【佳學基因檢測】非酮性高甘氨酸血癥基因解碼、基因檢測

非酮性高甘氨酸血癥基因檢測是英文疾病名稱non-ketotic hyperglycinemia進行的各類基因檢測的部稱。該病的英文簡寫為NKH，又稱甘氨酸腦?。╣lycine encephalopathy，GE，MIM 605899)?；蚪獯a表明，該病是由于甘氨酸裂解酶系統(tǒng)(glycine cleavage system，GCS)缺陷導致甘氨酸降解障礙，在體內各器官組織，尤其是腦脊液中異常蓄積而引起腦病癥狀。
 

根據(jù)佳學基因的基因解碼、基因檢測大數(shù)據(jù)分析，中國的發(fā)病率在1/55 000和1/63 000之間。
 

本病為常染色體隱性遺傳疾病。絲氨酸經(jīng)甲基轉移酶（SHMT)催化產(chǎn)生甘氨酸（可逆反應），SHMT作用下使甲基化受體四氫葉酸（THF）轉變?yōu)榧谆臍淙~酸（MTHF）。甘氨酸也是主要的抑制性神經(jīng)遞質，經(jīng)線粒體甘氨酸裂解酶系統(tǒng)(GCS)最終產(chǎn)生NH3+CO2。甘氨酸的降解對維持正常的生長發(fā)育和大腦、脊髓的神經(jīng)細胞功能具有重要作用。GCS是分布于人體肝、腦、腎、睪丸組織的一種由四種蛋白（P、H、T、L）組成的線粒體多酶復合體:P蛋白即甘氨酸脫羧酶(glycine decarboxylase, GLDC),T蛋白即四氫葉酸依賴的氨甲基轉移酶(aminomethyltransferase, AMT）、H蛋白即甘氨酸裂解酶系統(tǒng)H蛋白（glycine cleavage system Hprotein, GCSH)（載體蛋白）及L蛋白即二氫硫辛酰胺脫氫酶。P、 T、 H蛋白為GCS內在蛋白,mRNA存在于膠質樣細胞和神經(jīng)元中，這二種蛋白的缺陷是導致本病的主要病因；而L蛋白還存在于其他代謝系統(tǒng)中如α-酮酸脫氫酶復合體和支鏈酮酸脫氫酶復合體。
 

非酮性高甘氨酸血癥屬于常染色體隱性遺傳。編碼P蛋白的CLDC基因(MIM 238300)定位于9p24.1, NKH中80%是由于此基因突變所致。目前已發(fā)現(xiàn)40多種突變，其中Ser56411e、F756de1,ARG515SER、GLY761ARG、ALA802VAL、ALA389VAL、ARG739HIS、2607C-A等突變導致甘氨酸脫梭酶活性降低或無活性。在芬蘭人中最常見的突變?yōu)镾er56411e，占CLDC突變的70%。

編碼T蛋自的AMT基因〔MIM 238310)定位于3p21.31,其基因缺陷改變了AMT的結構和功能，占甘氨酸腦病的10%-15%。目前報道的突變有G269D、G47R、R320H、H42R、183de1C、ASP276HIS、Q792X、IVS7，G→A，-1、N1451、C95V、E211K、H 14R、G19R、Y197C、V 184A。

編碼H蛋白的基因GCSH(MIM 238330)定位于16q23.2,突變報道極少。
 

臨床上分兩型：新生兒型和遲發(fā)型

1.新生兒型  最常見，一般出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。典型表現(xiàn)有進行性乏力、喂養(yǎng)困難、肌張力減低、肌陣攣、偏身顫搐、窒息、嗜睡和昏迷。大多數(shù)患兒幾周內死亡，幸存者病情進展為嚴重的精神運動發(fā)育遲緩、難治性癲癇。男性患兒比女性患兒更易存活，生長發(fā)育影響更小。

2.遲發(fā)型  在新生兒期可無癥狀和體征，新生兒期后可出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也可在童年和成人期出現(xiàn)癥狀。其中最常見的一種為嬰兒型，患兒在出生6個月后出現(xiàn)生長遲緩和癲癇，進而發(fā)展為智障、運動和行為問題。
 

  1.血漿及腦脊液甘基酸測定  患者血甘氨酸濃度增高，新生兒型血甘氨酸范圍460-2580μmol/L,遲發(fā)型者340-920μmo1/L（正常值：120-375μmol/L）；患者腦脊液濃度不同程度增高33-440μmo1/L（正常：3-l0μmol/L)。腦脊液／血漿甘氨酸濃度比值>0.08（正常<0.02），新生兒型患者該比值范圍0.09-0.25，遲發(fā)型0.06-0.10；一些變異酶缺陷也可導致腦脊液甘氨酸與血漿甘氨酸之比0.02-0.08。

 2.尿氣相色譜分析  陰性，無酮體排出。

3.肝臟活檢或淋巴母細胞中GCS活性測定  確診性檢查，患者GCS活性降低或缺乏。

  4.頭顱MRI胼胝體T1加權像高密度，T2加權像低密度，DWI高信號.

5.基因檢測  GLDC、AMT, GCSH基因檢測以確診，GLDC基因突變?yōu)榧膊〉闹饕?。?lián)合MLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification)分析技術提高了基因突變檢測率。

  6.13C-甘氨酸呼氣檢查  快速非侵襲性酶活性檢查方法，口服13C-甘氨酸1 Omg/kg（最大劑量為100mg）后15、30、45、60、90、120、180、240、300分鐘分別收集150-250m1的氣體，用紅外線13CO2分析機檢測呼吸樣本中13CO2量，從而推測GCS的活性。健康新生兒在5小時后133CO2恢復21.5%士4.3%,有報道NKN患兒5小時后13CO2,恢復僅8.3%±2.3%。
 

1.診斷  血漿和腦脊液中甘氨酸水平增高，且腦脊液／血漿甘氨酸比升高，尿酮體陰性，GCS活性下降，可診斷非酮性高甘氨酸血癥。非典型患者保留一定程度的GCS活性，且腦脊液／血漿甘氨酸比值上升比較緩和，確診則依賴于肝臟或淋巴細胞中的GCS活性測定

2.鑒別診斷

（1）酮癥性高甘氨酸血癥：酮癥性高甘氨酸血癥由于其他有機酸代謝病如丙酞輔酶A羧化酶、甲基丙二酰輔酶A變位酶、β-酮硫解酶或異戊酰輔酶A脫氫酶缺陷所致，間歇性酮癥酸中毒和高氨血癥，但腦脊液甘氨酸濃度正常。原淋巴細胞GCS活性和腦脊液／血漿甘氨酸比值有助鑒別。

(2)一過性高甘氨酸血癥：出生時高甘氨酸血癥，腦脊液／血漿甘氨酸比值增高，但GCS活性正常。一段時間后血甘氨酸濃度可降低至正常范圍，大多數(shù)此型患兒生長發(fā)育正常，但也有些患兒即使甘氨酸水平正常，仍可出現(xiàn)智力落后和癲癇發(fā)作。
 

缺乏有效的治療方法?？刂频鞍踪|飲食無效；嗎啡類鎮(zhèn)靜藥右美沙芬5-20mg/ (kg·d），苯甲酸鈉250-750mg/(kg·d),可降低血漿甘氨酸濃度；四氫葉酸15mg/d。
 

1.產(chǎn)前診斷  測定絨毛膜GCS活性，進行產(chǎn)前診斷。

2.新生兒串聯(lián)質譜篩查早期發(fā)現(xiàn)血甘氨酸增高以及早診斷和治療，改善預后。

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