【佳學(xué)基因檢測】遺傳性彌漫性胃癌的基因解碼、基因檢測及靶向藥物治療

遺傳性彌漫性胃癌基因檢測導(dǎo)讀：

遺傳性彌漫性胃癌是一種常染色體顯性遺傳綜合征，其特點(diǎn)是彌漫性胃癌和小葉性乳腺癌的高發(fā)病率。它是由腫瘤抑制基因CDH1的失活突變引起的。多年來，基因檢測技術(shù)變得更加高效，還能夠發(fā)現(xiàn)其他胃癌易感基因，例如CTNNA1最重要的基因之一。胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的致病性變異攜帶者的診斷是一個(gè)涉及多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的選擇過程。為了實(shí)現(xiàn)最佳的長期結(jié)果，需要在風(fēng)險(xiǎn)管理中共同決策。遺傳性彌漫性胃癌的基因解碼、基因檢測及靶向藥物治療根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)概述了遺傳性彌漫性胃癌的分子變化和當(dāng)前治療方法。

遺傳性彌漫性胃癌的基因解碼、基因檢測及靶向藥物治療關(guān)鍵詞

遺傳性彌漫性胃癌,HDGC,CDH1,種系突變,CTNNA1,突變,基因檢測

1．遺傳性彌漫性胃癌知識(shí)背景介紹

遺傳性彌漫性胃癌（HDGC）是一種以彌漫性胃癌（DGC）和小葉乳腺癌（LBC）高發(fā)為特征的癌癥綜合征。它于 1998 年新穎在新西蘭毛利人家庭中被描述。

胃癌是繼肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌之后的全球第五大癌癥死亡原因。大約 1-3% 的胃癌是遺傳性的。在全球范圍內(nèi)，估計(jì)遺傳性彌漫性胃癌的人口發(fā)病率約為 5–10/100.000 。在過去的四年中，非賁門胃癌的總體發(fā)病率和死亡率均有所下降。然而，50 歲以下人群的發(fā)病率正在增加。在年輕人中，胃癌與低分化和印戒細(xì)胞形態(tài)的高發(fā)生率有關(guān)。在這個(gè)患者隊(duì)列中，胃癌在新穎診斷時(shí)處于晚期，即使手術(shù)切除也具有較差的生存率。

大約 40% 的遺傳性彌漫性胃癌家族在CDH1基因（鈣粘蛋白 1）內(nèi)表現(xiàn)出種系突變。CDH1編碼 E-cadherin，這是一種具有腫瘤抑制功能的同嗜性跨膜蛋白，定位于上皮組織中的粘附連接處。在正常細(xì)胞中，E-鈣粘蛋白的表達(dá)對(duì)于細(xì)胞-細(xì)胞粘附、細(xì)胞機(jī)械敏感性、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞增殖的接觸抑制信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。

布萊爾等人。發(fā)表了國際胃癌關(guān)聯(lián)聯(lián)盟 (IGCLC) 臨床管理指南的更新。根據(jù)這些 2020 年 IGCLC 指南，遺傳性彌漫性胃癌在消化科腫瘤診斷與治療被標(biāo)準(zhǔn)描述為在孤立的彌漫性胃癌 (DGC) 病例中存在CDH1或CTNNA1 （連環(huán)蛋白 α1）致病變異，或在新穎有兩個(gè)或多個(gè)彌漫性胃癌病例的家庭中存在或二級(jí)親屬。關(guān)于遺傳性彌漫性胃癌篩查，識(shí)別具有高遺傳性彌漫性胃癌預(yù)測概率的患者并篩查CDH1或CTNNA1突變?cè)谂R床上仍然具有挑戰(zhàn)性。一個(gè)CDH1如果滿足 IGCLC 的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，建議進(jìn)行測試。滿足基因檢測標(biāo)準(zhǔn)但發(fā)現(xiàn)CDH1基因突變呈陰性的個(gè)體應(yīng)隨后進(jìn)行CTNNA1檢測。

遺傳性彌漫性胃癌的臨床表型在癌癥的組織形態(tài)學(xué)類型和發(fā)病年齡方面表現(xiàn)出相當(dāng)大的異質(zhì)性。晚期遺傳性彌漫性胃癌的組織病理學(xué)與散發(fā)性彌漫性胃癌相當(dāng)，盡管典型的前體病變、原位或 pagetoid 印戒細(xì)胞的存在對(duì)CDH1突變相關(guān)的遺傳性彌漫性胃癌非常具有特異性。早期遺傳性彌漫性胃癌具有惰性表型，而晚期遺傳性彌漫性胃癌表現(xiàn)出侵襲性表型，混合多形性細(xì)胞、增殖增加和異常 p53 表達(dá)。

