【佳學(xué)基因檢測(cè)】波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)Potocki-Shaffer syndrome

遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

《骨科基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)推薦》在列舉了北京、上海等地區(qū)的知名基因檢測(cè)構(gòu)的同時(shí)，也介紹了通過基因檢測(cè)阻斷遺傳的疾病介紹。波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)是通過基因測(cè)序、染色體分析等方法，檢測(cè)英文名稱為Potocki-Shaffer Syndrome,又被譯為波托茨基-謝弗征候群的疑似疾病的確診、重新診治的疾病表現(xiàn)。如果臨床診斷正確，波托茨基-謝弗綜合癥 (PSS) 是一種罕見的非反復(fù)性連續(xù)基因缺失綜合征，基因突變發(fā)生在染色體 11p11.2。 根據(jù)佳學(xué)基因的記錄，正確診斷的患者存在三個(gè)基因單倍體不足的賊小區(qū)域，ALX4（頂葉孔）、EXT2（多發(fā)性外生骨疣）和 PHF21A（顱面異常和智力障礙）。波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)表型的其余部分仍然與數(shù)據(jù)庫記錄的特定基因無關(guān)，在這種情況下，需要基于基因解碼的技術(shù)進(jìn)行分析。 波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)分享兩個(gè)新案例。 由于缺失的大小變化很大，骨科疾病的致病基因鑒定基因解碼根據(jù)波托茨基-謝弗綜合癥的定義將患者分成了三組。 基因解碼研究依據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果及臨床表征將23 例歸為有效波托茨基-謝弗綜合癥 病例（ALX4、EXT2 和 PHF21A），其中14 例具有 EXT2-ALX4，3 例僅具有 PHF21A。 在后者中，同科疾病基因解碼記錄了一個(gè)新的男性患者童，表現(xiàn)出發(fā)育遲緩、牛奶咖啡斑、產(chǎn)后內(nèi)襯過度生長和西樣癲癇性腦病。 骨科疾病的基因解碼認(rèn)為波托茨基-謝弗綜合癥病例可能在生命早期出現(xiàn)癲癇性痙攣，而 PHF21A 很可能是致病基因。 鑒于它們的微妙表現(xiàn)，這些可能會(huì)被忽視，如果不加以治療，可能會(huì)導(dǎo)致疾病向嚴(yán)重型轉(zhuǎn)化或發(fā)育過程的惡化。 及時(shí)的治療可能會(huì)改善波托茨基-謝弗綜合癥的臨床表現(xiàn)并改善患者的預(yù)后。 基于基因解碼的基因檢測(cè)分析還表明 PHF21A 是過度生長表型的候選基因。

染色體基因檢測(cè)與染色體疾病

結(jié)構(gòu)遺傳變異是一類通?？缭匠^ 1 kb 的序列改變。 它們包括數(shù)量變異，如拷貝數(shù)變異 (CNV)、賊普遍的結(jié)構(gòu)變異類型和其他改變，包括染色體重排。 它們可以跨越數(shù)千到數(shù)百萬個(gè)堿基，其拷貝數(shù)因個(gè)體而異，并且是 DNA 獲得或丟失的結(jié)果。

CNV 可能導(dǎo)致基因組紊亂、與大量收益相關(guān)的孟德爾疾病和遺傳物質(zhì)丟失。 目前已知許多明確描述的基因組疾病，可分為兩大類：反復(fù)性基因組疾病，跨越同一區(qū)域并在不同患者中獨(dú)立從頭開始，以及非反復(fù)性基因組疾病，其范圍不同 在每個(gè)患者中，盡管總是包括疾病相關(guān)基因。 反反復(fù)生的重排是由側(cè)翼低拷貝重復(fù)序列 (LCR) 或重復(fù)元素（如 LINE 和 HERV 元素）之間的非等位基因同源重組 (NAHR) 引起的。 非經(jīng)常性重排是由更復(fù)雜的機(jī)制引起的，例如非同源末端連接 (NHEJ)、叉停滯和模板轉(zhuǎn)換 (FoSTeS)/微同源介導(dǎo)的 BIR (MMBIR)。 因此，它們的斷點(diǎn)是可變的，阻礙了與疾病相關(guān)的致病基因的鑒定。

