【佳學(xué)基因檢測】ALS：肌萎縮側(cè)索硬化癥基因檢測

肌萎縮側(cè)索硬化癥患病的基因因素

ALS是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，影響350人中的一人。由于上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化，患者經(jīng)歷逐漸加重的癱瘓，最終在疾病發(fā)作后3-5年內(nèi)導(dǎo)致呼吸衰竭。約10%的ALS患者有明確的家族史，表明存在強(qiáng)烈的遺傳易感性，目前超過半數(shù)這類病例中可以找到致病突變。另一方面，看似散發(fā)性的ALS被認(rèn)為是一個(gè)復(fù)雜性狀，其遺傳性被估計(jì)在40-50%。關(guān)于家族性或散發(fā)性ALS并沒有廣泛接受的定義，并且它們可能代表了一個(gè)連續(xù)譜的兩端，在這個(gè)譜中，相同的基因已被證明與家族性和散發(fā)性疾病均有關(guān)聯(lián)。迄今為止，部分重疊的全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了最多六個(gè)具有全基因組顯著性位點(diǎn)，解釋了ALS遺傳易感性的一小部分。事實(shí)上，一些在GWAS中發(fā)現(xiàn)的這些位點(diǎn)包含罕見變異，具有家族病例中也存在的顯著效應(yīng)（例如，C9orf72和TBK1）。對于其他位點(diǎn)，罕見變異的作用是基因解碼的關(guān)注重點(diǎn)。

盡管ALS被稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，但在多達(dá)50%的患者中觀察到認(rèn)知和行為變化，有時(shí)會導(dǎo)致額顳葉癡呆（FTD）。通過C9orf72基因的病理性六核苷酸重復(fù)擴(kuò)展，清楚展示了ALS和/或FTD之間的重疊，以及ALS與FTD之間的全基因組遺傳相關(guān)性。進(jìn)一步擴(kuò)展ALS-FTD譜系，已描述了與進(jìn)行性核上麻痹（PSP）的遺傳相關(guān)性。ALS與其他神經(jīng)退行性疾病之間的共享致病機(jī)制，包括常見疾病如阿爾茨海默病（AD）和帕金森?。≒D），可以進(jìn)一步揭示ALS的病理生理學(xué)，并指導(dǎo)新的治療策略。

在《肌萎縮側(cè)索硬化癥基因檢測》中，肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因鑒定基因檢測結(jié)合了迄今為止規(guī)模相當(dāng)大的ALS全基因組關(guān)聯(lián)研究中的新舊個(gè)體基因型數(shù)據(jù)。對罕見變異和短串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)展（STR）以及腦皮質(zhì)來源的RNA測序和甲基化數(shù)據(jù)集中觀察到的調(diào)節(jié)效應(yīng)進(jìn)行了全面篩查，以優(yōu)先選擇ALS風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)內(nèi)的致病基因。此外，揭示了ALS與其他神經(jīng)退行性疾病之間的相似性和差異性，以及影響ALS風(fēng)險(xiǎn)的疾病相關(guān)組織和細(xì)胞類型中的生物學(xué)過程。

跨祖源薈萃分析揭示ALS的15個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)

