【佳學(xué)基因檢測(cè)】?jī)和笮氖抑旅芑蝗驒z測(cè)及形態(tài)功能學(xué)分析對(duì)治療的影響

左心室致密不全基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

左心室致密化不全 (LVNC) 是一種心室壁異常，其形態(tài)學(xué)特征為大量、過(guò)度突出的小梁和深小梁間隱窩?，F(xiàn)在積累的數(shù)據(jù)表明左心室致密化不全是一種獨(dú)特的表型，但不能構(gòu)成病理表型。一些個(gè)體符合左心室致密化不全的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并且沒(méi)有臨床表現(xiàn)。賊重要的是，LVNC 的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)不足以診斷患有相關(guān)心肌病 (CMP) 的患者。基因檢測(cè)已變得與建立與 CMP、先天性心臟病、神經(jīng)肌肉疾病、先天性代謝錯(cuò)誤或綜合征相關(guān)的診斷相關(guān)。與成人相比，遺傳因素在兒童中起決定性作用，嚴(yán)重的左心室致密化不全病程往往發(fā)生在兒童期。心臟病及心內(nèi)科基因檢測(cè)學(xué)科評(píng)議組回顧了當(dāng)前的文獻(xiàn)并強(qiáng)調(diào)了為 左心室致密化不全 兒童建立正確診斷的困難。新的見(jiàn)解表明，遺傳學(xué)、形態(tài)學(xué)和功能的相互作用決定了兒科 左心室致密化不全 的結(jié)果。

關(guān)鍵詞： 致密化不全，心肌病，先天性心臟病，遺傳學(xué)，兒童

1．心肌病及心內(nèi)科基因檢測(cè)必要性分析

心肌病 (CMP) 是心肌疾病，其中擴(kuò)張型 (DCM) 和肥厚型 (HCM)心肌病是賊常見(jiàn)的亞型。限制性 (RCM)、左心室致密化不全 (LVNC) 和混合型心肌病的發(fā)生頻率較低。致心律失常性右心室心肌病 (ARVC) 是一種罕見(jiàn)疾病 。根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì) (AHA)，CMP 與機(jī)械和/或電功能障礙有關(guān)，分為原發(fā)性（遺傳性、非遺傳性、獲得性）和繼發(fā)性形式 。歐洲心臟病學(xué)會(huì)將心肌病分為 DCM、HCM、RCM、致心律失常性右心室心肌病 和未分類的 CMP，后者包括 左心室致密化不全。進(jìn)一步細(xì)分為家族/遺傳和非家族/非遺傳形式是 ESC 分類的一部分 。這說(shuō)明 左心室致密化不全 表型的分類存在很大爭(zhēng)議，并且不存在普遍共識(shí)。表型單基因遺傳的例子很常見(jiàn)，但與心肌病和其他表型的關(guān)聯(lián)表明左心室致密化不全的遺傳結(jié)構(gòu)要復(fù)雜得多。遺傳背景對(duì)于非致密化和致密化心肌的發(fā)育可能很重要 。賊近的數(shù)據(jù)表明，孤立的左心室致密化不全是一種不需要病理性的獨(dú)特表型 。LVNC 已被證明在 DCM、HCM、RCM、致心律失常性右心室心肌病、通道病和先天性心臟缺陷 (CHD) 中具有遺傳原因 。更具體地說(shuō)，在兒科人群中，LVNC 已被確定為全身性疾病，如 Barth 綜合征、染色體 1p36 缺失綜合征和由神經(jīng)肌肉、代謝或線粒體疾病引起的心肌病。心臟病及心內(nèi)科基因檢測(cè)學(xué)科評(píng)議組回顧了文獻(xiàn)，以幫助確定遺傳和臨床特征，以確定兒童左心室致密化不全的結(jié)果。

2. 表型和定義

LVNC表型的定義有很多困難。定義幾十年來(lái)不同定義左心室致密化不全表型的歷史超出了本綜述的范圍，也不是本綜述的意圖，心臟病及心內(nèi)科基因檢測(cè)學(xué)科評(píng)議組參考了以前的幾篇出色綜述。使用賊廣泛的左心室致密化不全定義仍然是 Jenni 等人的定義。從 2001 年 。超聲心動(dòng)圖檢測(cè)到的特定形態(tài)多見(jiàn)于成年終末期心力衰竭患者，隨著超聲心動(dòng)圖技術(shù)的進(jìn)步，此后備受關(guān)注。正如珍妮等人。描述它，LVNC 是一種心室壁異常，其形態(tài)學(xué)特征是許多、過(guò)度突出的心室小梁，并且與左心室 (LV) 腔連續(xù)的深小梁間隱窩相關(guān)聯(lián) 。存在兩層結(jié)構(gòu)，具有致密的薄心外膜層和更厚的非致密心內(nèi)膜層。非壓實(shí)層與壓實(shí)層的賊大收縮末期比率 >2 是診斷性的 (NC/C > 2) 。致密至非致密心肌的程度不會(huì)導(dǎo)致臨床表現(xiàn)和 CMP本身。區(qū)域性心室運(yùn)動(dòng)功能減退并不局限于原始描述中的非致密段 。孤立的LVNC 中不存在共存的心臟異常。值得注意的是，Jenni 等人的原始定義中的“孤立”。沒(méi)有排除心肌病的診斷，而是指沒(méi)有 先天性心臟缺陷。在接下來(lái)的幾年中，心臟磁共振 (CMR) 成像被用于描述 NC/C 的厚度、質(zhì)量或體積之間的比率]。用于定義左心室致密化不全的薄壓實(shí)層的作用沒(méi)有具體定義。壓實(shí)層可以是正常的，但也比控制層 薄得不成比例。致密心肌的正?；虍惓：穸炔荒茏鳛樽笮氖抑旅芑蝗男螒B(tài)學(xué)標(biāo)志。相反，NC/C 值（比率）需要達(dá)到診斷的臨界值。由于左心室致密化不全缺乏共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，可以使用不同的其他方法和正常參考值。由于觀察者間的分歧，術(shù)語(yǔ)“超小梁/非壓實(shí)”存在爭(zhēng)議 。右心室致密化不全是一種困難的形態(tài)，因?yàn)樵黾拥男×涸谟倚氖沂巧硇缘?。就目前而言，沒(méi)有任何形態(tài)學(xué)標(biāo)志物或特征可以預(yù)測(cè)左心室致密化不全的臨床影響，無(wú)論它是否為 CMP。

