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【佳學(xué)基因檢測(cè)】多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)

【佳學(xué)基因檢測(cè)】多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè) 基因檢測(cè)導(dǎo)讀: 多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。根據(jù)《多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)數(shù)據(jù)集》,中國(guó)約有160萬(wàn)到400萬(wàn)人受此疾病困

佳學(xué)基因檢測(cè)】多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)


基因檢測(cè)導(dǎo)讀:

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。根據(jù)《多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)數(shù)據(jù)集》,中國(guó)約有160萬(wàn)到400萬(wàn)人受此疾病困擾,全球范圍內(nèi)約有800萬(wàn)人受此疾病影響。女性患MS的可能性是男性的兩倍,部分原因是兩性之間激素和遺傳對(duì)免疫系統(tǒng)的影響存在差異。激活的T細(xì)胞淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥通常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元軸突脫髓鞘,從而引發(fā)MS的神經(jīng)癥狀,并導(dǎo)致腦損傷。由于MS的早期癥狀往往輕微且多變,這些癥狀由環(huán)境觸發(fā)的CD4+自身反應(yīng)性T細(xì)胞引起,且需要數(shù)年時(shí)間才能發(fā)展成明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表型的慢性疾病狀態(tài),因此早期識(shí)別MS非常困難。盡管先進(jìn)的成像技術(shù)和腦脊液/血液生物標(biāo)志物可以檢測(cè)到MS的進(jìn)展,這些策略通常需要初始臨床事件作為觸發(fā)條件,從而限制了早期檢測(cè)的可能性。如果MS沒(méi)有得到及時(shí)治療,神經(jīng)損傷將變得不可逆轉(zhuǎn)。如果能夠在早期階段發(fā)現(xiàn)MS,許多新療法在臨床應(yīng)用方面已有顯著進(jìn)展。因此,發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物和評(píng)估MS的相關(guān)知識(shí)對(duì)于早期檢測(cè)至關(guān)重要。

初步研究表明,MS存在非環(huán)境性的多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)徹底改變了多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組對(duì)免疫系統(tǒng)在疾病中作用的認(rèn)識(shí);然而,這些研究?jī)H解釋了約四分之一的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自MS遺傳學(xué)雙胞胎研究的遺傳力估計(jì)表明,同卵雙胞胎的一致率為25-30%,而異卵雙胞胎的一致率較低,這表明多種遺傳因素和環(huán)境影響對(duì)疾病發(fā)展存在復(fù)雜的相互作用。為了更好地理解這些罕見(jiàn)的多基因?qū)S的影響,全基因組/外顯子組測(cè)序已開(kāi)始識(shí)別導(dǎo)致疾病的罕見(jiàn)變異?;谶@些遺傳學(xué)見(jiàn)解構(gòu)建的基因網(wǎng)絡(luò)將有助于建立系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,同時(shí)在個(gè)性化醫(yī)療策略中擴(kuò)展發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致MS的罕見(jiàn)遺傳變異的途徑。

通過(guò)發(fā)現(xiàn)MS發(fā)生和發(fā)展的新機(jī)制,基因檢測(cè)有可能開(kāi)發(fā)出新的檢測(cè)方法和靶向治療。這一點(diǎn)尤為重要,因?yàn)槎喟l(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組知道GWAS隊(duì)列缺乏種族多樣性,這些研究中使用的多重假設(shè)檢驗(yàn)的多樣性不足。多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組之前已展示了解決GWAS中罕見(jiàn)變異的基因組機(jī)制的能力,這些變異因種族多樣性而缺乏動(dòng)力,因此多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組提出了同樣的系統(tǒng)生物學(xué)策略來(lái)研究MS病因,以進(jìn)一步了解罕見(jiàn)和常見(jiàn)的共同遺傳對(duì)疾病的貢獻(xiàn)。

多發(fā)性硬化癥致病基因鑒定基因解碼中提出的流程提供了一種利用與MS相關(guān)的GWAS單核苷酸多態(tài)性(SNP)的方法,通過(guò)研究連鎖不平衡(LD)SNP的機(jī)制來(lái)發(fā)現(xiàn)途徑和交叉興趣點(diǎn)。研究了LD基因突變序列及之前與MS相關(guān)的研究中的基因,以確定有害的編碼序列基因突變序列及其對(duì)基因調(diào)控的影響(圖1)。因此,多發(fā)性硬化癥致病基因鑒定基因解碼為復(fù)雜剖析常見(jiàn)和罕見(jiàn)變異及其之間的系統(tǒng)通路相互作用提供了一個(gè)框架,這些相互作用導(dǎo)致了MS的多基因特性。

 

 

圖1:用于識(shí)別和研究與多發(fā)性硬化癥有關(guān)的基因/變異的工作流程。

 

 

如何進(jìn)行多發(fā)性硬化癥的致病基因鑒定基因解碼?

找出多化性硬化病的致病基因和突變位點(diǎn)

對(duì)于所有提及“多發(fā)性硬化癥”的性狀,多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組從 EBI/NHGRI GWAS 目錄 中提取了主要 SNP。然后使用 SNAP和 0.8 相關(guān)性截止值分析所有 LD SNP 的主要 SNP,并刪除冗余基因突變序列。來(lái)自多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分 (MSSS) 關(guān)聯(lián) ) 的基因和來(lái)自 ClinVar的“多發(fā)性硬化癥”下列出的所有基因/基因突變序列均被納入列表。然后使用 STRING對(duì)所有基因進(jìn)行評(píng)估,使用基因本體 (GO) 富集來(lái)分析分子功能、KEGG 通路和 PMID 基因關(guān)聯(lián)。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能變化分析 

使用PolyPhen2 、SIFT 和 Provean工具對(duì)來(lái)自 ClinVar 和 gnomAD 的所有變異進(jìn)行錯(cuò)義功能評(píng)估,評(píng)估每個(gè)具有錯(cuò)義變異的基因。至少被其中一種工具鑒定為有功能的變異被納入多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組的候選基因列表 (表格1) 并進(jìn)行多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組之前描述的深度序列-結(jié)構(gòu)-功能分析。通過(guò) I-TASSER為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域生成 CD6 蛋白模型,然后設(shè)計(jì)跨膜螺旋、合并模型,并使用 YASARA 將蛋白質(zhì)嵌入 PEA 跨膜中。使用指定為 1 的每個(gè)工具的破壞性調(diào)用,然后按照以下方式生成每個(gè)錯(cuò)義基因突變序列的基因突變序列分?jǐn)?shù): (PolyPhen2 + SIFT + Proven + 保守性分?jǐn)?shù) ) × (21 個(gè)密碼子線性基序保守性)。對(duì)于保守性分?jǐn)?shù)為 1 或更高的基因突變序列,將來(lái)自 gnomAD 的等位基因計(jì)數(shù)乘以上述分?jǐn)?shù)以計(jì)算群體影響。

