【佳學(xué)基因檢測(cè)】白化病基因檢測(cè)需要測(cè)多少基因？

為什么要做白化病基因檢測(cè)？

眼皮膚白化病是一種常染色體隱性遺傳病，由于黑色素細(xì)胞中黑色素生物合成完全缺失或減少而引起。由于黑色素減少或缺失，白化病患者極易受到紫外線的有害影響，并且患光化性損傷和皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。在中國(guó)，與世界其他地區(qū)一樣，白化病仍然是一種鮮為人知的疾病，無(wú)論是在流行病學(xué)數(shù)據(jù)方面，還是在表型和基因型變異方面。在中國(guó)的幾個(gè)地區(qū)，白化病患者無(wú)法獲得資源或?qū)ｉT的醫(yī)療服務(wù)，而且經(jīng)常被忽視和被剝奪社會(huì)包容。中國(guó)是一個(gè)廣袤的國(guó)家，全國(guó)范圍內(nèi)全年太陽(yáng)輻射發(fā)生率很高。因此，光化性損傷和皮膚癌發(fā)生較早，并且在該人群中的發(fā)病率很高，常常導(dǎo)致過(guò)早死亡。對(duì)這些患者的皮膚進(jìn)行監(jiān)測(cè)并立即采取治療干預(yù)措施，對(duì)降低與這種疾病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率具有積極影響。健康教育對(duì)于讓白化病患者及其家人、普通民眾、教育工作者、醫(yī)療專業(yè)人員和公共機(jī)構(gòu)了解這種遺傳疾病的特殊性非常重要。本文旨在回顧白化病的流行病學(xué)、臨床、遺傳和社會(huì)心理特征，重點(diǎn)介紹這種罕見(jiàn)色素沉著障礙引起的皮膚變化。
 

《白化病基因檢測(cè)需要測(cè)多少基因？》關(guān)鍵詞

白化病、眼皮膚、光化性損傷、防曬劑、皮膚腫瘤、社會(huì)恥辱
 

《皮膚病及其基因突變根源》關(guān)于白化病的介紹

眼皮膚白化病（OCA）是一種常染色體隱性遺傳病，由于黑色素細(xì)胞中黑色素的生物合成完全缺失或減少而引起。白化病患者的表皮和毛囊中的黑色素細(xì)胞數(shù)量正常，但黑色素完全或部分缺失。由于無(wú)法通過(guò)酪氨酸酶將酪氨酸氧化為多巴，這些患者無(wú)法產(chǎn)生色素，因此表現(xiàn)為面色蒼白、頭發(fā)為白色或淺金色、眼睛發(fā)紅（因?yàn)楣饩€會(huì)反射視網(wǎng)膜中的血管），如果虹膜中有色素形成，則眼睛可能呈藍(lán)綠色或淺棕色。事實(shí)上，白化病的表型變異性很廣，從完全沒(méi)有色素沉著的頭發(fā)、皮膚和眼睛到輕度脫色。

由于黑色素減少或缺失，白化病患者極易受到紫外線（UV）輻射的有害影響，并且更容易患上光化損傷。臨床管理應(yīng)包括對(duì)白化病患者及其家庭成員進(jìn)行日光照射預(yù)防的重要性教育，以及如何有效防護(hù)紫外線的方法。

許多白化病患者在30歲之前就可能患上光化性角化病或皮膚癌。皮膚癌后遺癥是白化病患者早逝的主要原因之一。在未采取光保護(hù)措施并暴露于陽(yáng)光下的白化病患者中，年輕人中可能會(huì)發(fā)生皮膚癌。這些患者的皮膚癌通常是多發(fā)性的，盡管黑色素瘤較為罕見(jiàn)。癌癥通常發(fā)生在頭部或頸部，這些部位對(duì)太陽(yáng)輻射特別敏感。由于白化病患者對(duì)紫外線高度敏感，因此需要全面的防曬措施，并應(yīng)每六個(gè)月或更短時(shí)間進(jìn)行一次皮膚檢查。