如果在沒有胃癌表型表現(xiàn)的情況下檢測到CDH1突變，是否推薦手術(shù)切除或內(nèi)鏡控制仍存在爭議。CDH1突變攜帶者有大約 70% 的男性患胃癌的終生風(fēng)險(xiǎn)和 56% 的女性患胃癌。因此，應(yīng)建議來自確診遺傳性彌漫性胃癌家族的CDH1變異攜帶者考慮預(yù)防性全胃切除術(shù) (PTG)，無論內(nèi)鏡檢查結(jié)果如何 。建議在成年早期進(jìn)行手術(shù)，一般在 20 至 30 歲之間。PTG 不推薦用于 70 歲以上的患者，除非有明顯的緩解情況。對(duì)于那些拒絕或希望推遲 PTG 的人，建議由具有遺傳性彌漫性胃癌知識(shí)的有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行年度內(nèi)鏡檢查。進(jìn)行 PTG 或繼續(xù)監(jiān)測（內(nèi)窺鏡篩查和活檢）的決定受到來自患者的許多不同且相互關(guān)聯(lián)的因素的影響，例如客觀風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)、感知的家族性癌癥負(fù)擔(dān)、主觀風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知、經(jīng)驗(yàn)和對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知管理選擇和生命階段。

2.遺傳性彌漫性胃癌的分子遺傳學(xué)和組織病理學(xué)改變

2.1 驅(qū)動(dòng)遺傳性彌漫性胃癌的突變和癌癥易感基因

如前所述，在遺傳性彌漫性胃癌中已知幾種驅(qū)動(dòng)突變和癌癥易感基因突變。CDH1突變是胃癌中最常見的種系突變，是遺傳性彌漫性胃癌綜合征的基礎(chǔ)。在全球范圍內(nèi)，大約 30-40% 符合遺傳性彌漫性胃癌臨床標(biāo)準(zhǔn)的病例攜帶種系CDH1基因的致病變異。CDH1編碼細(xì)胞間粘附蛋白 E-鈣粘蛋白。此外，已在不同種族中發(fā)現(xiàn)了幾種CDH1種系突變 。

在具有強(qiáng)烈遺傳性彌漫性胃癌家族史但沒有CDH1突變的患者中，已經(jīng)描述了其他遺傳原因。沒有致病性CDH1變異的遺傳性彌漫性胃癌患者很少見，這使得大型數(shù)據(jù)集的收集具有挑戰(zhàn)性。一些相關(guān)基因的種系突變，例如CTNNA1、MAP3K6、INSR、FBXO24、DOT1L、CD44、PALB2、MSH2、BRCA1、RAD51C和MET對(duì)特定的遺傳性彌漫性胃癌家族敏感（見表1)

表1：遺傳性彌漫性胃癌中的分子譜

基因	相應(yīng)的蛋白質(zhì)	相關(guān)基因表達(dá)的癌癥	編碼函數(shù)
CDH1	鈣粘蛋白	胃癌（包括遺傳性彌漫性胃癌在內(nèi)的彌漫型）、小葉乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、皮膚、頸部和頭部的鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、胰腺導(dǎo)管腺癌	腫瘤抑制因子和粘附，細(xì)胞-細(xì)胞接觸中的粘附
CTNNA1	Alpha E-鈣粘蛋白	遺傳性彌漫性胃癌（也沒有CDH1突變的遺傳性彌漫性胃癌）、彌漫型 GC 和結(jié)腸直腸癌	腫瘤抑制因子和粘附，細(xì)胞-細(xì)胞接觸中的粘附
MAP3K6	絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶	遺傳性彌漫性胃癌，彌漫型和腸型GC	抑癌劑
BRCA1 , PALB2 , RAD51C	各自對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)	遺傳性彌漫性胃癌，乳腺癌，胰腺癌，胰腺導(dǎo)管腺癌	調(diào)節(jié)同源DNA 重組
DOT1L	組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶	DGC	對(duì)DNA 修復(fù)的影響
MSH2	DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白的代碼	遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC) 遺傳性彌漫性胃癌彌漫型腸型胃癌	復(fù)制后DNA 錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng) (MMR)的組成部分
MET	一種具有細(xì)胞外、跨膜和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)	胃癌（腸癌和彌漫型，包括遺傳性彌漫性胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、遺傳性乳頭狀腎癌	在細(xì)胞存活、胚胎發(fā)生、細(xì)胞遷移和侵襲中的功能
CD44	細(xì)胞表面糖蛋白	增生性息肉、腸化生、胃癌（腸型和彌漫型，包括遺傳性彌漫性胃癌）	細(xì)胞表面糖蛋白
INSR	受體酪氨酸激酶	遺傳性彌漫性胃癌	對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲的影響
FBXO24	F盒蛋白	DGC	腫瘤驅(qū)動(dòng)

CTNNA1編碼連環(huán)蛋白 alpha-1，一種CDH1結(jié)合伴侶。2013 年報(bào)道了第一個(gè)攜帶CTNNA1種系突變的遺傳性彌漫性胃癌家族。從那時(shí)起，又有四個(gè)家族被報(bào)道，將CTNNA1確立為除CDH1之外的第二個(gè)遺傳性彌漫性胃癌易感基因。然而，關(guān)于致病性CTNNA1變異的外顯率知之甚少。盡管如此，2020 年 IGCLC 臨床標(biāo)準(zhǔn)適用并提倡除CDH1基因檢測外還對(duì)CTNNA1進(jìn)行基因檢測的適應(yīng)癥。

同源重組 (HR) 修復(fù)基因的突變，例如PALB2，可能解釋了遺傳性胃癌 (GC)的重要部分。Fewings 等人。發(fā)現(xiàn)PALB2功能喪失 (LOF) 基因變異在遺傳性彌漫性胃癌家族中比在一般人群中更常見 > 7.5 倍。其風(fēng)險(xiǎn)可能受到突變熱點(diǎn)、修飾基因和其他未考慮的環(huán)境因素的影響。幽門螺桿菌在PALB2突變攜帶者中的修飾作用的證據(jù)有限。