表1:根據(jù) GWAS、eQTL、ClinVar 和文獻(xiàn),查找多發(fā)性硬化癥的主要基因

基因 納入理由 候選位點(diǎn) 先導(dǎo)位點(diǎn)SNP 與先導(dǎo)SNP 的距離 R2? 特征 P 值 OR 參考文獻(xiàn) 權(quán)重
CD6† PolyPhen2/SIFT JX112MS30562 rs17824933 15574 0.943 多發(fā)性硬化癥 4.00E-09 1.18 19525953 高的
CD6† Provean/SIFT JX207MS4233 rs17824933 24852 0.836 多發(fā)性硬化癥 4.00E-09 1.18 19525953 高的
EVI5† Provean/SIFT JX118MS8092 rs11808092 0 1 EB 病毒核抗原 1 IgG 水平或多發(fā)性硬化癥 2.00E-08 0 26819262 高的
DKKL1† Provean/SIFT JX230MS3759 rs2303759 0 1 多發(fā)性硬化癥 5.00E-09 1.11 21833088 高的
HNRNPA1† 臨床研究 JXMS 高的
NR1H3† 臨床研究 JXMS 高的
FAM69A 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JXMS rs6604026 多發(fā)性硬化癥 8.00E-06 1.15 17660530 高的
HLA-DRB1* 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JX927MS980 rs9271640 18291 0.861 多發(fā)性硬化癥中的寡克隆帶狀態(tài) 5.00E-12 1.56 25616667 高的
HLA-DRB5* 脛神經(jīng) / 脾臟 eQTL JXMS rs9271640 多發(fā)性硬化癥中的寡克隆帶狀態(tài) 5.00E-12 1.56 25616667 高的
KIF1B‡ 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JX十MS rs10492972 多發(fā)性硬化癥 3.00E-10 1.34 18997785 高的
LINC00886 脛神經(jīng) / 脾臟 eQTL JX867MS436 rs12638253 91510 0.846 多發(fā)性硬化癥(嚴(yán)重程度) 2.00E-06 0 19010793 高的
METTL15P1 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JXMS rs12638253 多發(fā)性硬化癥(嚴(yán)重程度) 2.00E-06 0 19010793 高的
NAP1L4P1 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JX十五MS rs12025416 多發(fā)性硬化癥 1.00E-07 1.45 21244703 高的
PCDHGC3 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JX十九MS rs1062158 多發(fā)性硬化癥 2.00E-06 1.08 21833088 高的
RGS14 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JXMS rs4075958 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.09 21833088 高的
RP11–10L12.2 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JX十九MS rs228614 多發(fā)性硬化癥 1.00E-07 1.09 21833088 高的
RPL37 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JX十七M(jìn)S rs6896969 多發(fā)性硬化癥 2.00E-07 1.1 19525953 高的
TIPARP 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JX289MS3226 rs12638253 101871 0.875 多發(fā)性硬化癥(嚴(yán)重程度) 2.00E-06 0 19010793 高的
TMEM87B 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JX689MS6969 rs17174870 148190 0.821 多發(fā)性硬化癥 1.00E-08 1.11 21833088 高的
TRIM2 脛神經(jīng)基因表達(dá)譜 JX687MS9489 rs12644284 0 1 多發(fā)性硬化癥 4.00E-06 2.04 21654844 高的
FAM213B 全血eQTL JX十八MS rs4648356 多發(fā)性硬化癥 1.00E-14 1.14 21833088 高的
FCRL3 全血/脾臟 eQTL JXMS rs3761959 多發(fā)性硬化癥 3.00E-06 1.08 21833088 高的
MERTK 全血eQTL JXMS rs17174870 多發(fā)性硬化癥 1.00E-08 1.11 21833088 高的
MMEL1 全血/脾臟 eQTL JXMS rs4648356 多發(fā)性硬化癥 1.00E-14 1.14 21833088 高的
AHI1 脾臟基因座 JXMS rs11154801 多發(fā)性硬化癥 1.00E-13 1.13 21833088 高的
TBKBP1 順式eQTL 1b JX479MS4048 rs8070463 5763 0.837 多發(fā)性硬化癥 1.00E-07 1.15 22190364 高的
DEXI 順式eQTL 1b JX649MS8169 rs6498169 0 1 多發(fā)性硬化癥 4.00E-06 1.14 17660530 高的
SEZ6L2 順式eQTL 1b JX102MS4 rs34286592 6058 0.929 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.16 27386562 高的
PGD 順式eQTL 1b JX373MS7155 rs10492972 106667 1 多發(fā)性硬化癥 3.00E-10 1.34 18997785 高的
CLTB 順式eQTL 1b JX117MS46443 rs4075958 13794 0.927 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.09 21833088 高的
RMND5B 順式eQTL 1b JX117MS46443 rs4075958 13794 0.927 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.09 21833088 高的
TMED9 順式eQTL 1b JX117MS46443 rs4075958 13794 0.927 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.09 21833088 高的
LRRC34 PolyPhen JX109MS36600 rs10936599 22484 0.956 多發(fā)性硬化癥 7.00E-07 1.1 21833088 中等的
MPV17L2 Provean JX874MS628 rs874628 0 1 多發(fā)性硬化癥 1.00E-08 1.11 21833088 中等的
IKZF2 RegDB 1b TF JX479MS4048 rs8070463 5763 0.837 多發(fā)性硬化癥 1.00E-07 1.15 22190364 中等的
HES1 RegDB 1b TF JX649MS8169 rs6498169 0 1 多發(fā)性硬化癥 4.00E-06 1.14 17660530 中等的
TGIF1 RegDB 1b TF JX102MS4 rs34286592 6058 0.929 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.16 27386562 中等的
RGS1 順式eQTL 1d JX281MS6305 rs1323292 16752 1 多發(fā)性硬化癥 2.00E-08 1.12 21833088 中等的
CDK2AP1 順式eQTL 1d JX655MS293 rs1790100 128320 0.894 多發(fā)性硬化癥 7.00E-07 1.11 19525953 中等的
CD40 順式eQTL 1d JX242MS5752 rs2425752 0 1 多發(fā)性硬化癥 5.00E-10 1.11 21833088 中等的
MVP 順式eQTL 1d JX993MS8630 rs34286592 16628 1 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.16 27386562 中等的
PRRT2 順式eQTL 1d JX993MS8630 rs34286592 16628 1 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.16 27386562 中等的
CDC37 順式eQTL 1d JX129MS78984 rs8112449 827 1 多發(fā)性硬化癥 1.00E-06 1.08 21833088 中等的
GABPA RegDB 2a TF JX562MS35845 rs4075958 13528 0.964 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.09 21833088 中等的
CTCF RegDB 2a TF JX798MS6874 rs17594362 10364 0.887 多發(fā)性硬化癥 4.00E-06 1.11 21833088 中等的
EGR1 RegDB 2a TF JX128MS89006 rs4902647 6372 0.967 多發(fā)性硬化癥 9.00E-12 1.11 21833088 中等的
YY1 RegDB 2a TF JX118MS78602 rs10411936 6778 1 多發(fā)性硬化癥 2.00E-07 1.16 22190364 中等的
GFI1‡ RegDB 2a TF JX617MS84580 rs10492972 82616 0.802 多發(fā)性硬化癥 3.00E-10 1.34 18997785 中等的
SPI1 RegDB 2a TF JX298MS4920 rs1323292 3774 1 多發(fā)性硬化癥 2.00E-08 1.12 21833088 中等的
CLOCK RegDB 2a TF JX126MS24433 rs2425752 21267 1 多發(fā)性硬化癥 5.00E-10 1.11 21833088 中等的
ARNTL RegDB 2a TF JX126MS24433 rs2425752 21267 1 多發(fā)性硬化癥 5.00E-10 1.11 21833088 中等的
BACH1 RegDB 2a TF JX791MS40028 rs6984045 284668 1 多發(fā)性硬化癥 2.00E-06 1.59 19525955 中等的
ASAP1 RegDB 2a 基因內(nèi)含子中的 SNP JX791MS40028 rs6984045 284668 1 多發(fā)性硬化癥 2.00E-06 1.59 19525955 低的
CDIPT-AS1 RegDB 1b 基因內(nèi)含子中的 SNP JX102MS4 rs34286592 6058 0.929 多發(fā)性硬化癥 5.00E-07 1.16 27386562 低的
CLEC16A RegDB 1b 基因內(nèi)含子中的 SNP JX649MS8169 rs6498169 0 1 多發(fā)性硬化癥 4.00E-06 1.14 17660530 低的
CLECL1 RegDB 2a 基因內(nèi)含子中的 SNP JX104MS92165 rs10466829 9870 0.935 多發(fā)性硬化癥 1.00E-08 1.09 21833088 低的
EPS15L1 RegDB 2a 基因內(nèi)含子中的 SNP JX118MS78602 rs10411936 6778 1 多發(fā)性硬化癥 2.00E-07 1.16 22190364 低的
KPNB1 RegDB 1b 基因內(nèi)含子中的 SNP JX479MS4048 rs8070463 5763 0.837 多發(fā)性硬化癥 1.00E-07 1.15 22190364 低的
SLC12A5 RegDB 2a 基因內(nèi)含子中的 SNP JX126MS24433 rs2425752 21267 1 多發(fā)性硬化癥 5.00E-10 1.11 21833088 低的
AFF3 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs12471490 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 3.15 × 10−5 0.56 21654844 低的
ANAPC1 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs4848821 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 1.44 × 10−5 0.8 21654844 低的
ASXL2 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs10178552 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 4.76 × 10−5 −0.41 21654844 低的
CDH13 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs8047176 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 6.90 × 10−5 1.58 21654844 低的
CDHR3 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs193806 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 5.53 × 10−5 0.63 21654844 低的
CRTAC1 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs11189446 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 2.05 × 10−5 0.54 21654844 低的
CTNND2 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs11750073 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 6.49 × 10−5 1.99 21654844 低的
FHIT 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs1735457 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 1.55 × 10−5 2.85 21654844 低的
GPC5 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs17430373 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 3.12 × 10−5 4.19 21654844 低的
GPR158 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs7071606 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 4.25 × 10−5 3.59 21654844 低的
GRIN2A 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs1448239 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 2.99 × 10−5 1.65 21654844 低的
HACE1 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs7741733 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 1.97 × 10−5 1.69 21654844 低的
IFNA10 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs10811505 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 2.56 × 10−5 −0.50 21654844 低的
IFNA16 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs1820314 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 2.13 × 10−5 −0.50 21654844 低的
IFNA17 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs9298814 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 2.30 × 10−5 −0.50 21654844 低的
JAZF1 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs735664 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 5.97 × 10−5 1.65 21654844 低的
KCNMA1 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs7087337 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 7.47 × 10−5 2 21654844 低的
KLHL9 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs8729 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 3.85 × 10−5 −0.49 21654844 低的
LOC100289506 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs7789940 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 6.04 × 10−6 1.87 21654844 低的
MICB 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs2855814 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 2.09 × 10−5 0.4 21654844 低的
NKD1 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs12596811 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 1.80 × 10−5 2.43 21654844 低的
NOS1AP 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs12403202 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 7.83 × 10−5 0.63 21654844 低的
NPSR1 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs17170015 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 4.65 × 10−5 −0.48 21654844 低的
OR6T1 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs1476203 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 4.43 × 10−5 0.65 21654844 低的
OR8D4 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs7942047 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 8.68 × 10−5 0.67 21654844 低的
PDZD2 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs161522 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 4.35 × 10−5 1.62 21654844 低的
PLCG2 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs7185362 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 4.48 × 10−5 1.7 21654844 低的
POPDC3 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs11962089 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 8.33 × 10−6 −0.69 21654844 低的
PPARGC1A 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs8192678 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 5.94 × 10−5 1.72 21654844 低的
PRDM2 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs4344326 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 5.82 × 10−5 4.26 21654844 低的
PSD3 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs7015570 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 3.76 × 10−5 −0.60 21654844 低的
PTPRD 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs10977017 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 1.02 × 10−5 1.67 21654844 低的
RBM20 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs1832745 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 2.02 × 10−5 −0.45 21654844 低的
RELN 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs10487166 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 5.33 × 10−5 0.45 21654844 低的
STX8 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs7219526 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 7.14 × 10−5 0.64 21654844 低的
YWHAG 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs17149161 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 5.83 × 10−6 1.87 21654844 低的
ZFPM2 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS)  JXMS rs10505082 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 協(xié)會(huì) 2.45 × 10−5 0.62 21654844 低的