視力下降、屈光不正、虹膜半透明、眼球震顫、中央凹發(fā)育不全、眼底色素減退以及視交叉處視神經(jīng)纖維交叉異常也是白化病患者的常見(jiàn)特征。視交叉處纖維交叉過(guò)多可能導(dǎo)致斜視和立體視覺(jué)下降。此外，白化病患者對(duì)光敏感度較高，因此視力更容易受到紫外線輻射的損害，大多數(shù)白化病患者的視力都有一定程度的下降。

白化病基因檢測(cè)所揭示出的受影響人群

白化病可分為綜合征型和非綜合征型。在綜合征型白化病中，如 Hermansky-Pudlak 綜合征和 Chediak-Higashi 綜合征，色素減退和視力障礙同時(shí)伴隨著更嚴(yán)重的病理異常。Hermansky-Pudlak 綜合征還可能表現(xiàn)為免疫學(xué)變化、間質(zhì)性肺纖維化、肉芽腫性結(jié)腸炎以及由于血小板改變引起的出血傾向。而Chediak-Higashi 綜合征除了色素減退外，還可能表現(xiàn)為血液學(xué)異常、易感染、出血和神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題。

白化病也可僅表現(xiàn)為眼部癥狀（如OA1和FHONDA綜合征）。到目前為止，白化病的基因解碼基因檢測(cè)至少確定了19種基因與白化病的不同臨床表現(xiàn)相關(guān)，其中7種與非綜合征白化病（OCA）相關(guān)。最初描述了四種主要類型的OCA：從OCA1型（A型和B型）到OCA4型。OCA1A型最為嚴(yán)重，終生無(wú)法產(chǎn)生完整的黑色素，而其他類型（OCA1B、OCA2、OCA3和OCA4）隨著時(shí)間的推移會(huì)有少許色素積累。TYR、OCA2、TYRP1和SLC45A2基因突變是眼皮膚白化病的主要原因。近期，另外兩個(gè)新基因SLC24A5和C10orf11也被確認(rèn)分別導(dǎo)致OCA6和OCA7，使得白化病共有七種不同的類型。此外，在人類4q24染色體區(qū)域內(nèi)還定位到一個(gè)與OCA5相關(guān)的基因位點(diǎn)。

然而，仍有大量白化病病例未能收錄進(jìn)入基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)，需要通過(guò)致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行分析，這表明更多的基因可能與該病相關(guān)。由于缺乏對(duì)基因突變?nèi)绾斡绊懟虍a(chǎn)物功能的深入理解，目前很多醫(yī)生和患者對(duì)這種疾病尚未有完全的認(rèn)識(shí)。

在中國(guó)，白化病的臨床診斷基于典型的皮膚異常和眼部表現(xiàn)。基于白化病患者的臨床特征進(jìn)行亞型區(qū)分和疾病的廣泛表型異質(zhì)性，阻礙了表型與遺傳相關(guān)性的確立，不同形式的疾病存在著大量重疊。因此，進(jìn)行基于基因測(cè)序的白化病致病基因鑒定基因解碼確定確切的突變類型是必要的。然而，目前中國(guó)的公共衛(wèi)生系統(tǒng)并未提供此類基因檢測(cè)服務(wù)。即使提供該服務(wù)，也需要通過(guò)基因檢測(cè)專業(yè)機(jī)構(gòu)來(lái)完成。

白化病是一種遺傳性疾病，影響著全球各地不同社會(huì)階層和國(guó)家的個(gè)體，盡管其患病率有所不同。全球白化病的平均發(fā)病率為1:20,000，而中國(guó)的發(fā)病率較低（1:37,000）。報(bào)道中最高的發(fā)病率出現(xiàn)在庫(kù)納土著人群中（分布在巴拿馬和哥倫比亞），其發(fā)病率估計(jì)為每1000人中有6.3人。非洲白化病的發(fā)病率也很高，在坦桑尼亞，估計(jì)達(dá)累斯薩拉姆有700名白化病患者，發(fā)病率為1:1500。在撒哈拉以南非洲，白化病的發(fā)病率在1:5000至1:15,000之間不等。