還有有限的數(shù)據(jù)表明PALB2相關(guān)的非遺傳性彌漫性胃癌患者可能會(huì)從 PARP 抑制劑治療中受益。因此，PALB2作為一種新的家族性胃癌基因的出現(xiàn)，可能為胃癌的預(yù)防和靶向個(gè)性化治療提供雙重意義。

盡管全基因組測序可能會(huì)為許多沒有致病性CDH1或CTNNA1變異的遺傳性彌漫性胃癌家族確定調(diào)控元件或結(jié)構(gòu)變異的一些額外候選者，但即使在全外顯子組測序后，其潛在原因通常仍無法解釋。未來對(duì)與疾病易感性相關(guān)的基因的研究可能會(huì)集中在具有輕度至中度影響的癌癥基因上，例如PALB2，以擴(kuò)大個(gè)性化治療的選擇。

2.2. CDH1 種系變異譜

CDH1基因位于染色體16q22.1，由16個(gè)外顯子組成。種系變體分散在整個(gè)基因中。在遺傳性彌漫性胃癌臨床環(huán)境中，CDH1種系異常均勻分布在整個(gè)基因中，沒有明顯的基因型-表型相關(guān)性。雖然CDH1的第一個(gè)種系突變于 1998 年在遺傳性彌漫性胃癌家族中被報(bào)道，但目前在遺傳性彌漫性胃癌中描述了100 多個(gè)CDH1其他種系突變。已知的變異主要是截短突變，通常由移碼、單核苷酸變異或外顯子/內(nèi)含子剪接位點(diǎn)突變引起。。錯(cuò)義部分占迄今為止描述的突變的 16% 。錯(cuò)義突變的臨床和功能影響仍然在專家中引起爭議，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下保留了全長蛋白質(zhì)，并且通常表達(dá)正常水平的 E-鈣粘蛋白。

CDH1突變僅在呈現(xiàn)常染色體顯性家族性疾病的一個(gè)等位基因中遺傳。為了啟動(dòng)腫瘤過程，必須誘導(dǎo) CDH1 基因第二拷貝的下調(diào)或體細(xì)胞失活。表觀遺傳改變被認(rèn)為在這個(gè)過程中發(fā)揮了重要作用。導(dǎo)致雙等位基因 CDH1 失活的最常見既定機(jī)制是啟動(dòng)子高甲基化，而第二個(gè) CDH1 等位基因的突變或缺失很少被描述。報(bào)告的CDH1總數(shù)中約有 27%（155 人中的 41 人）已在多個(gè)家族中報(bào)道了致病性突變，這表明種系突變可能來自共同的祖先，也可能是突變熱點(diǎn)處新事件的結(jié)果。

漢斯福德等人。描述CDH1突變攜帶者患 GC 和乳腺癌 (BC) 的累積風(fēng)險(xiǎn)。男性參與者 80 歲時(shí) GC 的累積發(fā)生率為 70%，女性參與者為 56%。女性參與者的 BC 風(fēng)險(xiǎn)為 42% 。然而，除了對(duì)彌漫型胃癌和 LBC 的易感性升高之外， CDH1種系變異與多種疾病相關(guān)。例如，目前尚不確定結(jié)直腸癌是否也是遺傳性彌漫性胃癌的潛在表現(xiàn)。

2.3. 癌癥中的 E-鈣粘蛋白結(jié)構(gòu)、分子功能和信號(hào)通路

CDH1編碼 120 kDa 跨膜糖蛋白 E-鈣粘蛋白。E-鈣粘蛋白是一種經(jīng)典的 I 型鈣粘蛋白，可在所有上皮組織的粘附連接處檢測到。其結(jié)構(gòu)高度保守，由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成（見圖1）。

圖1：E-鈣粘蛋白在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、極性和分化中的作用

細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域有五個(gè)細(xì)胞外鈣粘蛋白重復(fù)序列??（EC1-EC5），每個(gè)重復(fù)序列約 100 個(gè)氨基酸。在五個(gè) EC 結(jié)構(gòu)域之間有四個(gè)負(fù)極性鈣離子結(jié)合側(cè)，每個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合三個(gè)鈣離子。相鄰細(xì)胞的 EC1 以一種嗜同的方式依賴鈣離子相互作用，并介導(dǎo)剛性的細(xì)胞-細(xì)胞粘附。EC1 域與 EC2 域的順式相互作用導(dǎo)致進(jìn)一步的聚類。

單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)⒓?xì)胞外結(jié)構(gòu)域連接到細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。E-cadherin 的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有高度磷酸化的區(qū)域，該區(qū)域通過 β 連環(huán)蛋白與 p120 連環(huán)蛋白和 α 連環(huán)蛋白結(jié)合。α 連環(huán)蛋白將肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架與質(zhì)膜連接起來，這對(duì)于上皮結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和細(xì)胞機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。

截?cái)嗪湾e(cuò)義基因突變出現(xiàn)在每個(gè)域中，截?cái)嘤蜃畛Ｒ娪?EC2、EC3、EC5 和 IC 。E-鈣粘蛋白細(xì)胞外區(qū)域的錯(cuò)義突變比細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的錯(cuò)義突變更可能導(dǎo)致受影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性增加。

