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消化道腫瘤的致病基因檢測揭示血管生成是一個復雜的過程，在分子和遺傳水平上受到正確調(diào)控。雖然它是包括胚胎發(fā)生、傷口愈合和月經(jīng)在內(nèi)的眾多生理過程不可或缺的一部分，但它也是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關鍵組成部分，血管生成的任何方面的失調(diào)都會導致這兩個事件。向血管生成表型的“轉(zhuǎn)換”被認為是惡性過程的標志，促血管生成機制壓倒了血管生成的負調(diào)節(jié)因子。

腫瘤需要血管供應才能生長，這是通過促血管生成生長因子（包括 VEGF 配體家族成員）的表達實現(xiàn)的。許多腫瘤類型（包括結直腸癌）的腫瘤進展和預后不良與基因檢測得到 VEGF 的過度表達有關。血管生成和淋巴管生成生長因子的 VEGF 相關基因家族包括六種分泌糖蛋白，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長因子 (PIGF)-1 和 -2。 VEGF 配體通過幾種不同的受體介導它們的血管生成作用（圖 1）。最初在內(nèi)皮細胞上鑒定出兩種受體，并表征為特異性酪氨酸激酶受體 VEGFR-1 和 VEGFR-2。隨后發(fā)現(xiàn)了另外一種酪氨酸激酶受體 VEGFR-3，并且發(fā)現(xiàn)它主要與淋巴管生成有關。 VEGFR-2 是 VEGF-A 對內(nèi)皮細胞的多種生理和病理作用的主要介質(zhì)，包括增殖、遷移、存活和通透性。在成人中，VEGFR-2 主要在血管內(nèi)皮細胞、巨核細胞和造血干細胞上表達。當 VEGF 與其在內(nèi)皮細胞中受體的胞外域結合時，VEGF 通路就開始了。這種結合激活內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，啟動細胞內(nèi)信號傳導。臨床前研究表明，阻斷 VEGF-A/VEGFR-2 相互作用可抑制腫瘤血管生成和生長，使其成為一種很有前途的抗癌治療方法。

Ther Adv Med Oncol. 2016 May; 8(3): 230–242.

在結直腸癌的背景下，VEGF 表達與新生血管系統(tǒng)的誘導和維持相關，并與微血管計數(shù)相關。它在這些患者的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中起著關鍵作用。在開發(fā)抗血管生成藥物方面投入了大量研究，在過去十年中，F(xiàn)DA 批準了四種藥物用于治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌。表 1 總結了導致該批準的關鍵研究。

針對轉(zhuǎn)移性結直腸癌血管生成靶向藥物與基因檢測研究

參考	臨床研究	研究方案	治療臂	主要療效終點	其他療效終點
赫爾維茨等人[2004]	AVF2017	在先前未治療的 mCRC 患者中進行的隨機 III 期試驗	IFL對比IFL + 貝伐珠單抗	OS：20.3 個月（IFL + 貝伐珠單抗）對比15.6 個月（IFL）（HR，0.66；p = 0.001）	PFS：10.6 個月（IFL + 貝伐珠單抗）對比6.2 個月（IFL）（HR，0.54；p = 0.001）
詹托尼奧等人[2007]	心電圖 3200	氟嘧啶和伊立替康治療失敗患者的二線隨機 III 期試驗	FOLFOX4對比FOLFOX4 + 貝伐單抗對比貝伐單抗	OS：12.9 個月（FOLFOX4 + 貝伐珠單抗）對比10.8 個月 (FOLFOX4)（HR，0.75；p = 0.001）	PFS：7.3 個月（FOLFOX4 + 貝伐珠單抗）對比4.7 個月 (FOLFOX4)（HR，0.61；p = 0.001）
本努納等人[2013]	毫升 18147	以氟尿嘧啶為基礎的聯(lián)合化療 + 貝伐珠單抗單線治療進展的患者的二線隨機 III 期試驗	替代聯(lián)合化療與替代聯(lián)合化療 + 貝伐珠單抗	OS：11.2 個月（化療 + 貝伐珠單抗）對比9.8 個月（化療）（HR，0.81；p = 0.0062）	PFS：5.7 個月（化療 + 貝伐珠單抗）對比4.1 個月（化療）（HR，0.68；p = 0.001）
Van Cutsem等人[2012]	絲絨	一項針對奧沙利鉑和氟嘧啶一線治療后病情進展的患者的二線隨機 III 期試驗	FOLFIRI對比FOLFIRI + 阿柏西普	OS：13.5 個月（FOLFIRI + 阿柏西普）對比12.06 個月（FOLFIRI）（HR，0.817；p = 0.0032）	PFS：6.9 個月（FOLFIRI + 阿柏西普）對比4.7 個月（FOLFIRI）（HR，0.758；p = 0.001）
Grothey等人[2013]	正確的	難治性 mCRC 的隨機 III 期試驗	BSC對比瑞戈非尼	OS：6.4 個月（瑞戈非尼）對比5.0 個月 (BSC)（HR，0.77；p = 0.0052）	PFS：1.9 個月（瑞戈非尼）對比1.7 個月（BSC）（HR，0.49；p = 0.001）
Tabernero等人[2015]	增加	在一線奧沙利鉑、貝伐珠單抗和氟嘧啶治療 mCRC 后進展的患者中進行的隨機 III 期試驗	FOLFIRI對比FOLFIRI + ramucirumab	OS：13.3 個月（FOLFIRI + ramucirumab）對比11.7 個月（FOLFIRI）（HR 0.844；p = 0.0219）	PFS：5.7 個月（FOLFIRI + ramucirumab）對比4.5 個月（FOLFIRI）（HR，0.793；p = 0.0005）