3. 發(fā)病機(jī)制和遺傳學(xué)

許多不同的術(shù)語(yǔ)和縮寫用于非壓實(shí)心肌病和非壓實(shí)形態(tài)，并與可能的發(fā)病機(jī)制有關(guān) 。1990 年，Chin 等人。提出了術(shù)語(yǔ)“孤立的左心室心肌致密化不全（INVM）”。據(jù)推測(cè)，心肌異常的發(fā)生是胚胎心內(nèi)膜心肌形態(tài)發(fā)生過(guò)程中正常壓實(shí)過(guò)程停止的結(jié)果 。

3.1 對(duì)發(fā)育的影響

描述了控制正常心肌發(fā)育的兩個(gè)發(fā)育過(guò)程。先進(jìn)個(gè)事件是在人類發(fā)育的第 4 周左右開始的心室小梁形成，第二個(gè)事件是第 5 到第 8 周的心肌壓實(shí) 。正如一些研究人員所證明的那樣，Notch 信號(hào)通路對(duì)這些發(fā)育過(guò)程至關(guān)重要 。賊近，通過(guò)人類遺傳通路分析在左心室致密化不全中發(fā)現(xiàn)了另外兩種獨(dú)特的遺傳通路：通過(guò) BMP 受體的心肌細(xì)胞分化和促進(jìn)脊椎動(dòng)物心臟發(fā)生的因子 。其他人的假設(shè)恰恰相反，即左心室致密化不全可能根本不是壓實(shí)過(guò)程中停止的結(jié)果。相反，LVNC 可能是心室壁的致密心肌生長(zhǎng)到形成小梁的心室腔的結(jié)果 。詹森等人。發(fā)現(xiàn)左心室過(guò)度小梁 (LVET) 不是胚胎起源的 。人類從未記錄到小梁層的減少 。相反，他們提出，在人類后期發(fā)育過(guò)程中，小梁層的生長(zhǎng)速度比致密層慢，這會(huì)調(diào)節(jié)壁形態(tài) 。由于在發(fā)展層面上沒(méi)有明確的壓實(shí)證據(jù)，“非壓實(shí)”一詞可能需要被替換 。更高的空間分辨率可以闡明“LVET”的普遍性和臨床意義。

如果心臟病及心內(nèi)科基因檢測(cè)學(xué)科評(píng)議組了解過(guò)度的小梁可能是有害的，那么成人心臟中小梁的功能是什么？實(shí)際上有證據(jù)表明小梁是成人心臟心臟功能的決定因素。使用英國(guó)生物庫(kù)、分形分析和建模的 MRI 數(shù)據(jù)研究了人類心臟中小梁的生理功能。研究了小梁相關(guān)基因組位點(diǎn)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 。小梁復(fù)雜性降低與心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)有因果關(guān)系。小梁對(duì)于健康和衰竭心臟的心臟收縮力都很重要。

現(xiàn)在有相當(dāng)多的證據(jù)支持將單純的表型分配給 LVNC，并且有必要進(jìn)行遺傳學(xué)研究來(lái)確定該表型的可能致病性 。

3.2. 左心室致密不全的基因解碼分析

分子遺傳分析如何幫助確定受左心室致密化不全影響的個(gè)體的臨床結(jié)果？先進(jìn)個(gè)在沒(méi)有 先天性心臟缺陷 證據(jù)的情況下導(dǎo)致左心室致密化不全的遺傳異常是 X 連鎖基因TAFAZZIN 中的突變。連鎖分析確定了具有左心室致密化不全表型的家庭中的幾個(gè)常染色體顯性左心室致密化不全基因座，由有和沒(méi)有心肌病跡象的個(gè)體組成 。候選基因分析顯示， LVNC與肌節(jié)基因中罕見(jiàn)的孟德?tīng)栕儺愑嘘P(guān) 。在大多數(shù)情況下，LVNC 以常染色體顯性遺傳模式遺傳，雜合致病變異導(dǎo)致兒童或成人左心室致密化不全。常染色體隱性遺傳或具有早期嚴(yán)重疾病表型的復(fù)合雜合性也被注意到 。與成人相比，兒童患 X 連鎖疾病、線粒體遺傳缺陷或染色體異常的頻率高于成人 。

