【佳學(xué)基因檢測(cè)】非小細(xì)胞肺癌在EGFR上的不同突變所采用的不同靶向藥物:關(guān)注達(dá)克替尼

很少有關(guān)于達(dá)克替尼對(duì)罕見(jiàn) EGFR 突變的療效和安全性的研究。在以前佳學(xué)基因分享的腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)的研究中，基因解碼展示了達(dá)克替尼對(duì) 11 名攜帶罕見(jiàn) EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌NSCLC 患者的后期療效，研究結(jié)果表明達(dá)克替尼具有良好的活性。此外，在一項(xiàng)對(duì) 32 名接受達(dá)克替尼治療的攜帶主要罕見(jiàn) EGFR 突變的中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者的研究中，14 名患者（46.7%）在 11.4 個(gè)月的中位隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。特別是在一線(xiàn)治療中，患者的 ORR 為 72.2%，DCR 為 100%，中位 PFS 未達(dá)到，中位 OS 為 36.5 個(gè)月。

具有常見(jiàn)的 EGFR 突變基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)不同類(lèi)型的 EGFR-TKI 高度敏感。然而，不常見(jiàn)的突變（尤其是外顯子 20 插入）對(duì)EGFR-TKI不太敏感，在以前的研究中反應(yīng)率和存活率不太令人滿(mǎn)意。盡管如此，包括 L861Q、G719X 和 S768I 在內(nèi)的主要罕見(jiàn) EGFR 突變?nèi)匀粚?duì)第一代（1G）EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）敏感，ORR 范圍為 41.6% 至 53.8%； DCR，62.9%–86.7%； mPFS，2.2 個(gè)月至 7.7 個(gè)月；中位 OS (mOS)，11.9 個(gè)月至 19.0 個(gè)月。然而，有證據(jù)表明 二代TKI 對(duì)攜帶罕見(jiàn)突變的非小細(xì)胞肺癌NSCLC 患者更有利。吳等人證明對(duì)于具有主要罕見(jiàn) EGFR 突變的患者，阿法替尼的 mPFS 顯著長(zhǎng)于吉非替尼和厄洛替尼。對(duì)三項(xiàng) LUX-Lung 試驗(yàn)的綜合事后分析表明，對(duì)于最常見(jiàn)的罕見(jiàn)突變（即 G719X、L861Q 和 S768I），ORR 分別為 77.8%、56.3% 和 100%，mPFS 為 13.8 個(gè)月、8.2 個(gè)月和 14.7 個(gè)月。

基于這些有希望的結(jié)果，阿法替尼于 2018 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療基因檢測(cè)結(jié)果為 L861Q、G719X 和 S768I 突變的肺癌。盡管如此，探索更有效的罕見(jiàn)突變藥物的努力仍在繼續(xù)。在 Cho 等人進(jìn)行的 KCSG-LU15-09 試驗(yàn)中，奧希替尼在 32 名攜帶 G719X、L861Q 和和 S768I的主要罕見(jiàn) EGFR 突變的患者（主要是一線(xiàn)和所有 TKI-naïve）中分別實(shí)現(xiàn)了 53%、78%、38% 的 ORR 和 8.2 個(gè)月、15.2 個(gè)月和 12.3 個(gè)月的 mPFS 。 Dacomitinib 是另一種 二代TKI，是一種不可逆的泛人表皮生長(zhǎng)因子受體 TKI。盡管具有潛力，但關(guān)于其在治療具有主要罕見(jiàn) EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌NSCLC 患者中的有用性的數(shù)據(jù)很少。在目前的研究中，達(dá)克替尼在一線(xiàn)環(huán)境中的 ORR 為 72.2%，DCR 為 100%。這些值接近來(lái)自 LUX-Lung 試驗(yàn)的二代 TKI 阿法替尼的事后分析數(shù)據(jù)。具體來(lái)說(shuō)，不同突變亞型（G719X vs L861X vs S768I）的 ORR 分別為 66.7%、50% 和 100%，這也與 Yang 等人報(bào)道的數(shù)據(jù)相似?？偟膩?lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明，與奧希替尼相比，二代TKI 對(duì) G719X 和 S768I 產(chǎn)生了更好的治療反應(yīng)；然而，它們對(duì) L861X 的治療效果較差，這與 Robichaux 等人的研究結(jié)果一致。

在 Robichaux 等人開(kāi)發(fā)的基于結(jié)構(gòu)的新分類(lèi)中，G719X 和 S768I 基因檢測(cè)結(jié)果將患者被歸類(lèi)為“P-loop C-helix compressing”類(lèi)型，其中 P-loop 方向的變化可能會(huì)改變 TKI 穩(wěn)定點(diǎn)的位置，使奧希替尼的吲哚環(huán)遠(yuǎn)離 P 環(huán)并破壞藥物結(jié)合的穩(wěn)定性。眾所周知，第二代TKI 不與 EGFR 的 P 環(huán)相互作用并在疏水裂隙中保持相互作用點(diǎn)，從而保持對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果為G719X 和 S768I 的有效有效性。這一基因解碼分析，這得到了患者來(lái)源的異種移植模型實(shí)驗(yàn)的支持。然而，被歸類(lèi)為“經(jīng)典樣”類(lèi)型的 L861Q 突變遠(yuǎn)離藥物結(jié)合袋，對(duì) EGFR 的整體結(jié)構(gòu)的影響低于野生型。在該基因檢測(cè)確定的突變中，奧希替尼的療效優(yōu)于二代 TKI，值得進(jìn)一步研究。目前的研究涉及更高比例的女性和從不吸煙的人，這一趨勢(shì)與攜帶常見(jiàn)突變的患者相似。這與之前對(duì)罕見(jiàn) EGFR 突變的研究形成對(duì)比。對(duì)于特定的突變亞型，G719X (40.6%) 和 L861Q (21.9%) 是兩個(gè)最常見(jiàn)的單一不常見(jiàn)突變?？傮w而言，34.4% 的患者（11/32）有復(fù)合突變，G719X + S768I 是最常見(jiàn)的復(fù)合突變（81.8%，9/11），與 Yamada 等人報(bào)道的突變譜一致

本文關(guān)鍵詞：

達(dá)克替尼,非小細(xì)胞肺癌,突變,靶向藥物,選擇

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