BSC，最佳支持治療；FOLFIRI、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康；FOLFOX4，輸注氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑；HR，風險比；IFL、伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸；mCRC，轉(zhuǎn)移性結直腸癌；OS，總生存期；PFS，無進展生存期。

針對結直腸癌抗血管生成的靶向藥物基因檢測

貝伐單抗是一種針對 VEGF-A 的人源化免疫球蛋白單克隆抗體。它結合 VEGF-A 的所有亞型，阻止它與其同源受體結合。貝伐珠單抗是 FDA 批準用于轉(zhuǎn)移性結直腸癌一線治療的唯一抗血管生成藥物。該批準基于一項 III 期臨床試驗，該試驗比較了 IFL（伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸）與 IFL 加貝伐珠單抗，顯示出更好的總生存期、無進展生存期和反應率。在二線環(huán)境中，E3200 研究比較了貝伐珠單抗聯(lián)合輸注氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑 (FOLFOX) 與單獨使用 FOLFOX 治療氟尿嘧啶和伊立替康一線治療后進展的轉(zhuǎn)移性結直腸癌貝伐珠單抗初治患者的效果，證明組合的總生存期、無進展生存期和反應率優(yōu)勢。 TML 試驗評估了在化療加貝伐單抗一線治療后繼續(xù)使用貝伐單抗超過二線治療進展的效用。該研究表明總體生存期的改善有利于繼續(xù)使用貝伐珠單抗。

阿柏西普是一種重組融合蛋白，作為可溶性受體，可與 VEGF-A、VEGF-B 和 PIGF 結合。 VELOR 研究比較了阿柏西普聯(lián)合 FOLFIRI 與安慰劑加 FOFLIRI 對一線奧沙利鉑氟嘧啶治療進展的轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的療效。與 FOLFIRI/安慰劑相比，化療聯(lián)合阿柏西普顯著改善了總生存期、無進展生存期和反應率。

Regorafenib 是一種靶向 BRAF、VEGFR-1/2/3、KIT、TIE-2、PDGFR-β、成纖維細胞生長因子受體 1 (FGFR-1)、RET、RAF-1 和 p38 MAP 激酶的多激酶抑制劑。最近的研究表明，RAF可能是regorafenib在HCT116結腸癌細胞中的關鍵靶點。它在化療難治性環(huán)境中針對安慰劑的 III 期臨床試驗中進行了評估，顯示總體和無進展生存期有顯著改善，盡管差異很小。

最近獲批的藥物雷莫蘆單抗（IMC-1121B；ImClone Systems，New York，NY）是一種有效人源化的免疫球蛋白 G1 (IgG-1) 單克隆抗體，它以高親和力結合 VEGFR 的胞外 VEGF 結合域-2。 RAISE 試驗評估了在一線奧沙利鉑/氟嘧啶化療聯(lián)合貝伐珠單抗后出現(xiàn)進展后，將雷莫蘆單抗加入 FOLFIRI 中，顯示總生存期和無進展生存期顯著改善。

【佳學基因檢測】抗血管治療靶向藥物與結直腸癌基因檢測

【佳學基因檢測】抗血管治療靶向藥物與結直腸癌基因檢測

結直腸癌抗血管生成靶向藥物治療基因檢測導讀：

針對轉(zhuǎn)移性結直腸癌血管生成靶向藥物與基因檢測研究

針對結直腸癌抗血管生成的靶向藥物基因檢測