消化道腫瘤基因檢測導(dǎo)讀

E-鈣粘蛋白相關(guān)的遺傳性胃癌基因檢測關(guān)鍵詞：

自 1800 年代以來，當(dāng) Bonaparte 家族中發(fā)現(xiàn)多例胃癌病例時，家族性胃癌的存在就為人所知?，F(xiàn)在已經(jīng)確定，大約 1-3% 的胃癌是由遺傳性胃癌易感綜合征引起的。這些可能是彌漫型或腸道型，連鎖分析最近表明 E-鈣粘蛋白 (CDH1) 突變存在于估計(jì)有25 % 的常染色體顯性易患彌漫型胃癌（或塑料胃癌）的家族中。這部分胃癌被稱為遺傳性彌漫性胃癌 (HDGC)。

遺傳性彌漫性胃癌的特點(diǎn)

為了符合遺傳性彌漫性胃癌的診斷資格，必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

1. 一級或二級親屬中有兩例或多例彌漫性胃癌的記錄病例，其中至少一例在 50 歲之前被診斷；或者
2. 一級或二級親屬中有三例或更多的彌漫性胃癌病例，與發(fā)病年齡無關(guān)。

來自這些家庭的初步數(shù)據(jù)表明，CDH-1 基因突變的外顯率很高，估計(jì)范圍為 70-80%。換句話說，如果您攜帶異常的 E-鈣粘蛋白基因，您一生中患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)為 70-80%。這種高外顯率類似于 MEN2 綜合征中的甲狀腺髓樣癌和 BRCA1 攜帶者中的乳腺癌。

遺傳性彌漫性胃癌患者最長的隨訪數(shù)據(jù)來自于 1964 年新穎描述的毛利族，Guilford等人于 1998 年從中新穎發(fā)現(xiàn)了 CDH1 的胚系突變。這些家族中死于胃癌的個體年齡小至14 歲，大多數(shù)受影響的人在 40 歲以下死亡；相比之下，散發(fā)性胃癌的平均死亡年齡為 60-70 歲。此外，在這些突變攜帶者中，其他部位（例如乳房、結(jié)直腸和前列腺）的癌癥發(fā)生頻率似乎有所增加。然而，目前認(rèn)為將其他相關(guān)癌癥納入遺傳性彌漫性胃癌的定義還為時過早。

基因檢測CDH1基因座和遺傳異常

對 HDGC 中發(fā)現(xiàn)的所有報(bào)告的 CDH1 遺傳異常的分析表明，大多數(shù)是失活突變（剪接位點(diǎn)、移碼和無義突變）而不是錯義突變。此外，CDH1 胚系突變沿 E-鈣粘蛋白基因均勻分布，這與在散發(fā)性彌漫性胃癌中觀察到的外顯子 7-9 的聚集形成對比。CDH1 是一種腫瘤抑制基因，因此剩余正常等位基因的丟失或失活是具有種系突變的易感個體所需的起始事件。“第二次打擊”通常是整個基因的缺失或通過啟動子甲基化使基因沉默。異常的 CDH1 啟動子甲基化已在 6 個 E-鈣粘蛋白表達(dá)陰性的 HDGC 病例中的 3 個中得到證實(shí)，

遺傳性彌漫性胃癌風(fēng)險(xiǎn)家庭的基因檢測和臨床管理

人們認(rèn)識到，E-鈣粘蛋白突變的基因檢測涉及臨床管理和疾病結(jié)果的不確定性，并給家庭成員帶來社會心理負(fù)擔(dān)。然而，鑒于遺傳性彌漫性胃癌具有高度致死性，它是常染色體顯性遺傳且具有高度外顯率，隱瞞此信息也可能不符合相關(guān)家庭的最佳利益。與家庭成員、外部顧問和顧問進(jìn)行深思熟慮的咨詢和咨詢是基因檢測的重要組成部分。

“E-鈣粘蛋白突變的基因檢測涉及臨床管理和疾病結(jié)果的不確定性，并給家庭成員帶來社會心理負(fù)擔(dān)”