白化病發(fā)生的基因解碼：生理病理學(xué)——白化病、光化性損傷和皮膚癌

皮膚色素沉著因人而異，受多種因素調(diào)節(jié)，包括表皮基底層黑色素細(xì)胞的數(shù)量和代謝活性，以及這些細(xì)胞內(nèi)黑色素體的生成活性、數(shù)量、大小和分布。此外，黑色素類型的差異、黑色素細(xì)胞樹(shù)突的分支程度，以及黑色素體在這些突起與角質(zhì)形成細(xì)胞之間的運(yùn)輸方式也影響著皮膚色素沉著的形成。這些因素共同作用，決定了個(gè)體皮膚的顏色變化和敏感性。

黑色素細(xì)胞源自神經(jīng)嵴的外胚層，在發(fā)育過(guò)程中隨著皮膚（包括毛發(fā)和表皮）或皮膚外（如眼睛、耳蝸和軟腦膜）的遷移而演化。一些基因調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴細(xì)胞的增殖和分化，并調(diào)控前體黑色素細(xì)胞向其最終位置的遷移。其中，小眼轉(zhuǎn)錄因子（MITF）是主要的調(diào)控因子，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)黑色素細(xì)胞中特定蛋白質(zhì)的表達(dá)，影響其發(fā)育、功能和存活。

黑色素的合成是通過(guò)酶反應(yīng)進(jìn)行的，其中酪氨酸酶是關(guān)鍵酶之一，負(fù)責(zé)將酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑色素。此過(guò)程受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括環(huán)境中的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，以及黑皮質(zhì)素-1受體（MC1R）及其配體α-黑素細(xì)胞刺激激素（α-MSH）。此外，酪氨酸酶相關(guān)蛋白1（TRP1）和膜相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也參與調(diào)控黑色素的生物合成。

黑色素的主要功能之一是保護(hù)皮膚和眼睛免受紫外線的有害影響。通過(guò)這種調(diào)節(jié)產(chǎn)生的黑色素被轉(zhuǎn)移到鄰近的角質(zhì)形成細(xì)胞，形成一種覆蓋物，保護(hù)細(xì)胞核免受紫外線輻射引起的DNA損傷。因此，皮膚色素沉著的程度與光化性損傷引發(fā)皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。
 

白化病的致病基因鑒定基因解碼：與白化病有關(guān)的基因突變

從遺傳學(xué)的角度來(lái)看，白化病根據(jù)不同的基因突變類型進(jìn)行分類。迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了七種非綜合征性白化?。∣CA）類型，其中OCA1型和OCA2型最為常見(jiàn)。OCA1型被認(rèn)為是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的類型，影響不同族群，其特征是由于TYR基因突變導(dǎo)致酪氨酸酶功能缺失。酪氨酸酶是棕黑色和黃色褐黑色素生物合成的關(guān)鍵酶。OCA1A患者因TYR功能完全喪失，無(wú)法產(chǎn)生黑色素，而OCA1B患者酪氨酸酶活性有所恢復(fù)，能產(chǎn)生有限的黑色素。

OCA2是非洲最常見(jiàn)的白化病類型，在非洲裔人群中比在白種人中更為普遍。該病型的特征是OCA2基因（以前稱為P基因）的突變，該基因編碼P蛋白，其確切功能尚不完全清楚，但參與黑色素細(xì)胞中蛋白質(zhì)的運(yùn)輸、穩(wěn)定黑色素體蛋白復(fù)合物以及調(diào)節(jié)黑色素體的pH值和/或谷胱甘肽的代謝，這些都是黑色素生成的關(guān)鍵。

