【佳學(xué)基因檢測】基因檢測在靶向治療非小細胞肺癌(NSCLC)中的應(yīng)用
研究目的
對于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者,預(yù)后通常較差。由于獲得性對表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的耐藥性普遍存在,這通常是因為獲得了耐藥突變和/或c-Met的異常激活。c-Met是一種促進腫瘤發(fā)展和進展的蛋白。本研究旨在評估靶向c-Met的藥物telisotuzumab vedotin(Teliso-V)與EGFR TKI厄洛替尼聯(lián)合使用的安全性、藥代動力學(xué)及初步療效,特別是在c-Met陽性的NSCLC患者中。
研究結(jié)果
Teliso-V聯(lián)合厄洛替尼在經(jīng)過EGFR TKI治療的EGFR突變(M+)、c-Met陽性NSCLC患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性,并且具有可接受的安全性。
相關(guān)性
這項早期階段的臨床試驗提供了有關(guān)靶向c-Met的抗體-藥物偶聯(lián)物Teliso-V與厄洛替尼聯(lián)合使用的副作用和療效的初步數(shù)據(jù)。特別值得關(guān)注的是那些在先前EGFR TKI治療后出現(xiàn)進展的EGFR-M+ NSCLC患者,及其通過免疫組化檢測出的高c-Met H評分的患者??贵w-藥物偶聯(lián)物可能是針對EGFR-M+ NSCLC中MET耐藥的新機制。目前正在進行的研究將評估Teliso-V與第三代EGFR TKI奧希替尼的聯(lián)合使用。
c-Met的角色
c-Met是由MET原癌基因編碼的跨膜受體酪氨酸激酶,結(jié)合肝細胞生長因子后被激活。c-Met的調(diào)控異常在多種癌癥中被觀察到,其中約50%的NSCLC表現(xiàn)出c-Met過表達。MET相關(guān)的主要驅(qū)動改變包括MET擴增、MET外顯子14跳躍突變及MET融合等。MET擴增也可能在EGFR抑制劑獲得性耐藥的情況下起到潛在的第二驅(qū)動作用。c-Met的過表達與這些基因驅(qū)動狀態(tài)重疊,但也可以獨立存在,這可能為腫瘤提供治療靶點。
Telisotuzumab vedotin的機制
Telisotuzumab vedotin(ABBV-399;Teliso-V)是一種首創(chuàng)的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC),通過可裂解連接子將靶向c-Met的人源化單克隆抗體(ABT-700)和微管聚合抑制劑單甲基紫葳酸E(MMAE)結(jié)合。根據(jù)我們所知,Teliso-V作為單藥的首次人體研究顯示出良好的安全性和在c-Met過表達的NSCLC患者中的抗腫瘤活性,并建立了推薦的二期劑量(RP2D)為每21天2.7 mg/kg。
EGFR TKI的應(yīng)用背景
最初,EGFR TKI被批準作為未選擇患者的NSCLC救援治療,隨著EGFR突變的發(fā)現(xiàn)及其對EGFR TKI的高敏感性,使用方式發(fā)生了轉(zhuǎn)變。常見的EGFR激活突變包括外顯子19缺失(del19)和外顯子21點突變L858R。厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧希替尼均獲批用于治療攜帶這些常見突變的腫瘤。
獲得性耐藥的機制
對第一代和第二代EGFR TKI的獲得性耐藥通常通過獲得T790M EGFR突變而發(fā)生,但也可以通過c-Met的異常激活而發(fā)生,耐藥的發(fā)生頻率因EGFR TKI的代數(shù)而異。
研究總結(jié)
本研究報告了對c-Met與EGFR雙靶向的評估,通過Teliso-V與厄洛替尼的聯(lián)合治療,重點關(guān)注EGFR突變陽性且經(jīng)過EGFR TKI治療后出現(xiàn)進展的NSCLC患者。此次研究為臨床提供了重要的數(shù)據(jù)支持,表明針對c-Met的治療策略可能為抵抗EGFR TKI耐藥提供新的方向。
(責任編輯:佳學(xué)基因)