除了編碼肌節(jié)蛋白的基因外，還有編碼核膜和 Z 帶、離子通道、肌膜蛋白和參與信號(hào)通路或基因轉(zhuǎn)錄的基因的基因。這些與左心室致密化不全相關(guān)的基因與導(dǎo)致心肌病的基因重疊，因此遺傳學(xué)表明 LVNC-CMP 也可以稱為 HCM 與左心室致密化不全或擴(kuò)張型心肌病與左心室致密化不全。

從肌節(jié)基因中，MYH7在成人和兒童左心室致密化不全中賊先被報(bào)道。ACTC1、TTNT2和TPM1也被描述為左心室致密化不全基因 。TTN的后期測(cè)序變得可行 。在患有 HCM 和左心室致密化不全的個(gè)體中，MYBPC3基因的突變很常見(jiàn) 。MACE 的發(fā)生率在基因型陽(yáng)性和基因型陰性左心室致密化不全個(gè)體之間總體上具有可比性 。有缺陷的肌節(jié)基因?qū)е伦笮氖抑旅芑蝗臋C(jī)制仍有待闡明 。在成人左心室致密化不全的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，評(píng)估了基因型-表型相關(guān)性 。肌節(jié)基因的單一錯(cuò)義突變是導(dǎo)致表型的主要原因，48% 的肌節(jié)突變發(fā)生在MYH7 。MYH7和ACTC1突變發(fā)生 MACE 的風(fēng)險(xiǎn)低于MYBPC3和TTN 。

由于入組標(biāo)準(zhǔn)和調(diào)查地點(diǎn)的差異，在左心室致密化不全患者中發(fā)現(xiàn)的遺傳變異譜是異質(zhì)的。對(duì)左心室致密化不全的描述首先來(lái)自來(lái)自三級(jí)中心的一組具有明顯心肌病的患者。這可以解釋在這個(gè)預(yù)先選擇的人群中基因檢測(cè)的相對(duì)高產(chǎn)量。遺傳產(chǎn)量的差異是由目前診斷左心室致密化不全的問(wèn)題引起的，其臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀心肌病到伴有主要不良心臟事件 (MACE) 的心力衰竭。使用下一代測(cè)序 (NGS)，在總體高達(dá) 30% 的成人指示病例中發(fā)現(xiàn)了遺傳原因，但在兒童中發(fā)現(xiàn)的更常見(jiàn)高達(dá) 44% 。_

尤其是在兒童中，LVNC 通常首先作為對(duì)不明遺傳綜合征、肌營(yíng)養(yǎng)不良或線粒體肌病的臨床調(diào)查的一部分被檢測(cè)到 。已在染色體異常、非整倍體和微缺失綜合征患者中發(fā)現(xiàn)左心室致密化不全遺傳綜合征，且大多數(shù)為孤立的散發(fā)病例。染色體 1p36 缺失綜合征是賊常見(jiàn)的人類末端缺失綜合征，23% 的個(gè)體存在 LVNC。1p36 缺失綜合征和部分非綜合征左心室致密化不全和擴(kuò)張型心肌病中的心肌病分別由PRDM16缺失或突變引起 。

事實(shí)上，迄今為止，已有一百多個(gè)基因被描述為與左心室致密化不全相關(guān)。從所有關(guān)于可能與左心室致密化不全遺傳關(guān)聯(lián)的現(xiàn)有文獻(xiàn)中，Mazzarotto 等人的研究 。應(yīng)該更詳細(xì)地解釋。通過(guò)使用罕見(jiàn)變異負(fù)荷分析來(lái)確定左心室致密化不全是否是一種獨(dú)特的疾病或心肌病的表型。LVNC 的特點(diǎn)是與 DCM/HCM 有很大的重疊，但也與明顯的致密化不全和心律失常病因有關(guān)。LVNC 特定的變體類別是MYH7、ACTN2和PRDM16中的截?cái)嘧凅w）。HCN4中的非截短（跨膜）變體和結(jié)構(gòu)變體RYR2，涉及心律失常表型的基因中的兩個(gè)變異類別對(duì)左心室致密化不全是特異性的。LVNC 特異性變體可能解釋了 5-10% 的病例。檢測(cè)到顯著的基因-疾病關(guān)聯(lián)，但對(duì)于大多數(shù)分析的基因，沒(méi)有觀察到顯著過(guò)量的罕見(jiàn)變異。這些發(fā)現(xiàn)與之前對(duì) HCM 和擴(kuò)張型心肌病的發(fā)現(xiàn)非常相似 。有趣的是，與 gnomAD（https://gnomad.broadinstitute.org/；2022年 4 月 18 日訪問(wèn)）相比，LVNC 病例中的罕見(jiàn)變異顯著過(guò)多，因?yàn)樵S多新穎報(bào)道與左心室致密化不全相關(guān)的肌節(jié)基因的變異被發(fā)現(xiàn)。_ _ _ MYH7（TV）具有預(yù)期的單倍體不足機(jī)制通常被認(rèn)為在擴(kuò)張型心肌病或 HCM 中是非致病性的，但被提議作為左心室致密化不全的病理機(jī)制。LVNC 中賊常見(jiàn)的MYH7 (TV) 變體是剪接位點(diǎn)變體 c.732+1G>A，它似乎不是創(chuàng)始變體 。值得一提的是，在 ClinGen（https://clinicalgenome.org/；2022年 4 月 18 日訪問(wèn)）中，LVNC 并未作為特定疾病實(shí)體進(jìn)行管理，是否或如何分配這些特定的左心室致密化不全變體類別有待進(jìn)一步考慮。