一旦在無癥狀個體中發(fā)現(xiàn) CDH-1 突變，目前可用的治療選擇是內(nèi)窺鏡監(jiān)測以識別早期可治好的病變或預(yù)防性胃切除術(shù)。

內(nèi)窺鏡胃癌監(jiān)測尚未得到證實(shí)。與這種方法相關(guān)的問題包括難以識別粘膜下病變和宏觀正常粘膜中的取樣偏差。然而，如果有粘膜內(nèi)疾病的部位偏好，正如 Charlton 及其同事在本期Gut中所建議的那樣, 那么就有可能進(jìn)行有針對性的活檢。在他們的 6 個病例系列中，移行區(qū)的印戒癌病灶密度比身體或胃竇粘膜高 5 倍。該區(qū)域占胃粘膜表面的不到 10%，其組織病理學(xué)特征是缺乏胃分泌性 G 細(xì)胞。因此，它不是內(nèi)窺鏡下容易識別的區(qū)域。然而，正如 Charlton 及其同事所討論的，在五肽胃泌素刺激后使用 pH 敏感染料剛果紅進(jìn)行色素內(nèi)鏡檢查可能有助于突出顯示該區(qū)域。需要進(jìn)一步的研究來確定這種疾病定位現(xiàn)象的頻率并確定對其的科學(xué)解釋。

關(guān)于當(dāng)前的臨床監(jiān)測建議，在國際胃癌聯(lián)合會 (IGCLC, 2003) 最近的一次會議上，一致認(rèn)為，一個在診斷早期胃癌方面經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)每六個月進(jìn)行一次 30 分鐘的有效內(nèi)窺鏡檢查癌癥。為了提高上消化道監(jiān)測內(nèi)鏡的診斷率，應(yīng)采用色素內(nèi)鏡等技術(shù)，并對光學(xué)內(nèi)鏡方法（如光學(xué)相干斷層掃描、彈性散射光譜和自體熒光）進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。內(nèi)窺鏡超聲檢查不太可能有助于檢測這些病變。還出現(xiàn)了關(guān)于共存感染的致癌作用的問題幽門螺桿菌。這是一個活躍的研究領(lǐng)域，幽門螺桿菌感染以及飲食和其他環(huán)境影響很可能會改變易感個體的疾病風(fēng)險(xiǎn)。與此同時，建議對接受內(nèi)窺鏡檢查的患者進(jìn)行幽門螺桿菌治好治療以最大限度地降低其他胃致癌物的風(fēng)險(xiǎn)似乎是明智的。監(jiān)測的作用需要以類似于遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌胃癌監(jiān)測研究的方式進(jìn)行系統(tǒng)評估。

“通過胃切除術(shù)可顯著降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)”

預(yù)防性胃切除術(shù)顯然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，并且對患者的心理和臨床影響并非沒有。迄今為止，兩組已經(jīng)證明，來自不同家庭的預(yù)防性切除的胃都攜帶多灶性印戒癌。重要的是，使用內(nèi)窺鏡檢查（在某些情況下使用色素內(nèi)窺鏡檢查）和多次粘膜活檢未能在所有已發(fā)表的調(diào)查病例中發(fā)現(xiàn)粘膜內(nèi)癌。因此，從這些有限的例子來看，胃切除術(shù)對降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)具有重要意義。然而，由于估計(jì)有 70% 的外顯率，預(yù)防性胃切除術(shù)的普遍政策將導(dǎo)致 30% 的 HDGC 突變攜帶者接受不必要的手術(shù)。至關(guān)重要的是，對所有接受基因檢測的患者和不同的臨床管理過程進(jìn)行仔細(xì)評估，以便更好地了解這些罕見家庭的最佳管理。需要解決的問題概述如下。

