【佳學(xué)基因檢測(cè)】白癜風(fēng)遺傳基因檢查

什么是白癜風(fēng)？

白癜風(fēng)是一種慢性皮膚疾病，其特征是皮膚和粘膜上出現(xiàn)色素減退或無色斑塊。這種病癥是由于黑色素細(xì)胞的功能喪失或減少所致，可能影響到毛囊，并且可能伴隨有全身性表現(xiàn)，如神經(jīng)性耳聾、葡萄膜炎和甲狀腺炎等。雖然白癜風(fēng)本身不會(huì)帶來嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，但它會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，包括自尊心、社會(huì)交往以及職業(yè)發(fā)展。

白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，多因素作用的結(jié)果。遺傳易感性、黑色素細(xì)胞自身的攻擊以及免疫系統(tǒng)的失調(diào)都可能參與其中。遺傳因素在白癜風(fēng)的發(fā)病中扮演了重要角色，估計(jì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)占總風(fēng)險(xiǎn)的75%至83%。

白癜風(fēng)的基因檢測(cè)：科學(xué)基礎(chǔ)

1. 白癜風(fēng)的遺傳因素

白癜風(fēng)是一種具有多基因遺傳模式的疾病。研究表明，白癜風(fēng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)涉及多個(gè)基因位點(diǎn)和遺傳變異。基因檢測(cè)可以幫助識(shí)別這些關(guān)鍵基因位點(diǎn)，從而預(yù)測(cè)個(gè)體的白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。

2. 基因檢測(cè)的位點(diǎn)

通過連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），研究人員已經(jīng)確定了與白癜風(fēng)相關(guān)的多個(gè)基因位點(diǎn)：

• NLRP1基因：位于17p13染色體區(qū)域，與自身免疫性疾病及白癜風(fēng)相關(guān)。
• XBP1基因：位于22q12染色體區(qū)域，調(diào)節(jié)HLA II類基因的表達(dá)，并參與細(xì)胞對(duì)壓力的反應(yīng)。
• FOXD3基因：與歐洲人群的白癜風(fēng)易感性相關(guān)。
• PTPN22基因：編碼參與T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的酪氨酸磷酸酶，與多種免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)。
• IKZF4基因：與T調(diào)節(jié)細(xì)胞的生成有關(guān)，并與白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
• FOXP3基因：位于X染色體上，涉及白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

3. 組織相容性抗原（HLA）相關(guān)基因

HLA基因組區(qū)域與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)：

• HLA-A*02、HLA-Aw*31、HLA-A*32、HLA-A*33、HLA-DQB1*06等基因型與白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
• HLA-A*09、HLA-Aw*19等基因型則與較低的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

基因檢測(cè)的意義

1. 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

基因檢測(cè)能夠幫助評(píng)估個(gè)體的白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。通過識(shí)別與白癜風(fēng)相關(guān)的遺傳變異，醫(yī)生可以為個(gè)體提供個(gè)性化的預(yù)防建議和早期干預(yù)措施。例如，如果檢測(cè)結(jié)果顯示個(gè)體攜帶某些高風(fēng)險(xiǎn)基因變異，醫(yī)生可以建議該個(gè)體采取預(yù)防措施，減少可能的環(huán)境觸發(fā)因素，從而降低疾病的發(fā)生概率。

2. 早期診斷

基因檢測(cè)可以幫助早期發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)。對(duì)于那些有家族史或其他風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體，基因檢測(cè)可以作為一種預(yù)警機(jī)制，幫助及早識(shí)別疾病，從而及早開始監(jiān)測(cè)和治療。

3. 個(gè)性化治療

了解與白癜風(fēng)相關(guān)的基因信息，可以幫助醫(yī)生制定個(gè)性化的治療方案。例如，如果某個(gè)基因與治療反應(yīng)的好壞有關(guān)，醫(yī)生可以根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇最合適的治療方法，從而提高治療效果。

4. 提高對(duì)疾病的理解

基因檢測(cè)不僅有助于臨床實(shí)踐，還能幫助科研人員進(jìn)一步了解白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。這些知識(shí)可以促進(jìn)新藥物的開發(fā)和治療方案的改進(jìn)，為白癜風(fēng)患者帶來更多的希望。

白癜風(fēng)遺傳基因檢查共識(shí)