†基因用匕首標(biāo)記的位點(diǎn)有額外的蛋白質(zhì)影響分析圖 3。

*在 eQTL 分析中更詳細(xì)地細(xì)分圖 5。

‡單個(gè) LD 塊 (rs10492972) 中描述的多個(gè)數(shù)據(jù)集的連接圖 6。

基因表達(dá) 

每種基因的表達(dá)數(shù)據(jù)均取自 FANTOM或小鼠單細(xì)胞數(shù)據(jù)庫(kù)。使用 Morpheus 在線工具可視化表達(dá),并使用以下公式將表達(dá)水平轉(zhuǎn)換為 z 分?jǐn)?shù):(樣本值 - 所有組織中基因的平均值)/ 所有組織中基因值的標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)于單細(xì)胞分析,確定表達(dá)的基因是基于計(jì)數(shù) >10 的基因。計(jì)數(shù) >10 的細(xì)胞按所有其他基因聚類(lèi),并與計(jì)數(shù) <10 的細(xì)胞進(jìn)行比較,計(jì)算表達(dá)水平的 log2 倍數(shù)變化和計(jì)數(shù) >10 的細(xì)胞百分比。

非編碼基因突變序列基因突變 

首先通過(guò) RegulomeDB 工具評(píng)估所有 LD SNP 的 GWAS多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)區(qū)域,整理出發(fā)生改變的轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 結(jié)合位點(diǎn)以及 TF 結(jié)合附近的基因。使用 hg38 注釋整理出在 LD 區(qū)塊 ± 50,000 kB 內(nèi)發(fā)現(xiàn)的完整基因列表。從 GTEx 中提取表達(dá)數(shù)量性狀基因座 (eQTL) 數(shù)據(jù),并將其標(biāo)準(zhǔn)化為具有 eQTL 的組織內(nèi)總基因數(shù)量(具有 eQTL 的多發(fā)性硬化癥(MS)基因百分比/[組織 eQTL/所有組織中的平均 eQTL]),并查詢(xún) LD 區(qū)塊基因以查找在脛神經(jīng)、全血或脾臟數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)的任何作為 eQTL 的 SNP。 LD區(qū)塊注釋堿基的 ChromHMM 模型來(lái)自 Roadmap Epigenomics。然后使用 SNAP(截止值為 0.8 R 2)重新評(píng)估頂級(jí)功能注釋 SNP 的 LD,隨后提取 GWAS 數(shù)據(jù)庫(kù)中注釋的所有 LD SNP,以確定 LD 區(qū)塊的其他特征關(guān)聯(lián)。

對(duì)基因進(jìn)行排序 

高優(yōu)先級(jí)基因被注釋為在 2/3 種工具(PolyPhen2、Provean 或 SIFT)中具有功能預(yù)測(cè)結(jié)果的錯(cuò)義變異、在 ClinVar 中具有多個(gè)映射變異或具有基因 eQTL 調(diào)控的 GWAS 基因座。中等優(yōu)先級(jí)基因是在一種工具中具有功能預(yù)測(cè)結(jié)果的錯(cuò)義變異或 RegulomeDB 優(yōu)先考慮的 TF 結(jié)合變異。低優(yōu)先級(jí)基因是定位在功能性 TF 結(jié)合位點(diǎn)附近而??沒(méi)有 eQTL 的基因或通過(guò) 多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重程度評(píng)分(MSSS) 關(guān)聯(lián)識(shí)別的不屬于上述兩組的基因。

多發(fā)性硬化癥的發(fā)生如何受基因的影響?