3.3. 功能模型

創(chuàng)建了幾個(gè)動(dòng)物模型來(lái)發(fā)現(xiàn)左心室致密化不全的潛在機(jī)制。不幸的是，只有在這些遺傳模型研究的少數(shù)基因中，在相應(yīng)的人類基因中發(fā)現(xiàn)了致病性遺傳變異。LVNC 的病理學(xué)很難在小鼠模型中概括 。在人類中顯示出左心室致密化不全表型并在小鼠模型中顯示出多種心臟表型的基因是PRDM16、MIB1、TBX20、NKX2-5和TAFAZZIN。Mazzarotto 等人發(fā)現(xiàn)的心肌病基因之一。僅導(dǎo)致 LVNC，并且在 ClinGen 中針對(duì)擴(kuò)張型心肌病的證據(jù)有限（https://clinicalgenome.org/; 2022 年 4 月 18 日訪問(wèn)）賊近進(jìn)行了更詳細(xì)的調(diào)查，即PRDM16。心肌細(xì)胞的收縮功能障礙和部分解偶聯(lián)都是PRDM16單倍體不足和斑馬魚人類截?cái)嗤蛔凅w建模的結(jié)果 。還有證據(jù)表明心肌細(xì)胞增殖能力受損 。人類 iPSC 衍生心肌細(xì)胞 (iPSC-CM) 中PRDM16的基因組編輯在單細(xì)胞水平上概括了與左心室致密化不全相關(guān)的增殖缺陷 。輕度擴(kuò)張型心肌病和左心室致密化不全之間突變等位基因特異性 mRNA 表達(dá)的不同表達(dá)水平用于解釋左心室致密化不全的臨床表現(xiàn)譜 。描述了兩種具有心肌細(xì)胞特異性 Prdm16-null 突變的小鼠遺傳模型 。在一個(gè)模型中，使用 Myh6-Cre 驅(qū)動(dòng)程序發(fā)現(xiàn)了心臟傳導(dǎo)異常和心肌病表型 。另一種使用 Mesp1-Cre 驅(qū)動(dòng)程序使 Prdm16 失活的小鼠模型表現(xiàn)出對(duì)代謝應(yīng)激反應(yīng)的心力衰竭傾向 。遺傳譜系追蹤顯示，致密的心肌細(xì)胞比小梁心肌細(xì)胞更具增殖性 。提示發(fā)育中的小鼠心臟中致密心肌的增殖和擴(kuò)張受損，心肌細(xì)胞過(guò)早成熟，這是左心室致密化不全的基礎(chǔ) 。在賊近的一項(xiàng)研究中，兩個(gè)新的條件性 Prdm16敲除模型概括了具有 LV 特異性擴(kuò)張和功能障礙的左心室致密化不全表型 。總之，心肌細(xì)胞增殖和成熟的正確時(shí)間和空間組織對(duì)于正常的左心室壁形態(tài)和功能是必不可少的。

鼠模型也用于檢驗(yàn)左心室致密化不全可能由遺傳變異組合引起的假設(shè)。LVNC 寡基因遺傳的證據(jù)顯示為 MKL/心肌素樣蛋白 2 ( Mkl2 )、Myh7和家族性左心室致密化不全潛在的轉(zhuǎn)錄因子 NK2 同源框 5 ( Nkx2-5 )中的三個(gè)遺傳雜合錯(cuò)義變體的組合。這些三重復(fù)合雜合小鼠概括了人類左心室致密化不全的跡象。一項(xiàng)研究也支持寡基因遺傳，其中左心室致密化不全患者中越來(lái)越多的遺傳變異與疾病嚴(yán)重程度的幾個(gè)標(biāo)志物密切相關(guān) 。

4. 左心室致密化不全的診斷

左心室致密化不全的診斷是根據(jù)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的，無(wú)論是否存在 LV 收縮功能障礙或擴(kuò)張 。這意味著左心室致密化不全是一種獨(dú)特但不一定是病理表型 。廣泛的個(gè)體符合左心室致密化不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但沒(méi)有潛在的 CMP。LVNC 的遺傳原因是異質(zhì)的，反映了潛在的 CMP，如擴(kuò)張型心肌病或 HCM，其中大多數(shù)對(duì)左心室致密化不全的診斷沒(méi)有特異性。一些獲得性和可逆形式的左心室致密化不全強(qiáng)化了左心室致密化不全可能是一種生理的、可逆的表型 。LV 小梁的出現(xiàn)是為了應(yīng)對(duì)懷孕期間增加的 LV 負(fù)荷條件 。在一項(xiàng)研究中，高比例的年輕運(yùn)動(dòng)員符合左心室致密化不全的標(biāo)準(zhǔn)，這表明當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果用于精英運(yùn)動(dòng)人群，是非特異性的 。描述了種族因素，其中左心室致密化不全在滿足左心室致密化不全標(biāo)準(zhǔn)的成年人群中更常見(jiàn)，支持左心室致密化不全可能是一種生理表型 。

為了將具有病理表型的個(gè)體與生理表型區(qū)分開來(lái)，引入了術(shù)語(yǔ) LVNC-CMP 來(lái)指定那些具有心肌病的左心室致密化不全個(gè)體 。當(dāng)存在定義擴(kuò)張型心肌病的 LV 擴(kuò)張和功能障礙時(shí)，使用擴(kuò)張型心肌病表型可能比使用小梁形態(tài)更支持 LVNC-CMP 的診斷。在這些情況下，以左心室致密化不全形態(tài)診斷擴(kuò)張型心肌病可能更合適和實(shí)用。兩種可能性，無(wú)論是左心室致密化不全還是心肌病作為主要描述符，都提供了表型和診斷 。形態(tài)學(xué)應(yīng)該清楚地描述和實(shí)際理解。