白癜風(fēng)是一種復(fù)雜的多因素疾病，遺傳因素在其發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。通過基因檢測(cè)，我們可以識(shí)別出與白癜風(fēng)相關(guān)的關(guān)鍵基因位點(diǎn)，從而預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)、早期診斷、制定個(gè)性化治療方案，并提升對(duì)白癜風(fēng)的整體理解。盡管目前尚無治愈白癜風(fēng)的方法，但基因檢測(cè)無疑為我們提供了更深入了解和管理這一疾病的工具。未來，隨著技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，基因檢測(cè)在白癜風(fēng)診斷和治療中的應(yīng)用將越來越廣泛，為患者帶來更多的希望和支持。

皮膚科疾病表征及基本知識(shí)介紹

白癜風(fēng)是一種慢性、獲得性色素異常，可促進(jìn)自身免疫攻擊黑素細(xì)胞，導(dǎo)致皮膚和粘膜上出現(xiàn)色素減退或無色斑塊，可能影響毛囊，并可能伴有全身表現(xiàn)（例如神經(jīng)性耳聾、葡萄膜炎、甲狀腺炎）。其發(fā)病機(jī)制是多因素的；然而，將個(gè)體遺傳易感性、黑素細(xì)胞自身攻擊和免疫耐受機(jī)制失敗通過基因解碼整合在一起后，可以對(duì)診斷和治療起到重要用用。

白癜風(fēng)在世界各地的發(fā)病率差異很大，非洲（0.4%）、歐洲（0.4%）和大洋洲（1.2%）的發(fā)病率高于北美洲（0.2%）和亞洲（0.1%）。在中國，白癜風(fēng)的發(fā)病率為 0.46%–0.68%，男女和種族之間沒有差異。發(fā)病平均年齡為 20 至 30 歲，但兒童和老年人也可能患病。白癜風(fēng)仍占皮膚科就診的 1.4% 至 1.9%，占兒童皮膚科就診的 3.5% 。

盡管白癜風(fēng)不會(huì)表現(xiàn)出特定的皮膚癥狀，也不會(huì)帶來嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，但它會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，因?yàn)檫@種疾病帶有強(qiáng)烈的恥辱感，會(huì)損害社會(huì)和職業(yè)關(guān)系、自尊和著裝規(guī)范；女性、青少年和患有精神疾病的患者是受影響最嚴(yán)重的群體。

目前，白癜風(fēng)尚無明確的治愈方法；然而，一些治療方法已顯示出良好的效果，在超過 80% 的病例中實(shí)現(xiàn)了一定程度的色素恢復(fù)。最近對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解取得了進(jìn)展，促進(jìn)了新的治療方案的出現(xiàn)，這為患者帶來了更充滿希望的未來。

白癜風(fēng)發(fā)生的致病基因鑒定：基因檢測(cè)的科學(xué)基礎(chǔ)

白癜風(fēng)是一種復(fù)雜的疾病，其中遺傳因素導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為 75% 至 83%，而環(huán)境因素則占剩余的 20%。家族分組研究、雙胞胎研究和分離分析等基因解碼技術(shù)將該病定性為一種具有多基因遺傳模式的多因素疾病。因此，每種遺傳變異對(duì)易感性的個(gè)體貢獻(xiàn)相對(duì)較低。

基因解碼通過連鎖分析繪制白癜風(fēng)易感基因位點(diǎn)分布圖

白癜風(fēng)的致病基因鑒定基因解碼分析遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是通過是通過連鎖分析和定位克隆進(jìn)行的。連鎖分析評(píng)估了白癜風(fēng)家族中受影響個(gè)體染色體區(qū)域的非隨機(jī)分離。七個(gè)基因座與白癜風(fēng)易感性有關(guān)，其中四個(gè)在歐洲人群中觀察到，三個(gè)在中國人群中觀察到。17p13 染色體上的一個(gè)基因座是第一個(gè)與自身免疫性疾病相關(guān)的白癜風(fēng)相關(guān)的基因組區(qū)域。17p13區(qū)域的定位克隆確定了NLRP1基因是白癜風(fēng)連鎖信號(hào)的可能來源。

22q12 染色體與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，調(diào)節(jié)X??BP1基因表達(dá)的變異是 22q12 區(qū)域中顯示的風(fēng)險(xiǎn)因素。XBP1是一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié) HLA II 類基因的表達(dá)，參與細(xì)胞對(duì)壓力的反應(yīng)，并經(jīng)常與自身免疫性疾病有關(guān)。在亞洲和南美洲個(gè)體中，已觀察到 6p21 染色體上的 MHC 區(qū)域與白癜風(fēng)之間存在聯(lián)系。