未回答的問題

篩查其他癌癥

由于 CDH1 突變個體中其他癌癥的發(fā)病率增加，需要考慮是否有必要對其他解剖部位進(jìn)行篩查（例如，乳腺癌和結(jié)腸癌）。到 80 歲時，這些人患乳腺癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為 39%。然而，胃癌的外顯率要高得多，突變攜帶者患胃癌的可能性幾乎是乳腺癌的五倍。關(guān)于結(jié)腸癌，綜合流行病學(xué)數(shù)據(jù)不支持 E-鈣粘蛋白改變在這些家庭中易患結(jié)腸癌這一事實(shí)。因此，目前不推薦篩查除可能的乳腺癌以外的惡性腫瘤。對這些患者的長期隨訪將確定這是否是正確的策略。

遺傳性彌漫性胃癌注冊和研究

鑒于需要縱向隨訪數(shù)據(jù)和對這種情況的持續(xù)研究，應(yīng)將接受種系 E-鈣粘蛋白測試的家庭納入初始突變分析的研究方案。還應(yīng)詢問患者是否愿意進(jìn)入合作登記處進(jìn)行持續(xù)的研究和發(fā)現(xiàn)。對于受罕見遺傳性癌癥綜合癥影響的少數(shù)人群來說，一旦確定處于危險(xiǎn)中的無癥狀個體，他們面臨的挑戰(zhàn)是減少癌癥的發(fā)展。建立具有必要研究和臨床專業(yè)知識的?？浦行膽?yīng)該能夠在這一重要領(lǐng)域取得相當(dāng)大的進(jìn)展。

本研究對散發(fā)性胃癌的意義

鑒定具有種系 CDH1 突變的患者為研究鋪平了道路，以增加我們對這些突變實(shí)際導(dǎo)致散發(fā)性和 HDGC 的機(jī)制的理解。自從 1994 年 Becker等人在散發(fā)性彌漫性胃癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞 E-鈣粘蛋白突變以來，E-鈣粘蛋白與 HDGC 有關(guān)可能并不令人驚訝。從那時起，在 40-83% 的散發(fā)性彌漫性癌癥中發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞 CDH1 突變，但在腸型胃癌中未發(fā)現(xiàn)。此外，在一系列沒有記錄家族史的年輕胃癌先證者中，發(fā)現(xiàn)了兩個新的 CDH-1 錯義改變以及一個內(nèi)含子變異。使用體外方法，然后可以證明錯義變異可能與影響細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力的功能后果有關(guān)。這些錯義變異與在大多數(shù) HDGC 家族中發(fā)現(xiàn)的失活截短突變形成對比。在我們看來，為了確定 CDH-1 中錯義突變的重要性，至少需要對四個受影響的成員進(jìn)行基因分型，并結(jié)合功能和轉(zhuǎn)錄本分析（以尋找隱蔽剪接位點(diǎn)的激活）。

隨著高通量基因分型的出現(xiàn)，現(xiàn)在可以在低外顯率基因和高外顯率基因中尋找遺傳多態(tài)性（基因的變異導(dǎo)致群體內(nèi)的正常變異）。由于低外顯率基因變異在人群中可能很常見，因此它們可能占散發(fā)性癌癥病例的很大一部分。對常見疾病采用多基因方法的前景引起了廣泛關(guān)注。經(jīng)常提出的問題是，對常見變異的分子檢測是否具有足夠的效力以實(shí)際使用，無論是對個人還是對整個人群中的風(fēng)險(xiǎn)群體進(jìn)行定義。

“目前，無癥狀的 CDH-1 突變患者面臨著非常嚴(yán)峻的治療選擇”

作為臨床醫(yī)生，我們有責(zé)任照顧我們的患者。目前，無癥狀的 CDH-1 突變患者面臨著非常嚴(yán)峻的治療選擇。鑒于遺傳性癌癥綜合征很少見，我們必須匯集我們的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，以便我們能夠在未來為患者提供有意義的臨床建議。隨著這些新的基因技術(shù)開始應(yīng)用于散發(fā)性癌癥，我們有可能改善目前五年死亡率驚人的上消化道癌癥的負(fù)擔(dān)。