4.1 如何達(dá)到并確認(rèn)診斷

兒科左心室致密化不全的不同亞型總結(jié)于圖1. 對(duì)于存在左心室致密化不全的心肌病診斷，通常進(jìn)行以下調(diào)查。

圖1: 兒童左心室致密化不全的臨床診斷和亞組。ARVC，致心律失常性右心室心肌?。籆HD，先天性心臟缺陷；CMP，心肌病；DCM，擴(kuò)張型心肌病；HCM，肥厚型心肌病；心電圖、心電圖；LVET，左心室過(guò)度小梁；LVNC，左心室致密化不全；LVNC-CMP，左心室致密化不全心肌?。籖CM，限制性心肌病。

• -評(píng)估醫(yī)療和家族史

• -心電圖 (ECG)

• -超聲心動(dòng)圖與 LV 大小和功能的功能評(píng)估

• -動(dòng)態(tài)心電圖（24 小時(shí)）

• -心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試（CET）

• -心臟磁共振 (CMR) 成像

• -基因檢測(cè)

家族史應(yīng)包括三代譜系。ECG 變化通常是非特異性的，Holter-ECG 檢測(cè)到的心律失?？赡馨ㄊ倚援愇徊珓?dòng)和持續(xù)性或非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速。超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)顯示 LV 擴(kuò)張和/或收縮/舒張功能障礙。收縮功能障礙的早期標(biāo)志是整體縱向應(yīng)變 (GLS) 降低。CET 是衡量心血管表現(xiàn)和可能的心律失常的指標(biāo)。CMR 成像用于表征 LV 大小和功能，而晚期釓增強(qiáng) (LGE) 等標(biāo)志物能夠提供組織表征和纖維化測(cè)量。只有在臨床診斷為心肌病時(shí)才應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。

對(duì)于可以通過(guò)較新的成像技術(shù)檢測(cè)到的亞臨床 CMP，仍然存在一些不確定性，并且沒(méi)有普遍一致，但建議如下。如果 LV-EF 正常時(shí)應(yīng)變異常，則根據(jù)當(dāng)前的 AHA/ESC 指南不滿足心肌病的標(biāo)準(zhǔn)。這些患者沒(méi)有 CMP。具有正常 LVEF 且無(wú)任何其他心血管異常的 LVNC，孤立的 LVNC，應(yīng)命名為 LVET（圖1）。亞臨床 CMP（異常應(yīng)變，臨床無(wú)癥狀）需要超聲心動(dòng)圖進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，但不建議進(jìn)行基因檢測(cè)。

4.2  成像方式的重要性

兩種成像方式，超聲心動(dòng)圖和 CMR 成像，對(duì)于確定形態(tài)是必不可少的（圖 2）。Jenni 等人的超聲心動(dòng)圖標(biāo)準(zhǔn) 。仍然是 LV 表型“非致密化”的金標(biāo)準(zhǔn)，并且使用賊廣泛 。

圖 2: 一名 14 歲左心室致密化不全女孩左心室致密化不全 (LVNC) 的超聲心動(dòng)圖和心血管磁共振 (CMR) 成像。上圖和中圖分別顯示了代表性超聲心動(dòng)圖和 CMR 圖像的 4、2 和 3 腔視圖 (CV)。下圖描繪了同一心臟的基底、心室中部和心尖處的 CMR 短軸視圖。

一些研究提出了 CMR 標(biāo)準(zhǔn)以提高診斷的敏感性和特異性 。這些研究中的大多數(shù)都整合了 Jenni 的標(biāo)準(zhǔn)。彼得森等人。是先進(jìn)個(gè)提出 CMR 標(biāo)準(zhǔn)的人：“在長(zhǎng)軸舒張末期圖像中，至少連續(xù)兩個(gè)片段中的 NC/C 比率大于 2.3”。進(jìn)一步的 CMR 研究表明，數(shù)值截止可能不足以進(jìn)行診斷，其他生物標(biāo)志物或更深入的表型分析是必要的 。然而，CMR 提供了重要的長(zhǎng)期預(yù)后信息。CMR 可以將心臟事件發(fā)生率高的患者與預(yù)后良好的患者區(qū)分開來(lái) 。

LV 擴(kuò)張、收縮功能障礙和晚期釓增強(qiáng) (LGE) 是不良結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 。有趣的是，LV 小梁形成的程度在本研究中沒(méi)有顯著的預(yù)后影響 。在另一項(xiàng)研究中，在多變量分析中，LGE 是左室收縮功能受損的少有獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 。LGE 被確定為沒(méi)有嚴(yán)重 LV 收縮功能障礙的成人左心室致密化不全患者的額外危險(xiǎn)因素 。為了指導(dǎo)患者的管理，開發(fā)并驗(yàn)證了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型 。

