綜合征基因解碼、基因檢測(cè)

基因解碼導(dǎo)讀：

肝豆?fàn)詈俗冃跃C合征是英文疾病名稱hepatolenticular degeneration syndrome的中文翻譯，又叫做銅貯積病、威爾遜病，簡(jiǎn)稱WD。肝豆?fàn)詈俗冃杂捎隗w內(nèi)丙酮代謝障礙，導(dǎo)致肝、腦等組織病變。臨床特點(diǎn)為錐體外系癥狀、肝損害和特征性角膜色素環(huán)，同時(shí)多伴有不同程度的精神障礙。發(fā)病年齡分布從少年到壯年，約有半數(shù)之多的患者在20～30歲。因常伴發(fā)精神癥狀，易被誤診為原發(fā)性精神障礙。其病情不斷進(jìn)展，大都預(yù)后不良。

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做肝豆?fàn)詈俗冃跃C合征基因解碼、基因檢測(cè)？

組織內(nèi)銅蓄積增加是引起肝臟、神經(jīng)學(xué)病變，角膜周?chē)霈F(xiàn)棕綠色環(huán)（凱-弗環(huán)）、腎和其他器官發(fā)病的原因。組織損傷可引起肝硬化、腦基底節(jié)雙側(cè)軟化、變性。正常人每天從食物中攝取的銅是4mg，其中2mg被吸收并通過(guò)膽汁排泄，因此銅的吸收和排泄處于平衡。肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄍ栠d?。┗颊邇H有0.2~0.4mg的銅通過(guò)膽汁排泄，1mg通過(guò)尿排泄，所以引起銅在體內(nèi)蓄積。幾乎所有患者的血清銅都會(huì)有不同程度的下降。銅藍(lán)蛋白，血漿中一種負(fù)責(zé)銅轉(zhuǎn)運(yùn)的α2球蛋白減少，尿銅排泄增加。

臨床表現(xiàn)就是含銅多組織的毒性作用，威爾遜病臨床表現(xiàn)相當(dāng)復(fù)雜。不同年齡段，可出現(xiàn)不同組織損傷。兒童主要累及肝臟（肝病型）。成人神經(jīng)精神癥狀更加突出（神經(jīng)型），20歲以后多有神經(jīng)癥狀，肝病型和神經(jīng)型可以互相重疊出現(xiàn)。大多數(shù)患者在5~30歲之間出現(xiàn)癥狀并被確診，但有報(bào)道，一小部分患者在40～50歲以后才被確診。

罕見(jiàn)的、晶狀體囊的后層可顯示棕灰色葵花白內(nèi)障，類似含銅的異物。

肝豆?fàn)詈俗冃?/a>綜合征常規(guī)臨床檢查

肝病類型

急性肝衰竭。主要以進(jìn)行性黃疸、腹水和肝腎功能衰竭為特點(diǎn)，多見(jiàn)于兒童或年輕人。肝細(xì)胞壞死與銅蓄積有關(guān)。事實(shí)上，所有患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化，急性血管內(nèi)溶血可能是由于肝細(xì)胞壞死，大量銅釋放入血，引起紅細(xì)胞破壞。類似的溶血見(jiàn)于綿羊銅中毒和人意外銅中毒。

凱-弗環(huán)可能沒(méi)有，尿銅和血清銅水平很高，血清銅藍(lán)蛋白低。但在急性反應(yīng)期血漿銅藍(lán)蛋白可正?；蛏?，可能是由活動(dòng)性肝病引起的，伴暴發(fā)性病毒性肝炎時(shí)，血清轉(zhuǎn)氨酶和ALP水平反而下降。低的ALP和膽紅素比率變化，雖然不能確診暴發(fā)性威爾遜病，但還是有提示作用的。

慢性型。慢性肝炎出現(xiàn)在10～30歲，表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高、高丙球血癥，2～5年后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)變化，類似其他慢性肝炎。這說(shuō)明慢性肝炎需篩查威爾遜病是很重要的。

肝硬化?？杀憩F(xiàn)為隱襲發(fā)展的肝硬化，表現(xiàn)有蜘蛛痣、脾大、腹水、門(mén)脈高壓，可無(wú)任何神經(jīng)征。有些患者代償良好，肝穿測(cè)銅濃度可能對(duì)診斷是必要的。

所有年輕的慢性肝炎患者，如伴有神智乖僻、言語(yǔ)含糊不清、早期腹水或溶血、尤其有肝硬化家族史者應(yīng)篩查威爾遜病。

肝細(xì)胞癌非常罕見(jiàn)，銅可能對(duì)預(yù)防肝癌有保護(hù)作用。

神經(jīng)精神類型

本型包括許多亞型，按發(fā)生率多寡依次為帕金森神經(jīng)功能障礙、假性硬化、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病樣。神經(jīng)表現(xiàn)可能急性起病、進(jìn)展快。早期表現(xiàn)包括腕關(guān)節(jié)伸屈震顫、鬼臉、書(shū)寫(xiě)困難、言語(yǔ)含糊不清、肢體波動(dòng)性強(qiáng)直。智能保持良好，盡管61%的患者有不同程度的性格、精神異常，通常表現(xiàn)為一種緩慢的性格改變。