MS 基因列表 

從 GWAS 數(shù)據(jù)庫(kù)中,有 218 個(gè)主要 SNP 與以下一項(xiàng)或多項(xiàng)相關(guān):Epstein-Barr 病毒核抗原 1 IgG 水平或多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性硬化癥中的免疫球蛋白 G 指數(shù)水平、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性硬化癥(發(fā)病年齡)、多發(fā)性硬化癥(OCB 狀態(tài))、多發(fā)性硬化癥(嚴(yán)重程度)、多發(fā)性硬化癥或肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥-腦谷氨酸水平、多發(fā)性硬化癥中的寡克隆帶狀態(tài)、多發(fā)性硬化癥中的復(fù)發(fā)以及多發(fā)性硬化癥對(duì)干擾素 β 的反應(yīng)。從這些主要 SNP 中,有 3,505 個(gè) SNP 處于 LD 中。其中 8 個(gè)被識(shí)別為 RegulomeDB 評(píng)分為 1b(eQTL 和 TF 結(jié)合預(yù)測(cè)變化,位點(diǎn)處已知多個(gè) ENCODE TF),12 個(gè)被識(shí)別為 2a(TF 結(jié)合預(yù)測(cè)變化,位點(diǎn)處已知多個(gè) ENCODE TF,包括與改變的結(jié)合位點(diǎn)匹配的 ENCODE),這表明在 LD 塊內(nèi),多個(gè) SNP 可能會(huì)改變基因調(diào)控。

根據(jù)上文討論的多發(fā)性硬化癥(MS)文獻(xiàn)、ClinVar 和 GWAS 相關(guān)基因位點(diǎn)圖譜對(duì)基因進(jìn)行分析,得到了 96 個(gè)非重復(fù)的候選基因(表1)。其中,32 個(gè)為高優(yōu)先級(jí)(33%),20 個(gè)為中等優(yōu)先級(jí)(21%),44 個(gè)為低優(yōu)先級(jí)(46%)。在 43 個(gè)具有 R 2數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)功能性 SNP 中,11 個(gè)的值范圍為 0.802 至 0.894(26%,0.8 為 LD 映射的截止值),11 個(gè)的范圍為 0.927–0.967(26%),20 個(gè)的值為 1(47%,與人類(lèi)群體完全相關(guān))。

已識(shí)別基因的多發(fā)性硬化癥(MS)通路 

開(kāi)始了解基因的通路和網(wǎng)絡(luò)表1,多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組對(duì) 96 個(gè)基因使用了 STRING 工具,返回了 89 個(gè)映射基因/節(jié)點(diǎn)(圖 2)。網(wǎng)絡(luò)中的連接是實(shí)驗(yàn)確定的相互作用(19 個(gè)連接)、共表達(dá)(22 個(gè)連接)、注釋數(shù)據(jù)庫(kù)(22 個(gè)連接)和文本挖掘(42 個(gè)連接)。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的數(shù)量顯著豐富于隨機(jī)預(yù)期(P值 2e-7),表明基因列表中存在重疊的生物學(xué)途徑。這突出表明,在表1并不是隨機(jī)的,而是通過(guò)重疊的生物機(jī)制和途徑聚集在一起的。

 

圖 2:STRING 網(wǎng)絡(luò)和基因本體論 (GO) 多發(fā)性硬化癥基因富集。使用以下基因創(chuàng)建網(wǎng)絡(luò)表1. 顯著富集的 GO 術(shù)語(yǔ)顯示為在整個(gè)基因組中與術(shù)語(yǔ)總數(shù)映射的基因數(shù)量以及每個(gè)基因的錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率 (FDR)。

在 89 個(gè)已映射基因列表中顯著富集的 GO 術(shù)語(yǔ)網(wǎng)絡(luò)包括:11 個(gè)(12.4%)為 TF(錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率,F(xiàn)DR 為 4e-4),6 個(gè)(6.7%)與自身免疫性甲狀腺疾病(FDR 2e-05)相關(guān),4 個(gè)(4.5%)與 RIG-1 樣受體信號(hào)傳導(dǎo)(FDR 1e-2)相關(guān),4 個(gè)(4.5%)與自然殺傷細(xì)胞活化(FDR 8e-3)相關(guān)。此外,單純皰疹感染(7 個(gè)基因,F(xiàn)DR 2e-3)和 Epstein-Barr 病毒感染(6 個(gè)基因,F(xiàn)DR 1e-2)基因也有富集,此前有研究表明這些基因與多發(fā)性硬化癥(MS)有關(guān)。將這些結(jié)果與文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)聯(lián),可證實(shí)自身免疫性甲狀腺疾病與多發(fā)性硬化癥(MS)患者及其一級(jí)親屬共??;表達(dá) NKG2D 受體的自然殺傷細(xì)胞可能對(duì)表達(dá) NKG2D 配體的成體少突膠質(zhì)細(xì)胞和胎兒星形膠質(zhì)細(xì)胞具有細(xì)胞毒性,從而導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥(MS)中的病變;RIG-1 樣受體通路的 TBKBP1 在脂肪細(xì)胞和神經(jīng)元中高表達(dá),且多發(fā)性硬化癥(MS)中的抗 DNA 抗體升高??傮w而言,這表明基于網(wǎng)絡(luò)分析,MS 基因網(wǎng)絡(luò)豐富了多層次的免疫和病毒反應(yīng)生物學(xué)。

錯(cuò)義基因突變序列的分析 

對(duì)于 GWAS,錯(cuò)義變異最容易進(jìn)行功能分析,因此也是多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組了解多發(fā)性硬化癥(MS)遺傳機(jī)制的起點(diǎn)。從 GWAS 的 LD SNP 中,多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組在 12 種蛋白質(zhì)(CD6、CLEC2D、DKKL1、EVI5、FCRL3、IL7R、LRRC34、MANBA、MMEL1、MPV17L2、SCO2、TNFRSF1A)中發(fā)現(xiàn)了 15 個(gè)錯(cuò)義 SNP。在 15 個(gè)錯(cuò)義變異中,有 8 個(gè)在 PolyPhen2/Provean/SIFT 中被預(yù)測(cè)為良性,一個(gè)在 PolyPhen 2 中可能是有害的,一個(gè)在 PolyPhen2 中可能是有害的而在 SIFT 中是有害的,一個(gè)在 Provean 中是有害的,一個(gè)在 PolyPhen2 中可能是有害的而在 SIFT 中是有害的,三個(gè)在 Provean 中是有害的而在 SIFT 中是有害的(表 2)。此外,ClinVar 中的兩種蛋白質(zhì)具有與多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)的錯(cuò)義基因突變序列,即 NR1H3 和 HNRNPA1。多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組使用多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組的基因突變序列分析工具分析了 GWAS 中的三種蛋白質(zhì)(CD6、EVI5、DKKL1),其中至少有兩種工具報(bào)告了破壞性預(yù)測(cè),以及 ClinVar 中的兩種蛋白質(zhì)(NR1H3、HNRNPA1)(圖 3,A – C)。

 

表 2.錯(cuò)義變異分析

基因(基因突變序列) PolyPhen2 Provean SIFT
CD6 (T217M) 大概 中性的 破壞
EVI5 (Q612H) 良性 有害的 破壞
CD6 (G606S) 良性 有害的 破壞
DKKL1(M109R) 良性 有害的 破壞
LRRC34(L241I) 大概 中性的 容忍
DKKL1(E214K) 可能 中性的 破壞
MPV17L2 (M72V) 良性 有害的 容忍
TNFRSF1A (R121Q) 可能 中性的 容忍
DKKL1(G187S) 良性 中性的 容忍
SCO2(R20P) 良性 中性的 容忍
MANBA (T701M) 良性 中性的 容忍
MMEL1 (M518T) 良性 中性的 容忍
CLEC2D (L23V) 良性 中性的 容忍
IL7R (T244I) 良性 中性的 容忍
FCRL3(N28D) 良性 中性的 容忍

 

 

 