如圖所示圖1，通過鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合物，E-鈣粘蛋白控制細(xì)胞極性、細(xì)胞穩(wěn)定性、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞生長和分化。CTNNA1的蛋白質(zhì) α-E-catenin通過 β-catenin 與 E-cadherin 相互作用。洛博等人。描述了 α-E-連環(huán)蛋白的突變，這些突變發(fā)生在編碼氨基酸 97-148 的基因區(qū)域。這些氨基酸形成結(jié)合β-連環(huán)蛋白的α-E-連環(huán)蛋白的N-末端區(qū)域。β-連環(huán)蛋白最終與 E-鈣粘蛋白的 C 末端區(qū)域結(jié)合。

E-鈣粘蛋白與許多其他膜成分直接或間接相互作用（例如，緊密連接、間隙連接、橋粒、基于整合素的粘連和致病蛋白）。在 E-cadherin 蛋白水解后，E-cadherin 的細(xì)胞外片段可以被膜結(jié)合的金屬蛋白酶從膜上切割下來 ?？扇苄?E-cadherin 通過旁分泌和自分泌信號(hào)控制多個(gè)信號(hào)通路。它的功能受到各種直接和間接相互作用的調(diào)節(jié)（例如，連接處的機(jī)械力、直接磷酸化、其連環(huán)蛋白的結(jié)合和磷酸化、內(nèi)吞作用、循環(huán)和降解、多種信號(hào)通路、發(fā)育過程）。

E-鈣粘蛋白是信號(hào)通路的關(guān)鍵部分，如細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑 p27 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)、絲裂原活化激酶 (MAPK) 的激活、大鼠肉瘤病毒癌基因 (Ras) 和 ras 相關(guān)的 C3 肉毒桿菌毒素底物 (Rac1) 信號(hào)傳導(dǎo)、磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K)/AKT 信號(hào)傳導(dǎo)、HIPPO 信號(hào)傳導(dǎo)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

E-鈣粘蛋白的缺失通過 wnt、HIPPO 途徑、生長因子受體酪氨酸激酶 (RTK) 和 GTP 酶削弱上皮組織中的粘附連接和細(xì)胞間穩(wěn)定性。這是轉(zhuǎn)移、血管生成、粘附和侵襲的第一個(gè)關(guān)鍵步驟。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的不受控制的激活導(dǎo)致不受控制的增殖。

2.4 遺傳性彌漫性胃癌的其他促成風(fēng)險(xiǎn)因素

盡管上個(gè)世紀(jì)死亡率大幅下降，但 GC 仍然是全球癌癥相關(guān)死亡的第五大原因，新發(fā)病例超過 108 萬例。研究其病因和風(fēng)險(xiǎn)因素仍然是一個(gè)重要問題，因?yàn)樗梢源_定初級(jí)預(yù)防的主要目標(biāo)。

一個(gè)流行病學(xué)調(diào)查聯(lián)盟于 2012 年發(fā)起了“胃癌匯集 (StoP) 項(xiàng)目”，其中包括 20 多項(xiàng)研究，以分析生活方式和遺傳決定因素在 GC 病因?qū)W中的作用。無論組織學(xué)亞型如何，都包括來自世界不同地區(qū)的胃癌患者（40% 來自亞洲，43% 來自歐洲，17% 來自北美）；腸型和彌漫型GC。在已確定的風(fēng)險(xiǎn)因素中，幽門螺桿菌仍然是最突出的，男性的患病率明顯高于女性（男性：OR 1.33，95% 置信區(qū)間 1.04-1.70）。其他已確定的風(fēng)險(xiǎn)因素包括吸煙（吸煙者與非吸煙者相比風(fēng)險(xiǎn)增加 40%）、大量飲酒（與從不飲酒者相比，重度飲酒者的風(fēng)險(xiǎn)增加 50%）、肉類消費(fèi)（尤其是紅肉、加工肉和全肉）每天攝入150克紅肉時(shí)觀察到的最高 OR）和低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位。

2.5 CDH1 基因突變的組織學(xué)改變

遺傳性彌漫性胃癌不傾向于發(fā)生在胃的特定區(qū)域。因此，在預(yù)防性胃切除術(shù)中應(yīng)進(jìn)行全胃黏膜包埋和標(biāo)測以檢測遺傳性彌漫性胃癌。這很耗時(shí)，并且可能導(dǎo)致缺乏適當(dāng)評(píng)估遺傳性彌漫性胃癌的專業(yè)知識(shí)。此外，CDH1攜帶者的背景改變使得發(fā)現(xiàn)癌癥病變變得更加困難：慢性胃炎、小凹增生、囊性腺擴(kuò)張和上皮簇絨，以及球狀改變，已在CDH1攜帶者中得到描述。對(duì)于其組織學(xué)檢測，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化方案、WHO 和 Laurén 分類。

已在CDH1攜帶者中描述了遺傳性彌漫性胃癌的兩種前體病變- 第一種是“原位印戒細(xì)胞癌”（SRCC），其特征是印戒細(xì)胞（SRC）在腺體基底膜中具有深染和去極化的細(xì)胞核；其次，在腺基底膜內(nèi)和非腫瘤腺上皮和小凹下方具有頁狀生長模式的 SRC 行。

