【佳學(xué)基因檢測(cè)】卵巢早衰基因檢測(cè)可以找到發(fā)病原因嗎？

卵巢早衰基因檢測(cè)現(xiàn)在是什么水平？

早發(fā)性卵巢功能不全（POI），以卵巢功能停止為特征。根據(jù)《生殖科基因病的發(fā)生率及其基因原因》，卵巢早衰影響3.7%的40歲以下女性，并且仍是女性不孕的常見(jiàn)原因。POI的病因具有高度異質(zhì)性，在不同的人身上具有不同的原因。其發(fā)病原因有自發(fā)的遺傳缺陷或自身免疫性疾病、感染或醫(yī)源性因素引起。這不同的原因具有不同的遺傳性和治療前景。即使被醫(yī)生診斷為特發(fā)性POI，基因解碼堅(jiān)持認(rèn)為它們?nèi)匀痪哂衅鋬?nèi)在的基因突變?cè)颉Ｒ虼?，確定POI的分子基礎(chǔ)對(duì)于個(gè)性化的治療靶點(diǎn)（如體外激活）、指導(dǎo)遺傳咨詢、妊娠計(jì)劃至關(guān)重要。

高通量測(cè)序技術(shù)的賊新進(jìn)展尤其是基因解碼技術(shù)日漸普及的應(yīng)用極大地?cái)U(kuò)展了對(duì)POI發(fā)病的基因原因的查找，目前已有約90個(gè)基因與孤立性或綜合征性POI相關(guān)。然而，這些已知基因中的變異僅占患者的一小部分，表明POI具有高度遺傳異質(zhì)性，基于數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的基因檢測(cè)方法具有一定的局限性。此外，由于相對(duì)于人群的多樣性來(lái)講，已經(jīng)做過(guò)的基因檢測(cè)的個(gè)體數(shù)量上仍然不足，阻礙了統(tǒng)計(jì)上穩(wěn)健的單基因關(guān)聯(lián)的建立和新致病基因的識(shí)別。佳學(xué)基因在引通過(guò)分原大量的檢測(cè)數(shù)據(jù)，揭示基因測(cè)序和基因解碼技術(shù)不斷拓展基因突變的數(shù)量和范圍，從而增加基因檢測(cè)的正確性和全面性。

卵巢早衰基因檢測(cè)如何拓展受檢人群，從而增加檢測(cè)分析范圍？

佳學(xué)基因從國(guó)際生殖基因檢測(cè)聯(lián)盟獲得了1,790名在血緣關(guān)系互不相關(guān)的早發(fā)卵巢衰竭（POI）患者進(jìn)行基因測(cè)序數(shù)據(jù)分析及基因解碼分析。POI的診斷采用歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）的指南，需滿足下列條件：（1）在40歲前至少4個(gè)月的少經(jīng)或閉經(jīng)，（2）兩次間隔超過(guò)4周的促卵泡激素（FSH）水平升高（>25 IU L−1）。排除具有染色體異常及其他已知的非遺傳原因（包括自身免疫疾病、卵巢手術(shù)、化療和放療）的患者。賊終包括1,030名不相關(guān)的POI患者，其中包括120例原發(fā)性閉經(jīng)（PA）和910例繼發(fā)性閉經(jīng)（SA）（見(jiàn)圖1）。在SA患者中，平均發(fā)生少經(jīng)或閉經(jīng)的年齡為22.2歲。總計(jì)對(duì)1,030例病例進(jìn)行了DNA提取和全外顯子組測(cè)序（WES）。變異位點(diǎn)的識(shí)別和注釋按照方法描述進(jìn)行。使用多種序列質(zhì)量參數(shù)去除假陽(yáng)性，同時(shí)過(guò)濾掉在gnomAD數(shù)據(jù)庫(kù)的公共對(duì)照組或華彪項(xiàng)目的內(nèi)部對(duì)照組中的常見(jiàn)變異（賊小等位基因頻率（MAF）> 0.01）。

篩選由可能的遺傳缺陷導(dǎo)致的特發(fā)性早發(fā)卵巢衰竭（POI）隊(duì)列的流程圖。

總共招募了1,790名早發(fā)卵巢衰竭（POI）患者進(jìn)行初步評(píng)估，每位參與者進(jìn)行了血清檢測(cè)、盆腔超聲和病歷評(píng)估。在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的1,030名患者中進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序（WES）。*納入標(biāo)準(zhǔn)基于2016年ESHRE POI指南。E2，雌激素。

卵巢早衰基因檢測(cè)如查沒(méi)有分析這幾個(gè)基因，為什么說(shuō)檢測(cè)分析不全面？

基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，首先在95個(gè)基因中發(fā)現(xiàn)了致病性突變或者證明這些基因與卵巢早衰有關(guān)。卵巢早衰基因檢測(cè)的基礎(chǔ)包應(yīng)包括這95個(gè)基因。致病基因鑒定基因檢測(cè)分析首先量化了95個(gè)特征明確的POI致病基因中致病變體對(duì)POI的貢獻(xiàn)率（定義為病例百分比）。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）的指南或ClinVar，首先對(duì)這些已知致病基因中的變體致病性進(jìn)行了人工審查評(píng)估。在貢獻(xiàn)分析中，優(yōu)先考慮了致病性（P）和可能致病性（LP）變體。由于功能研究可能通過(guò)引入PS3證據(jù)將意義不明確的變體（VUSs）升級(jí)為P/LP，基因解碼對(duì)參與同源重組（HR）修復(fù)（BLM、HFM1、MCM8、MCM9、MSH4和RECQL4）和卵泡發(fā)生（NR5A1）的7個(gè)常見(jiàn)POI致病基因中的75個(gè)VUSs進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。其中，55個(gè)基因突變被證實(shí)為有害，佳學(xué)基因解碼正是采用這些創(chuàng)新方法，增加了致病基因突變的檢出率和檢測(cè)分析的有效性。其中38個(gè)從VUS升級(jí)為L(zhǎng)P。通過(guò)T克隆或10x Genomics方法，確認(rèn)了同一基因中發(fā)生在同一個(gè)個(gè)體的兩個(gè)P/LP雜合突變處于反式。綜合數(shù)據(jù)（包括在已知基因中檢測(cè)到的4,730個(gè)變體的分布）如圖所示
（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖）。