【佳學(xué)基因檢測(cè)】早期卵細(xì)胞發(fā)生和染色體分離缺陷導(dǎo)致女性不孕癥

一旦原始生殖細(xì)胞停止增殖,它們就會(huì)成為卵原細(xì)胞,并在人類懷孕約12周時(shí)進(jìn)入減數(shù)分裂。在減數(shù)分裂早期階段,生殖細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一系列高度有序的過(guò)程,包括同源染色體配對(duì)、對(duì)準(zhǔn)、染色質(zhì)聯(lián)會(huì)和交叉。染色體正確分離涉及多個(gè)過(guò)程,以通過(guò)centromere相互作用和重組建立同源染色體的物理連接,確保在先進(jìn)次減數(shù)分裂中期在紡錘體赤道面正確定位(染色體對(duì)準(zhǔn)),并控制適當(dāng)?shù)臏p數(shù)分裂染色體分離。在先進(jìn)次減數(shù)分裂的前期,同源染色體會(huì)配對(duì)和發(fā)生重組,包括由SPO11蛋白介導(dǎo)的程序化DNA雙鏈斷裂(DSB)、導(dǎo)致大片段染色體交換的交叉加合事件,以及DNA斷裂修復(fù)。在人類中,總的DSB修復(fù)事件數(shù)量超過(guò)交叉加合事件數(shù)量10倍以上。細(xì)胞周期檢查點(diǎn)會(huì)響應(yīng)錯(cuò)誤修復(fù)/未修復(fù)的DNA斷裂和染色體非分離,誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯并激活凋亡程序。

程序性細(xì)胞死亡是卵細(xì)胞發(fā)生各階段消除異常、受損或過(guò)剩細(xì)胞的自然機(jī)制。胎兒卵巢含有約700萬(wàn)個(gè)生殖細(xì)胞,但到青春期時(shí)只剩約40萬(wàn)個(gè)(5%),在女性生育期內(nèi)僅約400個(gè)卵細(xì)胞(原始生殖細(xì)胞池的0.005%)會(huì)排出。加速凋亡和信號(hào)傳導(dǎo)中斷可能導(dǎo)致原始卵泡儲(chǔ)備耗竭、卵泡發(fā)育不全或正常性分化失敗,從而引起發(fā)育不全或細(xì)長(zhǎng)型性腺。

生殖細(xì)胞有絲分裂和減數(shù)分裂相關(guān)基因缺陷是人類性腺發(fā)育不全、原發(fā)性閉經(jīng)和女性不孕的常見原因，佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼將這些基因整理在下表中,包括與染色體分離相關(guān)的BUB1B、STAG3、SYCE1、SYCP3、HFM1、PSMC3IP和SGO2基因,以及參與DNA損傷修復(fù)的MCM8、MCM9、XRCC4、ERCC6和BRCA2基因。

有令人信服的證據(jù)表明,不育女性產(chǎn)生異常染色體數(shù)目的卵細(xì)胞的發(fā)生率更高。減數(shù)分裂期間負(fù)責(zé)染色體聯(lián)會(huì)和分離所需基因的罕見有害改變,如SYCP3、STAG3、HFM1、SYCE1、NUP107、PSMC3IP、SGO2、REC8、SMC1B和BUB1B,是導(dǎo)致減數(shù)分裂紊亂、異常染色體數(shù)目、細(xì)長(zhǎng)型性腺、原發(fā)性卵巢功能減退、胚胎發(fā)育阻滯、習(xí)慣性流產(chǎn)、患有染色體異常后代的風(fēng)險(xiǎn)以及不孕癥的原因(表1)。減數(shù)分裂特異性凝集素復(fù)合物由兩種結(jié)構(gòu)蛋白(分別由SMC1A和SMC1B編碼的SMC1α/SMC1β和SMC3)、一種α-kleisin蛋白(RAD21、RAD21L或REC8)以及一種基質(zhì)抗原蛋白(STAG1、STAG2或STAG3)組成。REC8、SMC1B和STAG3的病理變異均與人類不孕癥有關(guān)。減數(shù)分裂凝集素和/或形成體復(fù)合物裝配缺陷會(huì)導(dǎo)致在第二次減數(shù)分裂期間多條染色體發(fā)生非整倍體分離,引起卵泡閉鎖。在特發(fā)性不孕癥和習(xí)慣性流產(chǎn)患者中也觀察到此類遺傳缺陷。

女性減數(shù)分裂極易發(fā)生染色體分離錯(cuò)誤,尤其是在年齡較大的女性中,導(dǎo)致高比例的異數(shù)體受精卵和至少10%的異數(shù)體人類胚胎。SGO2等凝集素或凝集素相關(guān)蛋白的逐漸丟失被認(rèn)為與減數(shù)分裂非分離、與年齡相關(guān)的異數(shù)體和不孕癥有關(guān)。BUB1B基因編碼絲裂原體裝配檢查點(diǎn)絲/蘇氨酸激酶B蛋白,在調(diào)節(jié)紡錘體裝配檢查點(diǎn)中起重要作用。BUB1B基因雜合和雙等位基因改變?cè)谑苡绊懙蔫偳扼w異數(shù)體變異患者中均屬罕見發(fā)現(xiàn)。同樣,在攜帶CEP57基因同源突變的患者中也觀察到染色體分配錯(cuò)誤。紡錘體檢查點(diǎn)功能障礙會(huì)導(dǎo)致多條不同染色體發(fā)生異常數(shù)目,可能導(dǎo)致卵細(xì)胞成熟阻滯、早期胚胎致死或流產(chǎn)[60,72]。這些基因的假定遺傳模式列于表1和表2。

表2：伴有卵巢功能不全和女性不孕的綜合癥