常見(jiàn)的為慢性神經(jīng)變化，發(fā)病于成人，表現(xiàn)為震顫、拍擊雙臂，自主運(yùn)動(dòng)時(shí)加重，無(wú)感覺(jué)障礙及椎體路受損征，缺少表情。嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙的患者預(yù)后較差。有神經(jīng)癥征的患者20%可能在肝活檢中僅有輕微改變或肝細(xì)胞脂肪變。

腦電圖有非特異性變化，這也見(jiàn)于患者無(wú)癥狀的同胞。

腎的變化

氨基酸尿、糖尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、P-氨基馬尿酸排泄障礙反映腎小管的改變，原因是銅沉積在近端腎小管。

常見(jiàn)腎小管酸中毒可能與結(jié)石形成有關(guān)。

其他變化

極少情況下，由于銅沉積，指甲弧影變藍(lán)色。骨骼變化：脫鈣、早現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)下囊腫及關(guān)節(jié)周?chē)菙嗔选３Ｒ?jiàn)脊柱變化可能由于鈣焦磷酸二水化合物沉積所致，膽結(jié)石與溶血有關(guān)。可伴甲狀旁腺功能減退，可能是銅沉積所致。心臟病，尤其是心律不齊曾有報(bào)道。

化驗(yàn)檢查

血清銅藍(lán)蛋白、銅降低，要與因急、慢性肝炎銅藍(lán)蛋白合成減少相區(qū)別，營(yíng)養(yǎng)不良亦可使銅藍(lán)蛋白減少。雌激素、避孕藥、膽道梗阻、妊娠等可使血清銅藍(lán)蛋白濃度升高。

24小時(shí)的尿銅排泄增加。結(jié)果很難評(píng)估，除非采取嚴(yán)格措施。推薦使用無(wú)銅一次性使用的聚乙烯廣口瓶。

不能做肝穿。銅藍(lán)蛋白水平正常的人，可口服放射性銅，以摻入銅藍(lán)蛋白作為診斷手段。

肝活檢

盡管在肝硬化時(shí)銅含量變化很大，但肝含銅情況仍是必須檢測(cè)的。肝活檢時(shí)可從石蠟塊中以淬提的方法測(cè)銅含量。正常銅含量<55μg/g肝臟干重，純合子威爾遜病時(shí)銅含量常大于250μg/g肝臟干重。高值可見(jiàn)于肝組織學(xué)正常的患者，亦見(jiàn)于長(zhǎng)期淤膽的患者。

成像檢查

在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前，頭部CT可見(jiàn)一些病變，包括腦室擴(kuò)大，MRI更為敏感。第三腦室擴(kuò)張，丘腦、豆?fàn)詈恕⑸n白球可見(jiàn)局部病變，同臨床亞型相關(guān)。

肝豆?fàn)詈俗冃跃C合征基因解碼

致病基因：

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》數(shù)據(jù)庫(kù)，佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)和明確了可以引起肝豆?fàn)詈俗冃跃C合征的致病基因。肝豆?fàn)詈俗冃跃C合征是由A***基因突變引起的。這一基因編碼合成銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將銅從肝臟運(yùn)輸?shù)缴眢w的其他部位。銅對(duì)于人體內(nèi)的許多功能是必需的。但是，當(dāng)組織細(xì)胞內(nèi)的銅過(guò)量的時(shí)候，它是有毒的。銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在人體清除過(guò)量銅的過(guò)程中的作用特別重要。當(dāng)A***基因發(fā)生的多種突變中，有的突變?cè)斐摄~轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏，有的使得這一蛋白的功能受損，從而表現(xiàn)出不同的征狀。當(dāng)缺乏具有正常的銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白時(shí)，多余的銅不能從體內(nèi)排出。銅的過(guò)量積累產(chǎn)生毒性，損害人體組織和器官，特別是肝臟和大腦。佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)，P***基因的序列變化可改變肝豆?fàn)詈俗冃缘牟〕?。P***基因編碼合成朊蛋白，這一蛋白大腦等組織中發(fā)揮活性，參與銅的運(yùn)輸?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)，朊蛋白129外的氨基因酸序列由蛋氨酸轉(zhuǎn)變成纈氨酸。具有A***致病基因突變的患者，如果在P***的129位是蛋氨酸的話，患者具有遲發(fā)征狀，但是神經(jīng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是震顫。

遺傳方式：

根據(jù)佳學(xué)基因《人的基因序列變化與人體疾病表征》數(shù)據(jù)庫(kù)，肝豆?fàn)詈俗冃跃C合征是按常染色體隱性模式遺傳，這意味著即使父母沒(méi)有患病，孩子也可能產(chǎn)生疾病?；疾〉幕蛴筛改鸽p房各貢獻(xiàn)一個(gè)致病基因拷貝，此時(shí)，在沒(méi)有健康寶貝基因解碼的幫助上，有可能繼續(xù)生育病孩，只能通過(guò)基因矯正進(jìn)行有效治療。但是通過(guò)佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼也可能發(fā)現(xiàn)是其他心情況，為生育健康二胎帶來(lái)希望。