在遺傳性彌漫性胃癌的晚期，SRC 和多形性低分化非 SRCs 以分散的方式浸潤胃壁。它們的凝聚力很差。胃壁出現(xiàn)增厚和僵硬。細(xì)胞從頸部腺體區(qū)域到表面的大小增加。腺體和管狀結(jié)構(gòu)、粘液區(qū)和玫瑰花結(jié)尤其見于淋巴血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域。高 KI-67 增殖指數(shù)和p53過表達(dá)表明遺傳性彌漫性胃癌癌癥具有高度侵襲性表型。

3. CDH1基因改變?cè)谶z傳性彌漫性胃癌診斷和管理中的意義

3.1遺傳性彌漫性胃癌綜合征的 IGCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于遺傳性彌漫性胃癌的發(fā)生率相對(duì)較低，因此缺乏針對(duì)遺傳性彌漫性胃癌的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，有關(guān)基因檢測標(biāo)準(zhǔn)的建議依賴于專家共識(shí)和證據(jù)以及觀察性研究。多年來，已經(jīng)制定了多種標(biāo)準(zhǔn)來促進(jìn)CDH1突變攜帶者的篩查。IGCLC 更新的遺傳性彌漫性胃癌指南為醫(yī)療護(hù)理人員和有遺傳性彌漫性胃癌綜合征風(fēng)險(xiǎn)的患者提供了建議。為了恢復(fù)基因檢測的可及性、成本和接受度以及更多地識(shí)別致病性變異攜帶者之間的平衡，遺傳性彌漫性胃癌基因檢測標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)擴(kuò)大，主要是通過減少年齡限制。CDH1的建議根據(jù) IGCLC 指南進(jìn)行的測試總結(jié)在表 2.

表 2：CDH1 檢測的 IGCLC 標(biāo)準(zhǔn)

家庭標(biāo)準(zhǔn)（彼此的一級(jí)或二級(jí)血親）¹	個(gè)人標(biāo)準(zhǔn)
家族中≥2 例胃癌，不分年齡，至少有 1 例 DGC ≥1 例任何年齡的 DGC，≥1 例 LBC < 70 歲的不同家庭成員 ≥2 例 LBC 的家族成員 < 50 歲	DGC < 50 歲任何年齡的彌漫性胃癌毛利族個(gè)體任何年齡的彌漫性胃癌有個(gè)人或家族史（1 度）唇裂/腭裂的個(gè)體
	DGC 和 LBC 病史，均診斷為 < 70 歲雙側(cè) LBC，診斷為 < 70 歲胃原位印戒細(xì)胞和/或印戒細(xì)胞在 <50 歲的個(gè)體中呈頁狀擴(kuò)散

¹如果沒有在世的受累親屬，請(qǐng)考慮對(duì)受累的已故親屬進(jìn)行組織檢測（腫瘤或正常）。如果這些選項(xiàng)不可行，請(qǐng)考慮在未受影響的家庭成員中進(jìn)行間接測試。

此外，IGCLC 指南旨在更好地了解疾病的性質(zhì)和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，促進(jìn)決策制定并為遺傳性彌漫性胃癌家庭的終生管理提供指導(dǎo) 。

由于CTNNA1突變和遺傳性彌漫性胃癌的關(guān)聯(lián)，IGCLC 指南建議滿足基因檢測標(biāo)準(zhǔn)但發(fā)現(xiàn)CDH1基因變異呈陰性的個(gè)體應(yīng)隨后檢測CTNNA1突變。在 Clark 等人的一項(xiàng)研究中，在大多數(shù)被診斷患有胃癌或乳腺癌的個(gè)體中，在多重基因組測試 (MGPT) 中檢測到CTNNA1功能喪失變異體 。在另一項(xiàng)研究中，在CDH1突變陰性指數(shù)病例，高和中等外顯率基因（包括CTNNA1和BRCA2 ）內(nèi)的候選突變被確定。

雖然只有有限的證據(jù)表明PALB2致病基因變異可能與CDH1陰性患者的 GC 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān) ，但 IGCLC 建議在某些家庭中考慮在不明原因胃癌的情況下進(jìn)行PALB2檢測，以及其他與相關(guān)基因相關(guān)的基因。胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加（例如ATM、BRCA2、Lynch 綜合征基因、APC和TP53）。

3.2 遺傳性彌漫性胃癌綜合征的遺傳咨詢和基因檢測

遺傳性彌漫性胃癌的臨床表型在癌癥類型和發(fā)病年齡方面表現(xiàn)出相當(dāng)大的異質(zhì)性。在一些家庭中，已經(jīng)描述了 GC 發(fā)病年齡非常年輕的患者。在其他家庭中，主要的癌癥表型是 LBC，沒有其他家庭成員或只有年長的家庭成員受遺傳性彌漫性胃癌影響。一些報(bào)告還表明與結(jié)直腸癌有關(guān) 。

檢測指示患者的高危親屬的年齡應(yīng)考慮到該特定家庭中癌癥發(fā)病的最早年齡。早發(fā)性彌漫性胃癌的家庭更喜歡從 20 多歲或 20 歲出頭開始進(jìn)行測試。由于CDH1種系突變的常染色體顯性遺傳和高外顯率，目前使用以個(gè)人史、家族史、詳細(xì)的三代譜系分析和其他風(fēng)險(xiǎn)模型為指導(dǎo)的基因檢測來識(shí)別處于風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體用于遺傳性彌漫性胃癌綜合征。