白化病的OCA3和OCA4表型分別由編碼酪氨酸酶相關(guān)蛋白1（TYRP1）和膜相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MATP）的基因突變引起。TYRP1是穩(wěn)定酪氨酸酶的酶，其突變與酪氨酸酶早期降解和黑色素體晚期成熟有關(guān)。MATP作為黑色素生物合成所必需的黑色素體膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其基因突變會(huì)導(dǎo)致色素減退和OCA4表型的白化病。

OCA5表型與位于染色體4q24區(qū)域的一個(gè)特定尚未確定的基因有關(guān)，最初在巴基斯坦一個(gè)血緣家族中發(fā)現(xiàn)。2013年初，中國(guó)研究小組報(bào)告了一種新的OCA形式（稱為OCA6），其與編碼溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因SLC24A5的突變相關(guān)。SLC24A5突變?cè)诓煌N族的患者中檢測(cè)到，表明OCA6并非僅限于中國(guó)人群。

此外，2013年在法羅群島的白化病患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與白化病相關(guān)的新基因C10orf11。這些基因的突變表明它們?cè)诤谏丶?xì)胞分化中發(fā)揮重要作用。出生時(shí)，患有不同OCA表型的人通常表現(xiàn)為白發(fā)和非常白皙或粉白色的皮膚。隨著年齡的增長(zhǎng)，患有OCA1A的人會(huì)完全脫色，而其他類型的患者會(huì)逐漸獲得一些色素沉著。

需要注意的是，盡管不同的基因在不同的人群中得到發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的記錄表明不同人群中的突變基因和突變種類不相同。但是這些基因突變?cè)诟鱾€(gè)人群都應(yīng)當(dāng)成為必檢測(cè)基因。
 

白化病患者身體上的黑色素和皮膚癌

皮膚黑色素，特別是真黑素（棕色/黑色），能有效防止太陽(yáng)輻射和壓力引起的DNA氧化損傷，因此皮膚黝黑的人患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)低于皮膚白皙的人。然而，即使是皮膚黝黑的人，他們也會(huì)受到太陽(yáng)輻射引起的DNA損傷。這種損傷通?？梢酝ㄟ^(guò)細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制逆轉(zhuǎn)，從而降低惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，在黑色素不足的白皙皮膚中，DNA損傷可能超過(guò)修復(fù)機(jī)制的能力，增加皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。

白化病中存在的黑色素主要是褐黑素（黃色/紅色），真黑素幾乎不產(chǎn)生。真黑素對(duì)光保護(hù)起著關(guān)鍵作用。雖然褐黑素對(duì)太陽(yáng)輻射有一定的保護(hù)作用，但其生物合成過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生致癌活性氧（ROS）。在白化病患者中，由于真黑素缺乏而導(dǎo)致的光保護(hù)能力降低，以及由褐黑素產(chǎn)生的ROS增加，這與角質(zhì)形成細(xì)胞癌有關(guān)。

兩種黑色素（棕色/黑色真黑素和黃色/紅色褐黑素）的生物合成主要受黑色素細(xì)胞中的黑皮質(zhì)素-1受體（MC1R）控制。具有MC1R多態(tài)性的白化病患者，尤其是OCA2表型，可能會(huì)表現(xiàn)出紅色頭發(fā)和泛黃的膚色。一些MC1R變異可能中和細(xì)胞的凋亡并降低黑色素細(xì)胞中的DNA修復(fù)能力。由于真黑素減少，間接降低了角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)太陽(yáng)輻射引起的DNA損傷的保護(hù)作用，從而增加了皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。