心肌細(xì)胞外體積 (ECV) 通過(guò) CMR T1 映射反映彌漫性心肌纖維化。周等人。發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，LVNC 患者的天然 T1 值升高 。與正常對(duì)照組相比，LGE 陰性患者的原生 T1 升高，這表明原生 T1 映射可用于比 LGE 成像更早地檢測(cè)左心室致密化不全患者的心肌纖維化 。相比之下，大多數(shù)兒科左心室致密化不全患者的 ECV 正常，與心臟功能無(wú)關(guān) 。這可以通過(guò)他們的年齡較小來(lái)解釋，并且這些患者在臨床上沒(méi)有癥狀 。中壁纖維化 (MWF) 可以通過(guò) LGE CMR 檢測(cè)并預(yù)測(cè)成人非缺血性擴(kuò)張型心肌病的不良結(jié)果 。MWF 在兒科擴(kuò)張型心肌病中很常見(jiàn)，但在兒科研究中無(wú)法預(yù)測(cè)心力衰竭 。LVNC 中的 MWF 數(shù)據(jù)將引起特別關(guān)注，目前尚不可用。

斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖 (STE) 可以檢測(cè) LV 功能的亞臨床變化，并且可以在臨床常規(guī)中補(bǔ)充左心室致密化不全患者的超聲心動(dòng)圖評(píng)估。雖然 STE 改變左心室致密化不全表型的 LV 變形不能診斷明確的 CMP，但它有助于臨床評(píng)估。特別是左心室致密化不全中的圓周參數(shù)受損，可以幫助預(yù)測(cè)左心室致密化不全的心血管結(jié)果。

即使左心室射血分?jǐn)?shù) (LV-EF) 正常 ，發(fā)現(xiàn) LV 小梁與降低的心肌變形指數(shù)相關(guān)。與對(duì)照組相比，通過(guò)組織跟蹤分析測(cè)量的左心室致密化不全和正常 LV 功能心肌變形模式的兒童明顯受損 。剛體旋轉(zhuǎn) (RBR) 的特點(diǎn)是 LV 扭曲受損，心尖和基底部向同一方向旋轉(zhuǎn)，可用作超聲心動(dòng)圖和 CMR 中心臟力學(xué)的測(cè)量。RBR 與兒科擴(kuò)張型心肌病中的心力衰竭和 MACE 相關(guān)。在成年左心室致密化不全患者中，與對(duì)照組相比，具有保留 EF 的左心室致密化不全顯示 RBR 增加 。在兒童中，LV 扭曲對(duì)診斷年輕患者的左心室致密化不全具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值 。總之，研究結(jié)果表明 ECV、RBR 和組織跟蹤分析可作為疾病嚴(yán)重程度的新標(biāo)志物，并允許早期檢測(cè)小兒左心室致密化不全中的 LV 功能障礙。

4.3. 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥

關(guān)于基因檢測(cè)，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)和美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院提出了遵循共同路線的指南 ：“在患有心肌病的個(gè)體中應(yīng)考慮進(jìn)行基因檢測(cè)根據(jù)相關(guān)心肌病的建議與左心室致密化不全共同發(fā)生。當(dāng)在心血管表型正常的無(wú)癥狀個(gè)體中發(fā)現(xiàn)左心室致密化不全表型時(shí)，不建議進(jìn)行基因檢測(cè)（圖1) 。成人常見(jiàn)的家族性 HCM 和擴(kuò)張型心肌病的相同原因也存在于整個(gè)兒童時(shí)期，并且可能與左心室致密化不全有關(guān)。線粒體疾病基因、CMP 的代謝原因和遺傳綜合征應(yīng)根據(jù)個(gè)體的心血管表型和其他心外臨床特征在疑似潛在疾病后進(jìn)行檢測(cè)”。

5. 預(yù)后和結(jié)果

由于現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性預(yù)后和結(jié)果難以確定，LVNC 包括生理?xiàng)l件或調(diào)整和病理疾病 。在從三級(jí)中心檢索的隊(duì)列中，已反復(fù)證明左心室致密化不全與心力衰竭、全身性栓塞和室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這些都是指導(dǎo)治療的臨床癥狀和事件 。LV 射血分?jǐn)?shù)降低是成人和兒童左心室致密化不全患者中與 MACE 賊密切相關(guān)的變量。

5.1 成人和兒童左心室致密化不全結(jié)果

兒科左心室致密化不全結(jié)果的數(shù)據(jù)很少，因此通常會(huì)考慮對(duì)成人患者的研究。與年齡和性別匹配的美國(guó)人群的預(yù)期生存期相比，LVNC 患者的總生存期降低 。在 Vaidya 等人的這項(xiàng)研究中。然而，LV-EF 正常且孤立的心尖致密化不全的個(gè)體的存活率與普通人群相當(dāng) 。在成人左心室致密化不全的多變量 cox 回歸分析中，年齡、LV-EF < 50% 和左心室致密化不全范圍與全因死亡率顯著相關(guān) 。在一項(xiàng)薈萃分析中，Aung 等人。系統(tǒng)檢索了 28 項(xiàng)符合條件的研究，招募了 2501 名成年左心室致密化不全患者，大部分研究都涉及 LV-EF 降低的患者，并報(bào)告了不良結(jié)果 。與擴(kuò)張型心肌病患者相比，LVNC 患者的結(jié)果相似 。LV-EF，而不是小梁的程度，是左心室致密化不全患者不良結(jié)局的一個(gè)因素 。在另一項(xiàng)大型成人左心室致密化不全研究人群中，MACE 的風(fēng)險(xiǎn)與家族聚集、男性、心血管危險(xiǎn)因素、診斷時(shí)年齡較大、某些 ECG 異常和 CMR 上的 LGE 等因素有關(guān)，并且與許多其他研究一樣，降低 LV-EF 。從所有這些研究中，無(wú)法對(duì)兒科左心室致密化不全得出具體結(jié)論。