為生成迄今最大的ALS基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因鑒定將117個(gè)隊(duì)列的個(gè)體基因型數(shù)據(jù)合并為六個(gè)由基因分型平臺匹配的分層。共有27,205名ALS患者和110,881名歐洲血統(tǒng)對照參與者通過了質(zhì)量控制（包括6,374名新基因分型的病例和22,526名對照參與者）。患者未因ALS家族史而進(jìn)行選擇。通過這六個(gè)分層的薈萃分析，肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因鑒定獲得了10,461,755個(gè)變異位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，其次等位基因頻率（MAF）在0.1%以上，使用了單倍型參考聯(lián)盟資源。肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因鑒定觀察到測試統(tǒng)計(jì)的適度膨脹（λGC = 1.12，λ1000 = 1.003），聯(lián)合不平衡分析回歸顯示截距為1.029（標(biāo)準(zhǔn)誤差= 0.0073），表明膨脹的主要原因是ALS中的多基因信號（聯(lián)合不平衡分析回歸（LDSC）：h2l = 0.028，標(biāo)準(zhǔn)誤差= 0.003，K = 350-1，P = 5.5 × 10-21）。歐洲血統(tǒng)分析確定了12個(gè)達(dá)到基因組范圍顯著性的位點(diǎn)（P < 5.0 × 10-8）。對于九個(gè)位點(diǎn)，頂級SNP或強(qiáng)LD代理（r2 = 0.996）在亞洲血統(tǒng)ALS的GWAS中存在（2,407名ALS患者和11,775名對照參與者）15,16，并且所有位點(diǎn)顯示了一致的效應(yīng)方向（Pbinom = 2.0 × 10-3）。在亞洲血統(tǒng)GWAS中不存在的三個(gè)SNP是低頻變異（在歐洲血統(tǒng)中的MAF為0.6–1.6%，表1）。歐洲和亞洲血統(tǒng)之間的遺傳重疊導(dǎo)致遺傳效應(yīng)的跨祖源遺傳相關(guān)性為0.57（標(biāo)準(zhǔn)誤差= 0.28），遺傳影響的相關(guān)性為0.58（標(biāo)準(zhǔn)誤差= 0.30），與單位值無顯著差異（P = 0.13和P = 0.16）。因此，肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因鑒定進(jìn)行了總計(jì)29,612例病例和122,656例對照的跨祖源薈萃分析，揭示了三個(gè)額外的位點(diǎn)，共計(jì)15個(gè)ALS風(fēng)險(xiǎn)的基因組范圍顯著位點(diǎn)（圖1）。在這些位點(diǎn)中，條件和聯(lián)合分析未能識別出二次信號。

這些研究發(fā)現(xiàn)中，有八個(gè)位點(diǎn)在先前的GWAS中已經(jīng)報(bào)道過（C9orf72, UNC13A, SCFD1, MOBP–RPSA, KIF5A, CFAP410, GPX3–TNIP1 和 TBK1）[11, 14, 15]。rs80265967變異對應(yīng)于SOD1基因中的p.D90A突變，該突變先前在富集了家族性ALS的芬蘭ALS隊(duì)列中被發(fā)現(xiàn)過。有趣的是，肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因鑒定觀察到在NEK1位點(diǎn)內(nèi)存在一個(gè)基因組范圍顯著的常見變異關(guān)聯(lián)信號，此前已顯示該位點(diǎn)含有與ALS相關(guān)的罕見變異。最近報(bào)道的ACSL5–ZDHHC6位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)未達(dá)到基因組范圍顯著性閾值（rs58854276, PEUR = 5.4 × 10−5, PASN = 4.9 × 10−7, Pcomb = 6.5 × 10−8；補(bǔ)充表19），盡管肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因鑒定的分析包含了原始發(fā)現(xiàn)研究的所有數(shù)據(jù)。

在ALS中的罕見變異基因關(guān)聯(lián)分析

為了評估將相關(guān)SNP與因果基因聯(lián)系起來的潛在架構(gòu)的一般模式，肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因鑒定首先使用分層LDSC進(jìn)行了注釋特異性富集測試。結(jié)果顯示，基因組中的5' UTR區(qū)域、編碼區(qū)域以及注釋為保守性的區(qū)域在ALS相關(guān)SNP中富集最為顯著。隨后，肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因鑒定通過生成包含ALS患者（n = 6,538）和對照參與者（n = 2,415）的全基因組測序（WGS）數(shù)據(jù)集（這是常見變異GWAS隊(duì)列的一個(gè)子集），研究了罕見編碼變異如何影響ALS風(fēng)險(xiǎn)。全外顯子關(guān)聯(lián)分析包括不同等位基因頻率閾值和變異注釋的轉(zhuǎn)錄水平罕見變異負(fù)擔(dān)測試。這些分析確認(rèn)NEK1基因?yàn)榕cALS最強(qiáng)相關(guān)的基因（對MAF < 0.005的破壞性和有害變異的最小P = 4.9 × 10−8），是唯一超過外顯子范圍顯著性閾值的基因（對基因數(shù)目和蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄本數(shù)目分別為0.05 ÷ 17,994 = 2.8 × 10−6 和 0.05 ÷ 58,058 = 8.6 × 10−7）。這一關(guān)聯(lián)獨(dú)立于先前報(bào)道的在選定的“家族性ALS”患者中增加的罕見變異負(fù)擔(dān)，這些患者未包括在本研究中。多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PRS）分析顯示，攜帶ALS風(fēng)險(xiǎn)基因中罕見變異的患者與所有ALS患者相比，PRS沒有明顯差異。盡管研究動(dòng)力有限，這表明在這些患者中，ALS的遺傳風(fēng)險(xiǎn)是ALS基因中罕見變異和其他（常見）遺傳變異的總和。