除了決定皮膚色素沉著的因素外，參與黑色素生物合成的其他基因（如TYR和TYRP1）的遺傳多態(tài)性也是導(dǎo)致皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加的因素。功能活躍的酪氨酸酶已被證明具有保護(hù)DNA免受氧化損傷的能力。因此，缺乏黑色素且暴露于強(qiáng)烈紫外線下的情況會(huì)增加皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)OCA的突變類型，皮膚對(duì)致癌作用的敏感性可能有所不同。尚無(wú)充分證據(jù)表明不同類型的白化病之間存在風(fēng)險(xiǎn)的顯著差異。然而，即使是低水平的色素存在也會(huì)提供一定程度的光保護(hù)，從而降低白化病患者患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這一假設(shè)受到了質(zhì)疑。總之，由于缺乏真黑素和可能的抗氧化酶活性，OCA1A患者由于紫外線照射引起皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)可能較其他類型的白化病低。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探索ROS濃度的差異，以便有效比較OCA1A和其他類型的白化病之間的皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)。

白化病基因檢測(cè)如何幫助受檢者更分健康？

在公共衛(wèi)生領(lǐng)域，管理皮膚癌的目標(biāo)是降低發(fā)病率，并提供早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療。從幼兒時(shí)期開(kāi)始，終身采取廣泛的防曬預(yù)防措施尤為重要，包括減少日照高峰時(shí)段（10-16小時(shí)）的戶外活動(dòng)、穿戴防護(hù)服以盡可能遮蓋皮膚、戴寬邊帽和太陽(yáng)鏡，以及使用防曬霜來(lái)保護(hù)裸露的皮膚和嘴唇。這些措施不僅對(duì)一般人群有益，對(duì)白化病患者尤為關(guān)鍵，因?yàn)樗麄兊钠つw缺乏黑色素的保護(hù)作用。

研究表明，在偏遠(yuǎn)村莊定期派遣衛(wèi)生隊(duì)進(jìn)行白化病患者的皮膚癌篩查，并教育他們了解太陽(yáng)輻射的有害影響，可以顯著降低皮膚癌的發(fā)病率。這需要醫(yī)療中心提供支持，包括早期癌癥治療和建立教育支持小組。白化病基因解碼的研究進(jìn)一步表明，隨著對(duì)皮膚癌認(rèn)知的提高和早期治療的實(shí)施，白化病患者的預(yù)期壽命得到顯著延長(zhǎng)。

持續(xù)使用防曬霜和其他光保護(hù)措施對(duì)于預(yù)防白化病患者的光化損傷和皮膚癌至關(guān)重要。從兒童時(shí)期開(kāi)始使用防曬霜已被證明可以顯著降低一般人群患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，白化病患者更應(yīng)當(dāng)重視。政府應(yīng)該提供免費(fèi)或補(bǔ)貼的防曬產(chǎn)品給白化病患者，這不僅可以減少治療皮膚癌的二次成本，還可以減少工作效率的損失和相關(guān)的發(fā)病率。

健康教育和交流對(duì)于降低與白化病相關(guān)的皮膚癌發(fā)病率至關(guān)重要。每次就診都應(yīng)提供有關(guān)預(yù)防措施的信息，組織患者會(huì)議也是有效的方法，可以在會(huì)上討論這些問(wèn)題及其他與白化病相關(guān)的問(wèn)題。在學(xué)校和職業(yè)環(huán)境中的特定指導(dǎo)對(duì)于最大限度地減少日光照射同樣至關(guān)重要。推廣計(jì)劃、支持團(tuán)體和以白化病管理為核心的研討會(huì)應(yīng)采用互動(dòng)的社會(huì)學(xué)習(xí)方法，以促進(jìn)有效的健康交流和行為變革。

在中國(guó)等地，白化病的高發(fā)生率和社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件較差的現(xiàn)實(shí)表明，需要加強(qiáng)對(duì)白化病的認(rèn)識(shí)和公共衛(wèi)生干預(yù)，以確保更廣泛的社會(huì)和醫(yī)療保健服務(wù)覆蓋。