【佳學(xué)基因檢測(cè)】二甲雙胍用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)——藥物作用靶點(diǎn)的基因解碼分析

糖尿病用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)之二甲雙胍作用效果的影響因素

佳學(xué)基因采用基因解碼技術(shù)揭示了糖尿病治療過(guò)程中的常用藥物二甲雙胍的影響基因。二甲雙胍通過(guò)經(jīng)患者服用后，通過(guò)OCT1進(jìn)入肝細(xì)胞，并在線粒體中積聚，抑制復(fù)合物I的功能。這導(dǎo)致ATP減少，同時(shí)AMP升高，AMP水平升高導(dǎo)致AMPK激活。二甲雙胍也可以直接促進(jìn)AMPK激活。AMPK通過(guò)直接或通過(guò)SIRT1阻止CREB–CBP–CRTC2復(fù)合物的形成來(lái)抑制參加糖異生過(guò)程的基因轉(zhuǎn)錄。此外，AMPK通過(guò)ACC、ChREBP和SREBP磷酸化抑制脂肪生成，這有助于提高胰島素敏感性。二甲雙胍作用還有其他獨(dú)立于AMPK的藥物作用機(jī)制。細(xì)胞能量狀態(tài)的降低可直接抑制糖異生通量。此外，增加的AMP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用，導(dǎo)致cAMP生成減少。這反過(guò)來(lái)會(huì)降低PKA及其下游靶點(diǎn)（包括CREB）的活性。二甲雙胍也抑制mGPD。這阻止了甘油參與體內(nèi)糖異生的過(guò)程，并增加了細(xì)胞溶質(zhì)氧化還原狀態(tài)，從而使乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸變得不利，從而限制了乳酸作為糖異生底物的使用。

糖尿病二甲雙胍作用效果影響基因的多維網(wǎng)絡(luò)分析法
（Biochem J. 2015 Nov 1; 471(Pt 3): 307–322.）
 

影響二甲雙胍作用效果的分子靶點(diǎn)

根據(jù)《佳學(xué)基因糖尿病靶向藥物數(shù)據(jù)庫(kù)》，二甲雙胍是一種高度親水性的藥物，二甲雙胍不能通過(guò)細(xì)胞膜直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，必須依賴(lài)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT）家族成員攝取到肝細(xì)胞中。因引，OCT的基因突變序列是影響二甲雙胍發(fā)揮作作的先進(jìn)關(guān)。OCT1已被證明對(duì)二甲雙胍的治療效果至關(guān)重要，人類(lèi)OCT1的遺傳多態(tài)性、基因序列突變是不同糖尿病患者對(duì)二甲藥物效果產(chǎn)生差異的一個(gè)重要來(lái)源。一旦二甲雙胍進(jìn)入肝細(xì)胞，二甲雙胍就會(huì)在線粒體基質(zhì)中積聚。佳學(xué)基因解碼表明，二甲雙胍進(jìn)入細(xì)胞線粒體的動(dòng)力活化的線粒體膜上的正電分子引起的。此外，二甲雙胍的非極性烴側(cè)鏈和線粒體膜的疏水磷脂之間可能發(fā)生相互作用。佳學(xué)基因認(rèn)為線粒體呼吸鏈復(fù)合物I是二甲雙胍的關(guān)鍵靶點(diǎn)。基因解碼提供的證據(jù)這源于兩個(gè)獨(dú)立研究小組的工作。 基因解碼過(guò)程發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍選擇性地抑制復(fù)合物I底物的氧化，而不是復(fù)合物II或IV底物。這一基因解碼結(jié)果首先在分離的大鼠肝細(xì)胞中觀察到，隨后又在人原代肝細(xì)胞在內(nèi)的許多細(xì)胞模型中也獲得了類(lèi)似的結(jié)果。

線粒體基質(zhì)的pH值升高將二甲雙胍轉(zhuǎn)化為對(duì)銅離子具有高親和力的脫質(zhì)子形式。這些銅配合物有可能干擾敏感的呼吸鏈的氧化還原反應(yīng)。前期的研究結(jié)果也表明，二甲雙胍的藥物作用效果取決于其結(jié)合銅的能力。二甲雙胍還采用另外一種方式抑制復(fù)合物I的功能。二甲雙胍以非競(jìng)爭(zhēng)性方式抑制泛醌還原，可能是通過(guò)結(jié)合親水性和復(fù)合物I膜結(jié)構(gòu)域的界面，并以類(lèi)似去活性的開(kāi)環(huán)構(gòu)象限制住酶的活性。盡管二甲雙胍的抑制作用主要局限于復(fù)合物I，但已發(fā)現(xiàn)其他雙胍類(lèi)藥物可抑制幾種呼吸鏈酶，因此佳學(xué)基因建議其他雙胍類(lèi)藥物賊好被歸為非特異性藥物這一類(lèi)別中。

二甲雙胍抑制復(fù)合物I的結(jié)果是ATP生成減少，同時(shí)ADP和AMP水平增加。這種改變的細(xì)胞能量電荷由細(xì)胞的主要能量傳感器AMP活化蛋白激酶（AMPK）檢測(cè)。

關(guān)于佳學(xué)基因

佳學(xué)基因是總部位于北京并不斷在廣州、上海、武漢、河北等地設(shè)立基因檢測(cè)中心的專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)。提供腫瘤靶向藥物、糖尿病和高血壓靶向藥物等基因檢測(cè)。

二甲雙胍用藥指導(dǎo)基因解碼結(jié)果的同行評(píng)議結(jié)論

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