遺傳因素在兒童中比在患有左心室致密化不全的成人中發(fā)揮更重要的作用，并且嚴(yán)重形式的左心室致密化不全往往在兒童時(shí)期被診斷出來(lái) 。LVNC 在三級(jí)中心的兒童死亡率很高，導(dǎo)致整個(gè)隊(duì)列中 18% 的死亡或移植發(fā)生率 。心功能不全或室性心律失常與死亡率增加有關(guān)，在出生后先進(jìn)年被診斷出的兒童死亡率也顯著升高 。左室直徑和功能正常的兒童猝死風(fēng)險(xiǎn)較低 。來(lái)自兒科心肌病登記處 (PCMR) 的數(shù)據(jù)表明，與左心室致密化不全相關(guān)的特定心肌病表型可預(yù)測(cè)兒童的預(yù)后 。與左心室致密化不全和相關(guān) DCM/HCM 患者相比，孤立左心室致密化不全的兒科患者預(yù)后賊好 。20% 的病例可能是家族性的，因此建議在兒童家庭篩查中診斷為左心室致密化不全。

van Waning 等人的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在一大群經(jīng)基因證實(shí)的 561 名左心室致密化不全患者中發(fā)現(xiàn)，與成人相比，兒童的臨床結(jié)果更差 。該研究包括患有遺傳綜合征、染色體缺陷和神經(jīng)肌肉癥狀的兒童。研究隊(duì)列的組成可能解釋了由嚴(yán)重潛在疾病引起的兒童臨床結(jié)果較差的原因 。在多變量分析中，非肌節(jié)非心律失常心肌病基因、X 連鎖基因、心律失?；颉?em>MYBPC3和TTN與 MACE 相關(guān) 。患有多系統(tǒng)疾病的兒童的嚴(yán)重后果意味著診斷和治療程序應(yīng)以就診時(shí)的年齡為指導(dǎo)。

舒爾茨-伯恩特等人。在他們的主要心肌病研究隊(duì)列中，檢測(cè)到的無(wú)癥狀兒童比例高于無(wú)癥狀成人左心室致密化不全患者 。通過(guò)多變量分析，LV 收縮功能降低被確定為兒科亞組中 MACE 的主要危險(xiǎn)因素。兒童的 LV-EF 降低是主要危險(xiǎn)因素，LV-EF 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)高于 BSA 降低或 LVEDD 升高 。

總之，在兒科左心室致密化不全中，BSA 較低和年齡較小被認(rèn)為是 MACE 的危險(xiǎn)因素 。診斷時(shí)充血性心力衰竭和 LV 收縮功能降低是兒科左心室致密化不全隊(duì)列中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 。

5.2. MACE的遺傳變異和風(fēng)險(xiǎn)

關(guān)于左心室致密化不全中的直接基因型-表型相關(guān)性，一些研究產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。在一項(xiàng)檢測(cè)到 21 歲以下左心室致密化不全的回顧性研究中，與 LVNC-CMP 相比，在孤立的左心室致密化不全中發(fā)現(xiàn)遺傳原因的可能性較?。ǚ謩e為 0% 和 12%）。孤立的左心室致密化不全個(gè)體的心肌病基因組結(jié)果為陰性。與之前在成人（41% 和 29%）和兒童（38% 和 28%）中的報(bào)告相比，兒童左心室致密化不全的這種遺傳產(chǎn)量分別較低。這種低基因產(chǎn)量很難在其他幾項(xiàng)研究的背景下解釋，但可能是由于診斷左心室致密化不全的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。在這項(xiàng)研究中，影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的左心室致密化不全嚴(yán)重程度與陽(yáng)性基因檢測(cè)結(jié)果無(wú)關(guān) 。總之，在沒(méi)有心肌病家族史的情況下，不建議患有孤立性左心室致密化不全的兒童和年輕人進(jìn)行心肌病基因組檢測(cè) 。在沒(méi)有心功能不全或綜合征特征的情況下，在另一項(xiàng)對(duì)孤立性左心室致密化不全成年患者進(jìn)行的研究中未發(fā)現(xiàn)致病變異 。一項(xiàng)包括兒科左心室致密化不全患者（45% 的隊(duì)列年齡小于 18 歲）的研究表明，LVNC 可能是由突變負(fù)擔(dān)驅(qū)動(dòng)的 。遺傳變異的數(shù)量與致密化程度和左室收縮功能障礙有關(guān)。左心室超小梁 (LVHT) 和左心室致密化不全可能是基因型積累的結(jié)果，導(dǎo)致表型表達(dá)的差異 。它仍然難以捉摸，如果以及何時(shí)突變負(fù)荷可能達(dá)到左心室致密化不全發(fā)展的閾值，畢竟心臟功能和臨床癥狀受損。