肌萎縮側(cè)索硬化癥基因檢測對避免后代患病的作用

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種遺傳因素在發(fā)病中發(fā)揮重要作用的神經(jīng)退行性疾病。雖然ALS的確切遺傳機(jī)制尚未完全理解，但已知有一部分ALS病例與特定基因的突變有關(guān)，例如C9orf72、SOD1等。

進(jìn)行ALS基因檢測有助于確定攜帶ALS相關(guān)突變的個(gè)體。對于那些攜帶ALS致病基因變異的人來說，他們的后代患上ALS的風(fēng)險(xiǎn)可能會顯著增加。因此，通過基因檢測，可以幫助未來的父母做出理性的生育決策，包括遺傳咨詢、遺傳咨詢和家庭規(guī)劃。

此外，對于那些已知攜帶ALS相關(guān)基因突變的個(gè)體，他們可以通過遺傳咨詢和基因檢測結(jié)果制定更有針對性的健康管理和監(jiān)控計(jì)劃，早期發(fā)現(xiàn)和處理潛在的健康問題。

因此，ALS基因檢測不僅可以幫助個(gè)體和家庭做出生育決策，還有助于實(shí)施早期干預(yù)和治療策略，以減少或延緩ALS對個(gè)體和家庭的不利影響。
 

肌萎縮側(cè)索硬化癥對生活和工作的影響

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）對患者的生活和工作有深遠(yuǎn)的影響。ALS是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致肌肉逐漸萎縮和無法控制，最終導(dǎo)致肌肉完全無法使用。以下是ALS對生活和工作的主要影響：

1. 肌肉功能受限和逐漸喪失控制： ALS導(dǎo)致患者的肌肉逐漸萎縮和無法控制，包括四肢、面部和呼吸肌肉。這種肌肉功能的喪失會嚴(yán)重影響日常生活的方方面面，例如行走、站立、進(jìn)食、說話和呼吸等。

2. 對日?；顒?dòng)的影響： 隨著病情進(jìn)展，ALS患者可能需要依賴輪椅、呼吸支持設(shè)備（如呼吸機(jī)）和其他輔助設(shè)備來幫助完成日?；顒?dòng)。這種依賴性會限制他們的獨(dú)立性和自主性。

3. 溝通和語言障礙： ALS會影響口腔肌肉的控制，導(dǎo)致語言和溝通能力的減弱。這可能使患者難以表達(dá)自己的想法和感受，進(jìn)一步加重他們的社交和情感負(fù)擔(dān)。

4. 心理和情緒健康問題： ALS的進(jìn)展和對日常活動(dòng)的限制可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁、焦慮和社交隔離等心理和情緒健康問題。同時(shí)，面對無法逆轉(zhuǎn)的病情也可能引發(fā)希望和自我價(jià)值感的喪失。

5. 職業(yè)生涯的變化： ALS通常會迅速進(jìn)展，使得患者難以繼續(xù)從事原有的職業(yè)工作。病情的嚴(yán)重程度和日?；顒?dòng)的功能限制可能迫使他們提前退休或完全停止工作。

6. 家庭和社會支持的需求： ALS患者需要大量的家庭和社會支持，包括日常生活的照料、情感上的支持以及醫(yī)療護(hù)理等。這對患者的家庭成員和社區(qū)也構(gòu)成了挑戰(zhàn)，需要他們長期面對和應(yīng)對。

綜上所述，ALS對患者的生活和工作產(chǎn)生了廣泛而深刻的影響，需要綜合的醫(yī)療、社會和心理支持來幫助患者應(yīng)對疾病的各種挑戰(zhàn)。