HLA I 類和 II 類相關(guān)基因與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。通過歸納法對(duì) HLA 進(jìn)行精細(xì)定位，發(fā)現(xiàn) HLA-DQB1 和 HLA-B 分別在殘基 135 和 45-46 處的氨基酸變異是中國人群白癜風(fēng)的重要危險(xiǎn)因素。此外，增加 HLA-A*02:01 表達(dá)的啟動(dòng)子變異與常見白癜風(fēng)有關(guān)。

1p31.3 – p32.2、7q21.11 和 8p12 三個(gè)基因座與歐洲人的白癜風(fēng)易感性有關(guān)，4q13-q21 的一個(gè)基因座與亞洲人群的白癜風(fēng)易感性有關(guān)。其中， FOXD3被認(rèn)為是 1p31.3 – p32.2 的致病基因候選者，PDGFRA被認(rèn)為是 4q13-q21的致病基因候選者，而其余兩個(gè)基因座尚無候選基因。

除此之外，HLA-A*33、HLA-Aw*31、HLA-DR4、HLA-DR7 和 HLA-DQB1*0303 等已被確定為不同樣本中白癜風(fēng)的危險(xiǎn)因素。另一方面，有研究表明 HLA-A* 09和 HLA-Aw*19 與該疾病的較低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

在中國，一項(xiàng)針對(duì)東南部地區(qū)患者的研究表明，HLA-A*02 和 HLA-DRB1*07 與白癜風(fēng)易感性有關(guān)。HLA -A*02 也與中國、印度、斯洛伐克和德國北部人群的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。同樣，在中國、印度、斯洛伐克、意大利、摩洛哥、土耳其和阿曼的樣本中也發(fā)現(xiàn)了 HLA-DRB1* 07。

此外，在巴西，HLA-DQB1*06 與白癜風(fēng)（常見、肢端和混合型）易感性相關(guān)，而 HLA-A*32 與局部型（局灶性和節(jié)段性）相關(guān)。然而，這些發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)中的其他描述不同，表明 HLA-DQB1*06 和 HLA-A*32 與巴西人群特別相關(guān)。

全基因組關(guān)聯(lián)研究和白癜風(fēng)預(yù)測(cè)

GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)研究）使用病例對(duì)照和家族來測(cè)試位于人類基因組中的一組密集變異與感興趣的表型的關(guān)聯(lián)。迄今為止，已對(duì)歐洲和亞洲人群的白癜風(fēng)進(jìn)行了五次 GWAS。他們總共確定了50多個(gè)與白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因位點(diǎn)。GWAS 確定的大多數(shù)基因位點(diǎn)都是在歐洲人中檢測(cè)到的，這表明存在特定的種族效應(yīng)或研究設(shè)計(jì)或功效的差異。然而，七個(gè)非MHC基因位點(diǎn)與不同種族的受試者的白癜風(fēng)有關(guān)。

在獨(dú)立人群中觀察到的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)加強(qiáng)了基因在白癜風(fēng)病理生理學(xué)中的整體貢獻(xiàn)。這七個(gè)多民族白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)因素之一包括PTPN22基因，該基因編碼一種參與 T 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白酪氨酸磷酸酶。有趣的是，PTPN22變異與多種與免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病有關(guān)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和克羅恩病，這使它成為自身免疫性疾病的多效基因。

IKZF4基因與歐洲和中國個(gè)體的白癜風(fēng)有關(guān)，該基因?qū)?T 調(diào)節(jié)細(xì)胞 (Treg) 產(chǎn)生 FOXP3 介導(dǎo)的基因沉默。位于X 染色體上的FOXP3基因也是多個(gè)種族白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

綜合起來，這些關(guān)聯(lián)凸顯了 T 細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。其他幾個(gè)種族的白癜風(fēng)候選基因位點(diǎn)包括TNF 超家族成員FASLG和蛋白酶 GZMB，這兩者都表明細(xì)胞凋亡失調(diào)在白癜風(fēng)中起著作用。在歐洲人中發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)與白癜風(fēng)有顯著非 HLA 關(guān)聯(lián)的基因是 TYR 基因，該基因調(diào)節(jié)黑色素細(xì)胞中的黑色素生物合成。