圖 3.來(lái)自全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 和 ClinVar 的多發(fā)性硬化癥 CD6、EVI5、DKKL1、NR1H3 和 HNRNPA1 錯(cuò)義變異。A :對(duì)每個(gè)基因 (CD6、EVI5、DKKL1、NR1H3、HNRNPA1) 進(jìn)行的深度密碼子進(jìn)化分析,物種數(shù)量顯示在括號(hào)中,注釋域顯示在下方。B :來(lái)自 ClinVar(良性 = 黃色、致病 = 紅色、意義不明確的變異 VUS = 洋紅色)和 gnomAD(灰色)的所有變異的排名。C :使用 gnomAD 等位基因計(jì)數(shù)按變異得分對(duì)僅位于保守或選擇位點(diǎn)的變異進(jìn)行綜合影響。D –G:CD6,右上角所有 gnomAD 變異對(duì) CD6 的相對(duì)預(yù)測(cè)影響,標(biāo)識(shí)出 T217M 的影響最大 ( D )。E:位點(diǎn) 217 附近的氨基酸保守,該位點(diǎn)位于潛在磷酸化位點(diǎn)的中間。F :嵌入脂質(zhì)膜(青色)內(nèi)的 CD6 模型,其保守性用 ConSurf 著色(黃色 = 疏水性保守,藍(lán)色 = 堿性保守,紅色 = 酸性保守,綠色 = 極性保守,灰色 = 不保守),右側(cè)為位點(diǎn) 217 的放大視圖。G:CD6 的另一個(gè)連鎖不平衡 (LD) 錯(cuò)義單核苷酸多態(tài)性 (SNP),在氨基酸 606 附近顯示無(wú)或弱保守性。H : EVI5 ,位點(diǎn) 623 周?chē)陌被岜J?,在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)多種氨基酸。I :DKKL1,氨基酸 109 周?chē)谋J匦?,沒(méi)有保守性。J :NR1H3,位點(diǎn) 415的ClinVar 基因突變序列,位于蛋白質(zhì)的高度保守區(qū)域。K:HNRNPA1,使用多種工具和多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組的保守分析評(píng)估該基因的所有 ClinVar 基因突變序列。

對(duì)于這五種蛋白質(zhì)中的每一種,多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組都在其基因中確定了高度保守和密碼子選擇的關(guān)鍵位點(diǎn)(圖3A),結(jié)合 PolyPhen2、Provean 和 SIFT 對(duì) ClinVar 和 gnomAD 工具中發(fā)現(xiàn)的每種變異的預(yù)測(cè) (圖3B),代表了超過(guò) 130,000 個(gè)已測(cè)序個(gè)體。基于使用多種工具進(jìn)行的保守性分析,所有五個(gè)基因內(nèi)的變異都已預(yù)測(cè)了功能結(jié)果 (圖3B),其中大多數(shù)變異都出現(xiàn)在罕見(jiàn)頻率水平,這表明在將等位基因計(jì)數(shù)納入指標(biāo)時(shí),得分沒(méi)有提高(圖3C)。EVI5 有兩個(gè)最常見(jiàn)的潛在破壞性變異,rs143611208 (I343T) 和 rs140780079 (I429T),但迄今為止尚未對(duì)這些變異進(jìn)行研究,很可能是由于它們?cè)诜欠姨m高加索人中的等位基因頻率較低(rs143611208 在 0.1% 高加索人中,其中阿什肯納茲猶太人最高為 1.8%,rs140780079 在 0% 高加索人中,其中東亞人最高為 1.6%)。這兩個(gè)變異在進(jìn)化上都是 100% 保守的,并且在所有使用的工具中都有破壞性預(yù)測(cè)。NR1H3 (R415Q) 中的 ClinVar 致病注釋變異 rs61731956 是唯一已知的與所有五個(gè)基因都有等位基因計(jì)數(shù)的疾病相關(guān)變異,并且有強(qiáng)有力的保守性證據(jù)(圖3C)。

深入研究這五個(gè)基因的疾病相關(guān)錯(cuò)義變異(圖 3, D – K ) 多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組首先對(duì) CD6 進(jìn)行評(píng)估。CD6 T217M (rs11230562) 的綜合得分為 89,753,這源于 PolyPhen2 和 SIFT 中的破壞性預(yù)測(cè)、高于平均值的 −0.6 的 dN-dS 值、位點(diǎn)周?chē)被岬母叨缺J匦砸约疤K氨酸上的潛在 CDK 磷酸化位點(diǎn) (圖3E)。43% 的阿什肯納茲猶太人存在該變異,與多發(fā)性硬化癥(MS)的 rs11230562 領(lǐng)先 SNP 的 R 2相關(guān)性為 0.943。CD6 上的 T217 位點(diǎn)預(yù)計(jì)暴露在表面,靠近多個(gè)其他保守氨基酸(圖3F)。與 rs11230562 存在 LD 的另一個(gè)潛在功能性錯(cuò)義基因突變序列是 rs2074233 (CD6 G60S),但該位點(diǎn)在該區(qū)域沒(méi)有保守性或選擇性(圖3G)。

另外兩個(gè)來(lái)自 LD SNPs 的錯(cuò)義基因突變序列具有多個(gè)破壞性預(yù)測(cè),EVI5 Q623H(圖3H) 和 DKKL1 M109R (圖3),保守性較低,周?chē)J匕被岷苌?。NR1H3 R415Q 基因突變序列的多發(fā)性硬化癥(MS)關(guān)聯(lián)最近受到爭(zhēng)議 ( 45 ),但預(yù)測(cè)該基因突變序列在 PolyPhen2、Provean 和 SIFT 中是有害的,在多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組分析的 NR1H3 的 199 個(gè)物種序列中 100% 保守,并且附近有許多其他氨基酸具有高度保守性 (圖3J),表明該變異具有功能性。HNRNPA1 與多發(fā)性硬化癥(MS)自身抗原相關(guān),ClinVar 包含注釋為良性、致病性和意義不明確的變異,其中變異 P275S 和 K277N 具有最高的功能預(yù)測(cè)(圖3K)。多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組對(duì)每個(gè)基因的保守性分析可以在多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組的 figshare 頁(yè)面上找到,從而可以對(duì)其他人/未來(lái)工作中發(fā)現(xiàn)的其他變異位點(diǎn)進(jìn)行額外分析。從高度保守區(qū)域的突變導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥(MS)表型這一基本假設(shè)開(kāi)始,這將表明 GWAS 中 LD 區(qū)塊內(nèi)的其他非編碼變異與多發(fā)性硬化癥(MS)關(guān)聯(lián)的大多數(shù) LD 區(qū)塊有關(guān),而不是錯(cuò)義變異。

MS 基因表達(dá) 

分析多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)基因組區(qū)域的 LD 區(qū)塊中的錯(cuò)義變異幾乎無(wú)法識(shí)別導(dǎo)致病理的蛋白質(zhì)通路和細(xì)胞類(lèi)型。因此,多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組接下來(lái)使用多個(gè)表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)研究來(lái)自表1的富含多發(fā)性硬化癥(MS)病理的功能細(xì)胞類(lèi)型。使用人類(lèi) FANTOM 數(shù)據(jù)庫(kù),多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組繪制了 1,829 個(gè)樣本中每個(gè)基因的表達(dá)情況。利用每個(gè)組織中每個(gè)基因的 z 分?jǐn)?shù),繪制出多發(fā)性硬化癥(MS)基因組織特異性表達(dá)最多的組織,結(jié)果顯示大多數(shù)組織(99.9%,1827/1829)的多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)基因的平均 Z 分?jǐn)?shù)小于 1,同時(shí) z 分?jǐn)?shù)大于 2 的單個(gè)基因也較少(圖4A),即在所有組織中高于平均值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的值。MS 基因表達(dá)的極端值包括多個(gè)神經(jīng)區(qū)域(黑質(zhì)、枕葉皮質(zhì)和顳葉內(nèi)側(cè)回)和免疫細(xì)胞(單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞),這與已知的多發(fā)性硬化癥(MS)免疫神經(jīng)交集一致。在前兩個(gè)組織特異性數(shù)據(jù)集(顳葉內(nèi)側(cè)回和中性粒細(xì)胞)中對(duì)單個(gè)基因的 z 分?jǐn)?shù)進(jìn)行細(xì)分,發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組列表中的大多數(shù)基因都是免疫系統(tǒng)或神經(jīng)元所特有的(圖4B)。只有一個(gè)基因,PRDM2,對(duì)兩種組織都具有高度特異性,這表明存在獨(dú)特的重疊。