回顧性數(shù)據(jù)提供的證據(jù)表明，無癥狀攜帶者的早期遺傳咨詢和CDH1突變檢測可提高遺傳性彌漫性胃癌的存活率。然而，Xicola 等人對(duì) 113 名CDH1致病性變異先證者和 476 名親屬進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，在不符合遺傳性彌漫性胃癌標(biāo)準(zhǔn)的未經(jīng)選擇的CDH1致病性變異攜帶者家族中，GC 風(fēng)險(xiǎn)較低 。此外，在預(yù)選遺傳性彌漫性胃癌標(biāo)準(zhǔn)的家庭中，新穎診斷的年齡高于先前報(bào)道的年齡。很大一部分患有僅限于乳腺癌的癌癥家庭沒有出現(xiàn)任何 GC 。

基因檢測包括兩種主要的臨床方法：單基因檢測或多重基因組檢測（MGPT）。除了接受同種異體骨髓移植或近期診斷為惡性血液病的患者外，這兩項(xiàng)測試都可以對(duì)從血液或口腔樣本中提取的 DNA 進(jìn)行。在這些患者中，來自成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物的 DNA 是優(yōu)選的組織樣本。

MGPT 的傳播導(dǎo)致在沒有提示遺傳性彌漫性胃癌的個(gè)人和家族史的個(gè)體中鑒定出CDH1和CTNNA1種系致病性和可能的??致病性變異。這個(gè)問題對(duì)臨床管理提出了挑戰(zhàn)。

CDH1基因分析包括通過PCR 擴(kuò)增和 DNA 測序檢查整個(gè)編碼序列，包括內(nèi)含子-外顯子邊界?；?PCR 的 Sanger 測序和直接測序的序列分析允許檢測小的基因內(nèi)缺失/插入和錯(cuò)義、無義以及CDH1和其他種系突變的剪接基因變異。通過定量 PCR、長程 PCR、多重連接依賴探針擴(kuò)增 (MPLA) 和染色體微陣列分析 (CMA) 檢測外顯子或全基因缺失和重復(fù)。

Molinaro 等人報(bào)告的一項(xiàng)研究。支持使用一系列分子方法進(jìn)行CDH1測試的多方法方法，包括 DNA 測序、MPLA、單核苷酸引物延伸、亞硫酸氫鹽測序、逆轉(zhuǎn)錄 PCR 和生物信息學(xué)工具 。它表明需要 DNA 和 RNA 分析來提高致病突變的檢測率。這種方法可以減少?zèng)]有明確分子診斷的患者數(shù)量。另一項(xiàng)研究表明，多基因分析對(duì)于檢測家族多個(gè)部位癌癥患者的種系突變和遺傳變異很重要。

原位熒光顯微鏡的生物成像分析已被描述為量化錯(cuò)義CDH1基因突變。該研究表明，該方法可作為補(bǔ)充方法用于評(píng)估CDH1突基因變異的致病性，并檢測以異常蛋白質(zhì)表達(dá)或販運(yùn)失調(diào)為特征的各種蛋白質(zhì)和疾病。

美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院和分子病理學(xué)協(xié)會(huì) (ACMG/AMP) 于 2018 年發(fā)布的更新的變異管理指南提供了評(píng)估生殖系CDH1序列變異的變異致病性的框架。它們有助于更好地檢測和分類CDH1基因變異，從而識(shí)別將從癌癥監(jiān)測和降低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)中受益的個(gè)人和家庭。

隨著近幾年基因檢測技術(shù)和數(shù)據(jù)分析工具的快速發(fā)展，基因檢測變得更加高效，能夠發(fā)現(xiàn)遺傳性彌漫性胃癌的易感基因。

然而，在評(píng)估適當(dāng)?shù)呐R床管理和決策時(shí)，由胃腸病學(xué)家、遺傳咨詢師、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、病理學(xué)家和腫瘤心理學(xué)家組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)至關(guān)重要。由于CDH1或CTNNA1突變的可變外顯率，來自遺傳性彌漫性胃癌家族的未受影響的攜帶者面臨艱難的決定，并且可以通過教育和與知情的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)的咨詢互動(dòng)獲得最佳幫助。

遺傳咨詢應(yīng)包括對(duì)個(gè)人病史、家族史和三代家族譜系的初步評(píng)估，以及任何唇裂或腭裂病史以及癌癥診斷或前驅(qū)病變的組織病理學(xué)確認(rèn) 。

由于對(duì)生活質(zhì)量和長期后遺癥的社會(huì)心理影響很大，因此應(yīng)討論遺傳性彌漫性胃癌或 LBC 的終生風(fēng)險(xiǎn)，以及接受 PTG 或其他監(jiān)測選擇（如內(nèi)窺鏡檢查）的可能性。咨詢者還應(yīng)了解檢測結(jié)果對(duì)家庭的潛在意義，以及生殖選擇，例如通過產(chǎn)前和植入前基因診斷進(jìn)行基因檢測的可用性。