GWAS 研究結(jié)果的轉(zhuǎn)化方面超出了與疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的機(jī)制的描述。白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的累積頻率可用于計(jì)算個(gè)體成為病例的概率（使用多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）。使用 GWAS 描述的白癜風(fēng)常染色體風(fēng)險(xiǎn)變異，發(fā)現(xiàn)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)測(cè)能力為 71%，這是復(fù)雜疾病中發(fā)現(xiàn)的最高值之??一。

候選基因方法在概念上基于疾病發(fā)生的作用機(jī)理。自身免疫、黑素細(xì)胞粘附和代謝功能障礙被認(rèn)為是白癜風(fēng)病因之一，目前已對(duì)基于上述機(jī)制的幾種基因進(jìn)行了測(cè)試。值得注意的例子包括 DDR1 基因，該基因編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體，該受體是黑素細(xì)胞與基底膜的主要粘附蛋白，已證實(shí)與未受影響的皮膚相比，白癜風(fēng)中的該受體下調(diào)。DDR1與E-鈣粘蛋白（由CDH1編碼）形成復(fù)合物，這對(duì)于維持上皮結(jié)構(gòu)很重要。接近CDH1基因的變異與巴西個(gè)體的白癜風(fēng)有關(guān)，將黑素細(xì)胞粘附缺陷與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來。過度氧化應(yīng)激導(dǎo)致的黑素細(xì)胞損傷是白癜風(fēng)的另一個(gè)公認(rèn)的候選機(jī)制。表皮中活性氧的積累會(huì)抑制 BCHE 酶活性?？刂艬CHE基因酶活性的變異與中國人口獨(dú)立樣本中的白癜風(fēng)有關(guān)。

與白癜風(fēng)相關(guān)的主要基因變化總結(jié)如下表1。

表格1:參與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的主要基因和組織相容性抗原（HLA）

形態(tài)功能變化

除了黑色素和黑色素細(xì)胞顯著減少之外，白癜風(fēng)患者的皮膚上皮和真皮上層都表現(xiàn)出形態(tài)學(xué)變化，這支持了基因解碼關(guān)于白癜風(fēng)發(fā)生的疾病機(jī)理的理解：除了黑色素細(xì)胞對(duì)氧化和免疫損傷的敏感性之外，其他因素也導(dǎo)致了疾病的發(fā)展。

組織病理學(xué)上，多達(dá) 78% 的白癜風(fēng)表皮在基底層色素沉著較少，多達(dá) 48% 的病例可發(fā)現(xiàn)一些炎癥浸潤。在活動(dòng)性白癜風(fēng)病例中，組織病理學(xué)可能顯示苔蘚樣界面性皮炎模式，表明自侵的焦點(diǎn)位于基底層。T淋巴細(xì)胞 (CD3+)，尤其是細(xì)胞毒性表型 (CD8+)，是浸潤物中的主要細(xì)胞 (65.4%)，在血管周圍和附件周圍分布的病灶周圍皮膚中更為明顯。因此，病灶周圍皮膚被認(rèn)為是白癜風(fēng)炎癥活動(dòng)性最高的區(qū)域（圖1，圖 2) 

圖1：深色皮膚患者側(cè)腹的節(jié)段性白癜風(fēng)。無色斑，呈帶狀分布；病變周圍有白斑帶，有數(shù)個(gè)毛囊復(fù)色點(diǎn)

圖 2：活動(dòng)性白癜風(fēng)。組織病理學(xué)：血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，表皮侵襲和基底層空泡變性灶（蘇木精和伊紅，×40）。

使用 Fontana-Masson 染色篩查黑色素沉著，在 16% 的白癜風(fēng)病例中發(fā)現(xiàn)殘留黑色素，在 12% 的病例中，在病變中發(fā)現(xiàn)了黑色素細(xì)胞，這表明患處可能不會(huì)完全破壞黑色素細(xì)胞。

電子顯微鏡下可見活動(dòng)性白癜風(fēng)存在黑色素生成異常，對(duì)照皮膚和穩(wěn)定期白癜風(fēng)病變周圍區(qū)域的黑色素細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)長的樹突，黑素體數(shù)量適中，而活動(dòng)性白癜風(fēng)病變周圍區(qū)域的黑色素細(xì)胞樹突則呈可回縮的樹突，黑素體較少。表皮中朗格漢斯細(xì)胞增多，基底膜增厚，疾病活動(dòng)期間可見基底黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生退行性改變（如細(xì)胞質(zhì)空泡化）。