 

 

圖 4.多發(fā)性硬化癥列表中的人類(lèi)基因表達(dá)。A :人類(lèi) FANTOM 數(shù)據(jù)庫(kù)中組織的 z 分?jǐn)?shù)度量,表示該組織中 z 分?jǐn)?shù) >2 的多發(fā)性硬化癥 (MS) 相關(guān)基因的數(shù)量(y軸,即表達(dá)水平至少比平均值高兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)和組織中多發(fā)性硬化癥(MS)基因的平均 z 分?jǐn)?shù)(x軸)。映射到右上方的基因被標(biāo)記為可能是多發(fā)性硬化癥(MS)基因表達(dá)最高的組織。B :中性粒細(xì)胞( y軸)和內(nèi)側(cè)顳葉(x軸)中候選基因的表達(dá) z 分?jǐn)?shù),分離免疫系統(tǒng)和神經(jīng)元的基因。C :每個(gè)多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)基因平均表達(dá)的熱圖(表1) 遍布 20 個(gè)單細(xì)胞器官數(shù)據(jù)集。黑色框中的基因主要與非髓系腦細(xì)胞有關(guān),橙色框中的基因與免疫系統(tǒng)有關(guān)。D :胸腺 ( y軸) 或脾臟 ( x軸) 中表達(dá)或不表達(dá)多發(fā)性硬化癥(MS)基因的細(xì)胞的基因聚類(lèi)相關(guān)性。E :腦非髓系數(shù)據(jù)集中表達(dá)富集的基因 ( y軸) 或與多發(fā)性硬化癥(MS)基因相似的細(xì)胞數(shù)量 ( x軸)。

從中性粒細(xì)胞表達(dá)中鑒定出的與多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)的基因包括:PLCG2,小鼠敲除導(dǎo)致中性粒細(xì)胞募集減少,人類(lèi)突變與自身炎癥性疾病和 HLA II 類(lèi)通路改變有關(guān);CLEC16A與多種自身免疫性疾病有關(guān),如 MS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀屑病;EVI5,異位病毒整合位點(diǎn) 5 基因,已鑒定出與多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)的 OR 高達(dá) 2,但其機(jī)制尚不明確;AFF3與多種自身免疫性疾病有關(guān),包括關(guān)節(jié)炎、狼瘡和 1 型糖尿??;ASAP1是一種肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)劑,與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān);RGS14與微管相關(guān),參與細(xì)胞增殖、信號(hào)傳導(dǎo),在小鼠 EAE 模型中上調(diào);TBKBP1參與脊柱炎 和 TNF-α 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

從內(nèi)側(cè)顳回表達(dá)中鑒定出的與多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)的基因包括:SEZ6L2,它是最富集的神經(jīng)基因,此前已發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)突生長(zhǎng)、ASD和癲癇有關(guān);PSD3雖然對(duì)大腦有高度特異性,但在神經(jīng)細(xì)胞中的作用鮮為人知;AHI1已被證明與抑郁癥和 Joubert 綜合征(一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)育障礙)有關(guān);FAM69A ( DIPK1A ) 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)揮作用并與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān);PTPRD是與許多疾病、癌癥和藥物成癮相關(guān)的變異,但很少有研究確定其在神經(jīng)元中的作用;RELN,也稱(chēng)為 reelin ,雙重突變會(huì)導(dǎo)致無(wú)腦畸形,即大腦光滑,并被認(rèn)為與神經(jīng)肌肉連接以及 VLDLR 和脂質(zhì)生物學(xué)有關(guān);晝夜節(jié)律基因CLOCK和ARNTL具有與多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)的 SNP,并且在 EAE 小鼠中表達(dá)發(fā)生改變。

為了將多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組的基因列表擴(kuò)展到多發(fā)性硬化癥(MS)功能細(xì)胞類(lèi)型的其他預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)中,多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組利用來(lái)自 20 個(gè)小鼠器官的單細(xì)胞 RNA-Seq 數(shù)據(jù)集來(lái)識(shí)別具有共表達(dá)基因網(wǎng)絡(luò)的多發(fā)性硬化癥(MS)基因富集細(xì)胞(圖4C)組織聚集顯示免疫組織中幾種基因的表達(dá)升高(橙色框,圖4D)和腦非髓系細(xì)胞(黑框,圖4E)。脾臟和胸腺中細(xì)胞的表達(dá)量最高,僅表達(dá)少量的多發(fā)性硬化癥(MS)基因。對(duì)表達(dá)多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)基因的脾臟和胸腺單細(xì)胞與不表達(dá)多發(fā)性硬化癥(MS)基因的細(xì)胞進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)另外 35 個(gè)基因(Cpa3、Ccna2、Ccnb2、Igj、Mipep、Uhrf1、Phf11、Ctla4、Fcrl5、Top2a、Rrm2、Tsen54、Cdca7l、Psat1、Gsto1、Rcc1、Nol6、Tigit、Tfb2m、Fam129c、Cd160、Bcl2a1d、Slc29a1、Tfdp1、Med27、Aarsd1、Gmppb、Ddx51、Serpine2、Cox19、Chpf、Ide、Lcmt1、Rnmt和Dkc1)在兩種組織中重疊表達(dá)(圖4D)。在這些數(shù)據(jù)中識(shí)別出Igj是值得注意的,因?yàn)樗诙喟l(fā)性硬化癥(MS)患者中升高。這 35 個(gè)基因在相互作用中具有顯著富集(FDR 0.0002),并且根據(jù) GO 富集和字符串網(wǎng)絡(luò)分析,在有絲分裂細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換中富集(FDR 3.57e-2),更具體地說(shuō)是在 G0 和早期 G1 中富集(FDR 3.26e-2)。對(duì)大腦的非髓系細(xì)胞進(jìn)行分層,發(fā)現(xiàn)有 1,709 個(gè)基因與多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)基因共表達(dá)(圖4E)。在這 1,709 個(gè)基因中,少突膠質(zhì)細(xì)胞分化本體論 (FDR 3.44e-6) 和髓鞘基因 (FDR 3.45e-8) 顯著富集。因此,表達(dá)多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)基因的大腦非髓系細(xì)胞是參與神經(jīng)元髓鞘形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞。有趣的是,之前很少有相關(guān)基因被注釋為具有這種生物學(xué)作用,這表明單細(xì)胞的分離策略確定了可能參與多發(fā)性硬化癥(MS)生物學(xué)的新基因。Sez6l2在多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組的多發(fā)性硬化癥(MS)基因列表和大腦分離列表中,是大腦單細(xì)胞數(shù)據(jù)中相關(guān)性最高的基因之一,但之前從未與少突膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)系起來(lái)。第二個(gè)小鼠單細(xì)胞數(shù)據(jù)庫(kù) Mouse Cell Atlas (MCA)也表明Sez6l2在髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)升高(P值為 5.8e-155),進(jìn)一步驗(yàn)證了該基因的這一新作用。分離列表頂部的其他基因包括:Galnt6,大量參與髓鞘維持所需的高爾基體 O-連接糖基化;Plekhh1在所有細(xì)胞中研究得很少;Erbb3已知參與少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟;Tyro3已顯示參與施萬(wàn)細(xì)胞髓鞘形成;Efnb3與多發(fā)性硬化癥(MS)中的髓鞘再生有關(guān)。根據(jù) MCA,發(fā)現(xiàn)所有基因在髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞中均高表達(dá)。多發(fā)性硬化癥基因的綜合網(wǎng)絡(luò)從系統(tǒng)層面豐富了髓鞘形成和少突膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué),為未來(lái)工作中的進(jìn)一步網(wǎng)絡(luò)推斷和測(cè)試提供了可能。