3.3 CDH1突變基因攜帶者的管理

遺傳性彌漫性胃癌臨床表型的異質(zhì)性使得平衡篩查策略成為必要。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分層，它可能有助于識(shí)別不同的CDH1突變類型。羅等人。描述了遺傳性彌漫性胃癌家族中CDH1種系變異位置和癌癥表型的關(guān)聯(lián) 。截?cái)喾N系CDH1基因突變的頻率在 E-鈣粘蛋白受體基因的功能域中有所不同，并且在接頭和 PRE 區(qū)域中最高。截?cái)?em>CDH1的家庭與其他區(qū)域的種系基因改變相比，位于 PRE-PRO 區(qū)域的種系基因變異使家庭成員受結(jié)直腸癌影響的可能性高 6 倍（OR 6.2）。細(xì)胞內(nèi) E-鈣粘蛋白區(qū)域的變異對(duì)年輕時(shí)的癌癥具有保護(hù)作用 (OR 0.2)，而在乳腺癌的連接區(qū)域 (OR 0.35) 則具有保護(hù)作用。不同的CDH1基因型與不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激活水平相關(guān)，包括具有不同CDH1基因突變的遺傳性彌漫性胃癌家族的早期黏膜下 T1a 病變中不同的 p-ERK、p-mTOR 和 β-連環(huán)蛋白水平。

這些數(shù)據(jù)表明，CDH1種系變異的位置和類型可能有助于識(shí)別可能受益于個(gè)體化監(jiān)測和干預(yù)策略的伴隨癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的家庭。然而，沒有強(qiáng)有力的證據(jù)表明具有特定CDH1致病性變異的個(gè)體患其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

對(duì)于女性CDH1突變基因攜帶者，應(yīng)在 30 歲時(shí)開始每年進(jìn)行一次 MRI 乳房監(jiān)測。年輕女性在 MRI 中添加乳房 X 線攝影的益處仍不確定。具有CDH1致病性變異的女性可以根據(jù)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)狀況選擇保乳手術(shù) 。

目前的數(shù)據(jù)表明，CDH1基因的種系突變存在于結(jié)直腸的一部分印戒癌中。這些腫瘤的一個(gè)子集可能是家族性的。然而，在沒有CDH1突變的情況下，E-cadherin 染色的缺失也表明環(huán)境因素在這些腫瘤的一個(gè)子集中發(fā)揮了作用。有趣的是，與遺傳性彌漫性胃癌綜合征相關(guān)的結(jié)直腸腺癌不一定是印戒細(xì)胞癌。然而，目前沒有證據(jù)表明CDH1中的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)突變攜帶者顯著升高，到目前為止，還沒有足夠的數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)直腸癌篩查提出建議。

在CDH1和CTNNA1基因突變攜帶者中，出現(xiàn)了關(guān)于遺傳性彌漫性胃癌的內(nèi)鏡監(jiān)測是否足夠或是否需要手術(shù)的問題。遺傳性彌漫性胃癌綜合征的一個(gè)重大挑戰(zhàn)是平衡 GC 的高風(fēng)險(xiǎn)與全胃切除術(shù)的發(fā)病率，包括傾倒綜合征、體重減輕、營養(yǎng)不良和抑郁癥。

卡斯特羅等人。描述說，在他們的CDH1突變基因攜帶者隊(duì)列中，有針對(duì)性和隨機(jī)活檢的胃鏡檢查的敏感性較低。在該隊(duì)列中，需要 332 次隨機(jī)活檢和 22 次靶向活檢來確定單個(gè) SRCC 病灶。13 名患者進(jìn)行了全胃切除術(shù)，并在 12 例手術(shù)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了 SRCC 病灶。相反，Dieren 等人。描述了胃鏡檢查對(duì)CDH1中 SRCC 的更高敏感性突變基因攜帶者。在接受胃切除術(shù)的 30 例患者中，30 例胃切除術(shù)標(biāo)本中的 26 例中至少發(fā)現(xiàn)了 1 個(gè) SRCC 病變。在這 26 例手術(shù)標(biāo)本中，有 18 例（69%）已通過內(nèi)鏡活檢發(fā)現(xiàn) SRCC。通過隨機(jī)抽樣檢測到的 SRCC 數(shù)量較少，強(qiáng)調(diào)了靶向活檢的重要性。

Mi 等人的另一項(xiàng)研究。根據(jù)CDH1突變狀態(tài)報(bào)告遺傳性彌漫性胃癌的內(nèi)鏡監(jiān)測。85 名符合遺傳性彌漫性胃癌標(biāo)準(zhǔn)的人被納入并接受了 201 次內(nèi)窺鏡檢查。54 名患者 (63.5%) 的CDH1突變檢測呈陽性。CDH1突變攜帶者的 SRCC 產(chǎn)率為 61.1% ，而非攜帶者為 9.7%，突變陽性患者的 SRCC 風(fēng)險(xiǎn)是未檢測到突變的患者的 10 倍（p < 0.0005）。

報(bào)告的研究表明，隨機(jī)和靶向治療的結(jié)合提高了胃鏡檢查對(duì)CDH1突變基因攜帶者的敏感性，并且內(nèi)鏡監(jiān)測是一種選擇，特別是對(duì)于具有先進(jìn)內(nèi)鏡成像的高分辨率和高清內(nèi)窺鏡。由于CDH1突變攜帶者有大約 70% 的男性患胃癌和 56% 的女性，因此關(guān)鍵問題仍然是內(nèi)鏡監(jiān)測是否只會(huì)不必要地延遲胃切除術(shù)。一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究（NCT04253106) 檢查拒絕胃切除術(shù)的無癥狀攜帶者的血液和胃液中液體活檢的作用。這可能是在不久的將來對(duì)這些患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡監(jiān)測的一種補(bǔ)充方法。