基底層中殘留的黑素細(xì)胞在白癜風(fēng)的色素沉著過程中的作用仍不清楚，特別是因?yàn)椴∽冎械暮谒厣墒艿綋p害。然而，患處毛囊色素沉著的維持表明預(yù)后良好，因?yàn)榭梢酝ㄟ^光療后毛囊周圍色素沉著的識(shí)別來證明黑素細(xì)胞從外毛囊鞘遷移（圖1）。

白癜風(fēng)中色素沉積的主要來源是毛發(fā)外根鞘的黑色素母細(xì)胞，當(dāng)不受 CD8+ T 細(xì)胞攻擊時(shí)。在光療刺激后，這些黑色素母細(xì)胞會(huì)遷移、分化為黑色素細(xì)胞并增殖到表皮中，這可能是通過上調(diào)干細(xì)胞相關(guān)基因GLI1實(shí)現(xiàn)的。

與非病變皮膚相比，白癜風(fēng)病變的角質(zhì)層和活力表皮厚度增加。病變上皮也有較大的角質(zhì)細(xì)胞，可能是為了補(bǔ)償角質(zhì)化成分表達(dá)的減少，因此導(dǎo)致白癜風(fēng)病變的角質(zhì)層變厚。這一事實(shí)的一個(gè)可能解釋可能是 D3 神經(jīng)節(jié)苷脂表達(dá)減少，這有利于白癜風(fēng)患者的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。這可能會(huì)誘導(dǎo)表皮增厚的補(bǔ)償機(jī)制，以保護(hù)受影響的皮膚免受紫外線 (UVR) 的傷害。

然而，先前的光學(xué)和電子顯微鏡研究表明，白癜風(fēng)患者受影響和未受影響的皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞都發(fā)生了退行性變化，這表明白癜風(fēng)患者的整個(gè)上皮都容易受到該疾病的致病壓力的影響。

在普通白癜風(fēng)中，真皮-表皮交界處的上皮錐體減少。同樣，在節(jié)段性和非節(jié)段性白癜風(fēng)患者中也發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)差異。在節(jié)段性白癜風(fēng)中，上皮錐體明顯增加；與沒有白癜風(fēng)的對(duì)照組皮膚相比，非節(jié)段性白癜風(fēng)患者中觀察到棘皮癥。

表皮細(xì)胞成分之間的粘附缺陷也與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。E-鈣粘蛋白是一種有助于角質(zhì)形成細(xì)胞之間錨定的蛋白質(zhì)，在白癜風(fēng)的黑色素細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)其表達(dá)量較低。在真皮層中也證實(shí)了這一點(diǎn)，非病變區(qū)域的 p53 陽性細(xì)胞中也存在這種反應(yīng)，并且這種反應(yīng)在白癜風(fēng)病變中的反應(yīng)性高于對(duì)照組。

白癜風(fēng)中黑色素細(xì)胞的減少也與細(xì)胞粘附缺陷有關(guān)，但與細(xì)胞凋亡沒有直接關(guān)系。此外，IFNγ 和 TNFα 等細(xì)胞因子會(huì)誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞脫落，并減少 E-鈣粘蛋白在黑色素細(xì)胞中的分布。然而，這兩種細(xì)胞因子的組合能夠下調(diào)編碼E-鈣粘蛋白的CDH1基因的表達(dá)，并降低與粘附缺陷相關(guān)的基因DDR1和CCN3的表達(dá)。此外，MMP-9 在普通白癜風(fēng)患者的皮膚和血漿中升高，它是在 TNFα 和 IFNγ 的刺激下在角質(zhì)形成細(xì)胞中產(chǎn)生的，與 E-鈣粘蛋白裂解有關(guān)。

DKK1 蛋白可降低黑色素生成和黑色素細(xì)胞的某些軀體功能，這種蛋白在白癜風(fēng)的病變成纖維細(xì)胞中過度表達(dá)。同樣，與健康對(duì)照組相比，白癜風(fēng)患者真皮中纖連蛋白（一種通過與整合素結(jié)合進(jìn)行細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵蛋白質(zhì)）的表達(dá)也更高。此外，病變真皮中的彈性蛋白減少，但與未受影響的皮膚相比，膠原纖維沒有差異。