特定基因的變異，如TAFAZZIN、RBM20、Lamin A/C、TTN截?cái)嘧儺惡头羌」?jié)基因與左心室致密化不全的較差結(jié)果相關(guān)。在王等人的研究中。在 38% 的患者（平均年齡 1.8 ± 0.4 歲）中發(fā)現(xiàn)了致病變異，并且是 MACE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，例如死亡、心臟移植或植入式心臟復(fù)律除顫器植入 。Sarcomere基因占63%。TAFAZZIN和MYH7致病變異是賊常見(jiàn)的。具有致病性變異的患者預(yù)后較差，尤其是具有多種變異的患者 。在 Schultze-Berndt 等人的研究中。（可能的）致病變異的遺傳產(chǎn)率在兒童患者中分別為 31%、28% 和在成人患者中為 35%。MYH7、TTN和MYBPC3的突變?cè)谠撗芯恐匈\為普遍，與成人和兒童人群中的其他近期報(bào)告非常相似 。根據(jù)個(gè)體突變對(duì) MACE 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層是不可能的，無(wú)論是在兒科還是在成人隊(duì)列中 。范萬(wàn)寧等人。表明在診斷為 <1 歲的兒童中，MYBPC3 具有多個(gè)突變，并且在（可能的）遺傳性左心室致密化不全中，觀察到 MACE 的風(fēng)險(xiǎn)增加 。散發(fā)性（非遺傳、非家族性）兒童的不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低 。總之，有證據(jù)表明特定基因變異的預(yù)后較差，但這些知識(shí)還沒(méi)有準(zhǔn)備好用于臨床決策。

5.3. 兒科左心室致密化不全亞型

Van Waning 等人的一項(xiàng)研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了左心室致密化不全亞型的影響。。成人和兒童病例分為孤立性 LVNC、LVNC 合并 HCM、LVNC 合并擴(kuò)張型心肌病以及左心室致密化不全合并擴(kuò)張型心肌病和 HCM。總體而言，LVNC-DCM 表型占 56%，因此是賊常見(jiàn)的亞型。LVNC-DCM 與 LV 收縮功能障礙的高風(fēng)險(xiǎn)和 MACE 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān) 。LVNC-HCM/DCM 表型主要在兒童中檢測(cè)到，不是由心肌病基因突變引起的，并導(dǎo)致嚴(yán)重的結(jié)果 。在 Schultze-Berndt 等人的研究中。與成人亞組相比，兒科 LVNC-HCM 的患病率更高 。LVNC-HCM 患者在診斷時(shí)更年輕，更常受 先天性心臟缺陷 影響，并且發(fā)生 MACE 的風(fēng)險(xiǎn)更高 。

用于識(shí)別有患心肌病風(fēng)險(xiǎn)的家庭成員的基因篩查很有用，并被命名為“級(jí)聯(lián)篩查”。通過(guò)調(diào)查左心室致密化不全家庭，van Waning 等人?？梢愿鶕?jù)左心室致密化不全指數(shù)病例的臨床特征和基因型預(yù)測(cè)親屬的表型和結(jié)果 。LVNC-DCM 與MYH7尾部突變、左室收縮功能障礙、MACE 風(fēng)險(xiǎn)增加以及親屬中無(wú)左心室致密化不全的擴(kuò)張型心肌病相關(guān)。MYH7頭部的突變、無(wú)癥狀或輕度疾病以及親屬中孤立的左心室致密化不全與孤立的左心室致密化不全相關(guān)。LVNC-HCM 與MYBPC3突變相關(guān)，并且與親屬中沒(méi)有左心室致密化不全的 HCM 相關(guān) 。這些有趣的數(shù)據(jù)表明，家族遺傳背景影響與左心室致密化不全相關(guān)的心臟表型。

賊近的一項(xiàng)研究在一大群兒科左心室致密化不全中探討了離子通道基因變異的作用以及與心律失常的相關(guān)性。具有離子通道基因變異的左心室致密化不全患者的 LV-EF 和 LVEDD 幾乎正常，但心律失常表型的患病率較高 。

先天性心臟缺陷 和左心室致密化不全患者主要就診于兒科心臟病專家，有兩種可能的病因。先天性心臟缺陷 中由壓力或容量超負(fù)荷引起的病理重塑可能導(dǎo)致 LVNC?；蛘撸z傳改變可能會(huì)驅(qū)動(dòng)冠心病患者的 LVNC。在左心室致密化不全家族中，受影響成員的一些親屬可能患有冠心病或 CMP，伴或不伴左心室致密化不全。在與左心室致密化不全相關(guān)的 Ebstein 異常中發(fā)現(xiàn)了MYH7突變。在伴有或不伴有 先天性心臟缺陷 的左心室致密化不全中，MACE 的可能性與 NC/C 比率或小梁的數(shù)量之間沒(méi)有關(guān)聯(lián) 。范萬(wàn)寧等人。報(bào)道了兒童患 先天性心臟缺陷 和 MACE 的風(fēng)險(xiǎn)增加 。

6 左心室致化不全及其基因檢測(cè)與形態(tài)功能分析的作用

左心室致密化不全是一種等待分類的表型，可以在從生理狀態(tài)到輕度或重度疾病的范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)。患有孤立性左心室致密化不全( LVET ) 的成年個(gè)體似乎與健康人群具有相同的結(jié)果。更好的成像技術(shù)的發(fā)展，特別是 CMR 成像，更容易分析左心室致密化不全變化，如果與新的成像生物標(biāo)志物一起使用，可能會(huì)導(dǎo)致更好的診斷。心臟病及心內(nèi)科基因檢測(cè)學(xué)科評(píng)議組需要更大規(guī)模的基于人群的系統(tǒng)性研究和后續(xù)行動(dòng)，以確定有可能在以后的生活中發(fā)生心肌病的個(gè)體，特別是在兒科人群中。

J Cardiovasc Dev Dis. 2022 Jul; 9(7): 206.

Published online 2022 Jun 30. doi: 10.3390/jcdd9070206

PMCID: PMC9320003

PMID: 35877568

Left Ventricular Noncompaction in Children: The Role of Genetics, Morphology, and Function for Outcome