非編碼基因突變序列 

從基因表達(dá)轉(zhuǎn)向可能影響表達(dá)的變異是一種開(kāi)始過(guò)濾多發(fā)性硬化癥(MS)LD 區(qū)塊內(nèi)非編碼變異的方法。除了上述少數(shù)錯(cuò)義變異外,MS 相關(guān) LD 區(qū)塊中的大多數(shù)變異尚未評(píng)估其功能結(jié)果(圖 3)。為了進(jìn)一步分析 GWAS LD 區(qū)塊的非編碼基因突變序列,多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組使用了 GTEx eQTL 數(shù)據(jù)庫(kù)和 RegulomeDB 工具(表1)。eQTL 可以告訴多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組 LD 阻斷的任何非編碼變異是否與基因表達(dá)變化相關(guān),而 RegulomeDB 等工具可以根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合和表觀基因組學(xué)見(jiàn)解縮小潛在的因果變異范圍。

對(duì)于多發(fā)性硬化癥(MS)列表中的基因,多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組發(fā)現(xiàn)脂肪組織中的 eQTL 最多(30 個(gè)基因 = 33.8%),其次是腦組織(圖5A)。從全基因組來(lái)看,脂肪組織確實(shí)含有最多的 eQTL,因此從多發(fā)性硬化癥(MS)網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別它并不奇怪。將這些值相對(duì)于 GTEx 中觀察到的具有 eQTL 的基因總數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,會(huì)導(dǎo)致組織具有相對(duì)均勻的值(圖5A,紅色)。其中一些基因的 eQTL 存在于多種組織中(圖5B),即EVI5 (23 種組織 = 54.8%)、HLA-DRB1 (22 種組織 = 52.4%)、HLA-DRB5 (21 種組織 = 50%) 和MERTK (20 種組織 = 47.6%)。處理多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)基因在脂肪組織中的效應(yīng)大小與顯著性時(shí),發(fā)現(xiàn)所有相關(guān)基因在 LD 中都有多個(gè) eQTL。MERTK 對(duì)基因表達(dá)增加具有最顯著的遺傳影響 (圖5C)。MERTK是一種受體激酶,已知其罕見(jiàn)和常見(jiàn)基因突變序列與多發(fā)性硬化癥(MS)有關(guān),并且與蛋白質(zhì)伴侶有關(guān),這些蛋白質(zhì)伴侶顯著豐富了胰島素和脂肪酸生物合成成分的 KEGG 通路(相對(duì) FDR 0.005 和 0.013)。MERTK 表達(dá)的非編碼基因突變序列在脂肪中的平均效應(yīng)大小為 9.45,在脛骨神經(jīng)元中的平均效應(yīng)大小為 11,這表明MERTK可能具有影響神經(jīng)元脂肪酸合成過(guò)程和髓鞘形成動(dòng)力學(xué)的非編碼基因突變序列。

 

 

圖 5.多發(fā)性硬化癥的表達(dá)數(shù)量性狀基因座 (eQTL) 分析全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 連鎖不平衡 (LD) 單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 以提名基因和表觀遺傳機(jī)制。A :列表中多發(fā)性硬化癥(MS)基因的百分比,其中多種人體組織中存在 eQTL(灰色),以及相對(duì)于每種組織內(nèi)映射的 eQTL 總數(shù)(包括非多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)基因)的標(biāo)準(zhǔn)化值(紅色)。B :具有 eQTL 的組織最多的基因。C :皮下脂肪中 eQTL 的效應(yīng)大?。▁軸)和P值(y軸),突出顯示效應(yīng)大小最大的基因。D :HLA-DRB1/5 區(qū)域附近的功能性 SNP 視圖。頂部顯示的是該位點(diǎn)與遠(yuǎn)端區(qū)域相互作用的 Cohesin Hi-ChIP 循環(huán)數(shù)據(jù)。E :幾種組織的 ChromHMM 模型,顯示該區(qū)域是潛在的增強(qiáng)子。下面顯示的是 LD SNP 相關(guān)性。

脂肪中最大的效應(yīng)量是 HLA 基因HLA-DRB1/DRB5的效應(yīng)量。HLA 風(fēng)險(xiǎn)基因相互作用與肥胖在多發(fā)性硬化癥(MS)發(fā)展中的高度關(guān)聯(lián)表明 eQTL 的重要性值得關(guān)注。根據(jù) Cohesin HiChip 數(shù)據(jù)集,這些調(diào)控 eQTL 的 LD 區(qū)塊循環(huán)回 HLA-DRB1 和 HLA-DRB5 的啟動(dòng)子(圖5D)。LD 區(qū)塊中有一小部分區(qū)域被標(biāo)注為功能性,這是基于 Roadmap Epigenomics 在多種細(xì)胞類(lèi)型(包括脂肪細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、多種 T 細(xì)胞類(lèi)型、單核細(xì)胞、B 細(xì)胞、胸腺、腦區(qū)和腿部肌肉)中標(biāo)注的狀態(tài)(圖5E)。23 個(gè)基因突變序列與 HLA-DRB1 和 HLA-DRB5 的領(lǐng)先 SNP 具有 0.8 R 2相關(guān)性。人們對(duì)調(diào)節(jié)該區(qū)域的 TF 知之甚少,突出表現(xiàn)為缺乏 ENCODE TF 結(jié)合位點(diǎn)映射和 RegulomeDB 的分?jǐn)?shù)(rs9271683 和 rs9271689 的分?jǐn)?shù)為 3a)。

通過(guò) RegulomeDB 對(duì)所有 LD SNP 進(jìn)行進(jìn)一步分析,發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生改變且可能對(duì)多發(fā)性硬化癥(MS)病因很重要的 TF 結(jié)合位點(diǎn)(表格1)這些變異之一 rs61784580 與主要 SNP rs10492972 具有 0.8 R2相關(guān)性,與多發(fā)性硬化癥(MS)的幾率比為 1.34 相關(guān),并預(yù)計(jì)會(huì)改變 GFI1 的結(jié)合位點(diǎn)(圖 6)。領(lǐng)先的 SNP 位于KIF1B基因的內(nèi)含子內(nèi),是KIF1B表達(dá)的 eQTL (圖 6,黑框),落在沒(méi)有已知 ENCODE TFs 結(jié)合的位點(diǎn)上,預(yù)計(jì)不會(huì)改變?nèi)魏?TF 結(jié)合位點(diǎn)。然而,rs61784580 位于距離主要 SNP 82,616 個(gè)堿基對(duì)處,位于 H3K27 ?;ɑ钚赞D(zhuǎn)錄標(biāo)記)Roadmap 注釋的啟動(dòng)子上,該啟動(dòng)子附近有 26 個(gè)來(lái)自 ENCODE 的 TFs 結(jié)合,環(huán)路到多個(gè)基于黏連蛋白 HiChIP 的 Roadmap 注釋增強(qiáng)子,是KIF1B eQTL,預(yù)計(jì)會(huì)改變 GFI1 TF 結(jié)合位點(diǎn)(圖 6,青色框)。GFI1 是一種對(duì)髓系和淋巴細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的基因,其突變與中性粒細(xì)胞減少癥和 T 細(xì)胞發(fā)育有關(guān)。因此,僅從數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)來(lái)看,多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組認(rèn)為 rs61784580 在多種細(xì)胞類(lèi)型中調(diào)節(jié)KIF1B的機(jī)制性非編碼生物學(xué)與多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān),應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)一步研究。