這些研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，主要問題之一是CDH1基因突變攜帶者和其他不同基因突變以及臨床表型和遺傳性彌漫性胃癌的可變外顯率。這個(gè)問題可能會(huì)在對(duì)包括所有接受 PTG 的患者在內(nèi)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)的匯總數(shù)據(jù)分析中得到解決。此外，這方面可能會(huì)在前瞻性、多中心登記研究中得到解決。由于遺傳性彌漫性胃癌的基因解碼、基因檢測及靶向藥物治療正在處理一種罕見疾病，但對(duì)患者和家庭的影響巨大，所有具有遺傳性彌漫性胃癌、LBC 以及CDH1基因突變攜帶者但沒有惡性表型外顯率的患者都應(yīng)前瞻性地納入此類登記冊(cè)。

3.4 遺傳性彌漫性胃癌的治療策略

內(nèi)鏡監(jiān)測和/或胃切除術(shù)是遺傳性彌漫性胃癌患者管理的支柱。如果局部擴(kuò)張受限，則需要手術(shù)切除。在 IB-III 期，切除與圍手術(shù)期或輔助化療相結(jié)合，符合散發(fā)性、非遺傳性彌漫性胃癌。局部進(jìn)展、不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病應(yīng)接受化療。FDA 批準(zhǔn) Pembrolizumab 聯(lián)合曲妥珠單抗和化療作為局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療，以及反復(fù)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌的 PD-L1 表達(dá)。對(duì)于沒有 HER2 過表達(dá)但腫瘤細(xì)胞和浸潤性免疫細(xì)胞上 PD-L1 高表達(dá)（PD-L1 CPS > 5%）的患者，建議使用 Nivolumab 聯(lián)合化療，并獲得 FDA 和 EMA 的批準(zhǔn)。

不幸的是，目前沒有可用于遺傳性彌漫性胃癌的特定分子遺傳療法。由于腫瘤疾病的罕見性，目前沒有研究調(diào)查針對(duì)遺傳性彌漫性胃癌的特定分子治療策略。同基因CDH1 -/- 突變?nèi)橄偕掀?MCF10A 和 c.1380delA CDH1 - 突變胃癌細(xì)胞的藥物篩選研究提出了希望，即遺傳性彌漫性胃癌可能對(duì) PI3K、mTOR 或 ALK/ROS-1 類酪氨酸激酶抑制反應(yīng)良好。這些抑制劑已廣泛用于乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 等。胃癌的新試驗(yàn)集中在 microRNA、抑制型 tRNA、針對(duì)酪氨酸激酶受體的抗體、免疫檢查點(diǎn)（PDL-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3）和細(xì)胞因子（TGF-β、Il-6）、細(xì)胞療法和病毒療法。

4．消化道腫瘤正確醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的評(píng)論

遺傳性彌漫性胃癌的臨床表型在癌癥類型和發(fā)病年齡方面表現(xiàn)出相當(dāng)大的異質(zhì)性，這使得識(shí)別具有高預(yù)測遺傳性彌漫性胃癌概率的患者具有挑戰(zhàn)性。由于過去幾年基因檢測技術(shù)和數(shù)據(jù)分析工具的快速發(fā)展，基因檢測變得更加高效，能夠發(fā)現(xiàn)遺傳性彌漫性胃癌的易感基因。篩選CDH1和CTNNA1突變（連同其他與某些家族不明原因胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的基因）應(yīng)在滿足基因檢測標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體中進(jìn)行，然后進(jìn)行全面評(píng)估和跨學(xué)科方法以確定最佳治療方法。內(nèi)鏡監(jiān)測與預(yù)防性胃切除術(shù)）。因此，在評(píng)估適當(dāng)?shù)墓芾砗蜎Q策時(shí)，由胃腸病學(xué)家、外科醫(yī)生、遺傳咨詢師、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、病理學(xué)家和腫瘤心理學(xué)家組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)至關(guān)重要。

人體基因序列變化與人體疾病表征名詞解釋

ACMG	美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院
AMP	分子病理學(xué)協(xié)會(huì)
APC	腺瘤性結(jié)腸息肉
ATM	共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因
BRCA2	乳腺癌基因2
CDH1	cadherin-1 或 E-cadherin
CMA	染色體微陣列分析
CTNNA1	連環(huán)蛋白 alpha-1
DNA	脫氧核糖核酸
DGC	彌漫性胃癌
HDGC	遺傳性彌漫性胃癌
HNPCC	遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌
IGCLC	國際胃癌關(guān)聯(lián)聯(lián)盟
LBC	小葉乳腺癌
MGPT	多重基因組檢測
MPLA	多重連接依賴性探針擴(kuò)增
OR	優(yōu)勢比
PALB2	BRCA2 的合作伙伴和本地化人員
PCR	聚合酶鏈反應(yīng)
PTG	預(yù)防性全胃切除術(shù)
RNA	核糖核酸
SRC	印戒細(xì)胞
StoP	胃癌統(tǒng)籌項(xiàng)目
TP53	腫瘤蛋白53