肝豆?fàn)詈俗冃跃C合征基因解碼可以區(qū)分：

震顫
肝炎
舞蹈癥
巴金森氏病

肝豆?fàn)詈俗冃跃C合征的其他名字

銅貯積?。╟opper storage disease）
肝豆?fàn)詈俗冃跃C合征（hepatolenticular degeneration syndrome）
WD
威爾遜?。╓ilson's disease）

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干豆草湯（GDD）又叫肝豆湯是中國(guó)治療肝豆?fàn)詈俗冃裕ǜ味範(fàn)詈俗冃裕℉LD））的經(jīng)典處方，然而，這個(gè)處方的保肝機(jī)制與基因檢測(cè)后的正確治療效果需要進(jìn)一步評(píng)估。在肝豆湯的正確治療中，使用綜合藥理學(xué)和體外細(xì)胞代謝組學(xué)探索了干豆草湯（GDD）在銅負(fù)荷型肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）模型中的保護(hù)機(jī)制。結(jié)果顯示，干豆草湯（GDD）能顯著促進(jìn)銅負(fù)荷型肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）模型細(xì)胞中的銅排泄，并改善肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)變化。此外，干豆草湯（GDD）還能降低脂質(zhì)過(guò)氧化程度、反應(yīng)性氧種類的水平和乳酸脫氫酶的釋放率，同時(shí)增加超氧化物歧化酶的活性和還原型谷胱甘肽與氧化型谷胱甘肽的比值。通過(guò)對(duì)顯著代謝變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，篩選出47個(gè)生物標(biāo)志物和30個(gè)與干豆草湯（GDD）在肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）模型細(xì)胞中引起的藥理反應(yīng)相關(guān)的代謝途徑。其中，d-谷氨酸和d-谷氨酰胺代謝途徑在30個(gè)代謝途徑中顯示出最高的重要性和顯著性，通過(guò)Western blotting驗(yàn)證了谷氨酰胺合成酶（GS）以及腎型和肝型GLS（GLS1和GLS2）蛋白的差異表達(dá)水平。總的來(lái)說(shuō)，基因解碼基因檢測(cè)的數(shù)據(jù)揭示了干豆草湯（GDD）治療的潛在機(jī)制，如通過(guò)調(diào)節(jié)GS、GLS1和GLS2蛋白的表達(dá)，促進(jìn)銅排泄和改善氧化應(yīng)激，以保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷。

肝豆核變性基因解碼基因檢測(cè)是如何幫助治療的？

威爾遜病，也稱為肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種常染色體隱性遺傳疾病，特征是由于銅轉(zhuǎn)運(yùn)基因ATP7B突變導(dǎo)致的銅代謝異常。ATP7B蛋白功能失常導(dǎo)致膽汁銅排泄減少和銅進(jìn)入載銅藍(lán)蛋白減少，這導(dǎo)致銅在許多組織和器官中積累，包括肝臟、大腦和角膜，最終導(dǎo)致肝病和錐體外系癥狀。在中國(guó)，它是青少年發(fā)病最常見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)疾病，僅次于肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。早期診斷和醫(yī)療治療對(duì)于改善威爾遜病患者的預(yù)后具有重大意義。然而，由于這種疾病的表型復(fù)雜，診斷通常困難。在過(guò)去的10年里，越來(lái)越多的臨床研究使用了分子遺傳學(xué)技術(shù)。肝豆核變性基因解碼基因檢測(cè)在分子層面上改善對(duì)這種疾病的診斷和疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)，將有助于開(kāi)發(fā)更個(gè)性化和有效的干預(yù)措施，這是從分子遺傳研究轉(zhuǎn)向臨床研究的關(guān)鍵。

其他疾病的基因解碼、基因檢測(cè)

佳學(xué)基因通過(guò)致病基因鑒定基因解碼技術(shù)提供近3萬(wàn)多種疾病的基因解碼、基因檢測(cè)。致病基因基因鑒定基因解碼技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于可以發(fā)現(xiàn)未經(jīng)報(bào)道的、罕見(jiàn)的疾病。以下是佳學(xué)基因疾病舉例：

霍奇金淋巴瘤基因解碼、基因檢測(cè)Carpenter 綜合征基因解碼、基因檢測(cè)

鼻咽癌基因解碼、基因檢測(cè)

小細(xì)胞肺癌基因解碼、基因檢測(cè)

溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥基因解碼、基因檢測(cè)

WBS重復(fù)綜合征（WBS duplication syndrome）基因解碼、基因檢測(cè)

7q11.23重復(fù)綜合征（7q11.23 duplication syndrome）基因解碼、基因檢測(cè)

威廉姆斯-伯倫綜合征（Williams-Beuren syndrome）基因解碼、基因檢測(cè)

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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