 

 

圖 6:rs10492972 區(qū)域中功能性非編碼 SNP 的 RegulomeDB。從頂部開(kāi)始是rs61784580 啟動(dòng)子 SNP 或內(nèi)含子引導(dǎo) SNP rs10492972 的循環(huán)數(shù)據(jù),后面是人類(lèi)基因組瀏覽器的多個(gè)數(shù)據(jù)集、該區(qū)域的 18 狀態(tài) ChromHMM 基因組注釋、CEU LD SNP 相關(guān)性、兩個(gè)位點(diǎn)附近轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的詳細(xì)信息以及來(lái)自 LD 塊的 KIF1B 的 eQTL,它們都顯示出相似的效應(yīng)大小。

結(jié)合數(shù)據(jù)來(lái)剖析多發(fā)性硬化癥(MS)LD 生物學(xué) 

MS 的 GWAS SNP 與 GWAS 目錄中所有其他特征的交集可用于解釋疾病病理的重疊機(jī)制和導(dǎo)致病理的特征。根據(jù) GWAS 數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)了多發(fā)性硬化癥(MS)主導(dǎo) SNP 的整個(gè)估算 SNP 數(shù)據(jù)集,刪除了多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)特征,揭示了重疊遺傳學(xué)與多種其他自身免疫性疾?。ㄈ缈肆_恩病、炎癥性腸病、狼瘡、乳糜瀉、關(guān)節(jié)炎和糖尿?。┮约昂币?jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病多系統(tǒng)萎縮(圖7A)。一些基因突變序列被發(fā)現(xiàn)具有多種相關(guān)特征,包括一些 LD 基因突變序列(圖7B)。對(duì)這些具有多種性狀的SNP的剖析闡明了本文結(jié)合數(shù)據(jù)整合的多個(gè)層次的知識(shí)(圖7C),凸顯了多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組目前的研究在將機(jī)制見(jiàn)解映射到多發(fā)性硬化癥(MS)系統(tǒng)生物學(xué)方面的能力??偨Y(jié)圖7C對(duì)于多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)非編碼變異的頂級(jí)調(diào)控預(yù)測(cè):1 ) 發(fā)現(xiàn) rs140522 的 LD 阻斷與多種血液性狀和細(xì)胞類(lèi)型相關(guān),影響巨噬細(xì)胞中的TYMP表達(dá);2 ) 發(fā)現(xiàn) rs10936599 的 LD 阻斷與多種癌癥和免疫功能障礙相關(guān),其基因突變序列可能會(huì)改變 STAT5 結(jié)合,影響室管膜神經(jīng)細(xì)胞中的LRRC34表達(dá);3 ) rs1036207 的 LD 阻斷與嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞生物學(xué)相關(guān),其基因突變序列可能會(huì)改變 Evi-1 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,影響多種細(xì)胞類(lèi)型中的 NDFIP1 表達(dá)。

 

 

圖 7:多發(fā)性硬化癥 (MS) 連鎖不平衡 (LD) 單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 與其他全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 性狀重疊。A :每個(gè)性狀映射的與任何多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān) LD 區(qū)段基因突變序列重疊的 SNP 數(shù)量。性狀按發(fā)生情況排序。B :與其關(guān)聯(lián)性狀最多的 SNP,這些 SNP 也位于多發(fā)性硬化癥(MS)LD 區(qū)段內(nèi)。前四個(gè)在C中詳細(xì)說(shuō)明,其中兩個(gè) SNP 位于 LD,相關(guān)性為 0.93R 2。C :性狀的三個(gè)前 SNP細(xì)分。對(duì)于每一個(gè),最左邊顯示具有 95% 置信區(qū)間的性狀。接下來(lái)是通過(guò) RegulomeDB 對(duì)功能性 LD SNP 的分析,顯示每個(gè) SNP 相對(duì)于領(lǐng)先 SNP 的 R2 值和基因突變序列的 RegulomeDB 得分。此后是頂級(jí) RegulomeDB SNP 的 eQTL 列表。最右邊顯示了來(lái)自 FANTOM(免疫細(xì)胞)或 Mouse Cell Atlas(大腦)的具有最顯著 eQTL 的基因的表達(dá)數(shù)據(jù)。

 

多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)科學(xué)性及其位點(diǎn)選擇

遺傳因素對(duì)疾病和特征的影響已得到充分證實(shí),但人們對(duì)變異發(fā)揮作用的機(jī)制和途徑了解甚少,無(wú)法了解其遺傳關(guān)聯(lián)。缺乏機(jī)制的原因有幾個(gè),最明顯的是多個(gè)變異的 LD 遺傳,因此很難從統(tǒng)計(jì)學(xué)上找出致病變異。為了解決這個(gè)問(wèn)題,人們?cè)诒碛^遺傳學(xué)和 TF 結(jié)合方面投入了大量資金,但工具集成到疾病病理學(xué)解釋方面卻存在滯后。雖然目前的數(shù)據(jù)和計(jì)算能力很強(qiáng),但理解數(shù)據(jù)聯(lián)系仍然需要人工時(shí)間來(lái)整理信息并解釋遺傳因素對(duì)疾病的影響。多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組在致病基因鑒定方面證明了這一點(diǎn),展示了如何需要多種工具來(lái)識(shí)別 LD 變異對(duì)疾病的貢獻(xiàn)。利用數(shù)據(jù)庫(kù)和工具集成的系統(tǒng)遺傳策略來(lái)推導(dǎo)可能的多發(fā)性硬化癥(MS)病因的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)。這些數(shù)據(jù)表明了多個(gè)部位的潛在機(jī)制,突出了免疫系統(tǒng)成分和神經(jīng)髓鞘生物學(xué)的交集(圖 8)。雖然可以使用現(xiàn)有工具快速篩選錯(cuò)義變異,但非編碼變異的解釋在數(shù)據(jù)整合方面仍然具有挑戰(zhàn)性,但多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組可以確定一些功能位點(diǎn),正如《多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)》所討論的那樣。許多其他遺傳學(xué)尚未通過(guò)現(xiàn)有工具得到很好的理解,這表明需要針對(duì)巨噬細(xì)胞和 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄控制開(kāi)關(guān)定制的額外數(shù)據(jù)集,這些開(kāi)關(guān)可能會(huì)因非編碼變異而改變。自 1868 年最初將多發(fā)性硬化癥(MS)描述為一種獨(dú)特疾病以來(lái),對(duì)該疾病遺傳機(jī)制的解釋僅在過(guò)去十年中才出現(xiàn)。多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組現(xiàn)在對(duì)基因序列變化對(duì)多發(fā)性硬化癥(MS)的貢獻(xiàn)的了解程度是驚人的,這是數(shù)百萬(wàn)美元投資于遺傳關(guān)聯(lián)的結(jié)果,更重要的是,這是更大的一般轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)集的結(jié)果。隨著這些數(shù)據(jù)集變得越來(lái)越便宜和更容易生成,應(yīng)該開(kāi)發(fā)更多定制的數(shù)據(jù)集以完全解釋多發(fā)性硬化癥(MS)遺傳學(xué),為風(fēng)險(xiǎn)傾向和個(gè)性化治療建立更強(qiáng)大的計(jì)算算法。

 

 

 

 

圖 8:基于多發(fā)性硬化癥基因檢測(cè)項(xiàng)目組的遺傳系統(tǒng)數(shù)據(jù)整合的與多發(fā)性硬化癥 (MS) 病因相關(guān)的途徑的工作模型。

 

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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