基因組疾病可包括 (i) 連續(xù)基因缺失或重復(fù)，如 Williams-Beuren 綜合征 (MIM# 194050) 中所見，其中存在不止一個(gè)致病基因或 (ii) 基因或基因部分（外顯子）的 CNV 導(dǎo)致 孟德爾疾?。ɡ?，Rubinstein-Taybi 綜合征；MIM# 180849）。

主要的分子機(jī)制與劑量敏感基因的變化有關(guān)，換句話說，其劑量對(duì)確定健康表型至關(guān)重要的基因。 導(dǎo)致單倍體不足的缺失或?qū)е氯睹舾行缘闹貜?fù)都可能導(dǎo)致表型。 在基因組疾病的關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)鑒定致病基因是復(fù)雜的。 它可以依賴于 GnomAD 聯(lián)盟提供的單倍體不足分?jǐn)?shù)的可用性，以及對(duì)幾個(gè)受影響的受試者的檢測(cè)，這些受試者具有在幾個(gè)候選基因上顯示重疊的刪除/重復(fù)區(qū)域。

染色體基因檢測(cè)與波托茨基-謝弗綜合癥

波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)將注意力集中在波托茨基-謝弗綜合癥綜合征 (PSS) 上，這是一種罕見的非反復(fù)性連續(xù)基因缺失綜合征，定位于 11p11.2 (MIM# 601224)。 經(jīng)典表型包括多發(fā)性外生骨疣、雙頂孔和神經(jīng)發(fā)育遲緩作為主要特征。 男性的顱面異常、癲癇、手指變細(xì)、眼睛和聽力異常、甲狀腺機(jī)能減退、免疫缺陷和生殖器畸形也有報(bào)道。

佳學(xué)基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫記錄存在三個(gè)基因單倍體不足的關(guān)鍵賊小區(qū)域：aristaless 樣同源框 4（ALX4、MIM* 605420）、exostosin 2（EXT2、MIM* 60821）和 PHD 指蛋白 21A（PHF21A、MIM* 608325）。 在極少數(shù)情況下，缺失會(huì)向著絲粒延伸，導(dǎo)致與 WAGR 綜合征（Wilms 腫瘤、無虹膜、泌尿生殖系統(tǒng)異常/性腺母細(xì)胞瘤和智力低下）重疊。 PAX6（導(dǎo)致無虹膜癥，MIM# 106210）和 WT1 基因（誘發(fā) Wilms 腫瘤、生殖器異常和腎病，MIM# 194072）的單倍體不足導(dǎo)致主要的 WAGR 特征。

波托茨基-謝弗綜合癥記錄了根據(jù)缺失中波托茨基-謝弗綜合癥綜合征相關(guān)基因的存在將患者分為三類（ALX4、EXT2 和 PHF21A；EXT2-ALX4；僅 PHF21A）。 波托茨基-謝弗綜合癥綜合征還有一個(gè)新的 PSS 女性患者案例 (Decipher 286390) 和第三個(gè)在男性中發(fā)現(xiàn)的賊小的 11p11.2 新發(fā)微缺失染色體突變。染色體檢測(cè)跨越 PHF21A (Decipher 415213) 發(fā)育遲緩 (DD)、智力障礙 (ID)、牛奶咖啡斑 , liner 產(chǎn)后過度生長, 西樣耐藥性癲癇。 后一種情況有助于更好地定義 PHF21A 在表型中的作用。
 

涉及 ALX4、ELX2 和 PHF21A 基因缺失的患者具有主要的波托茨基-謝弗綜合征特征：雙頂孔、多發(fā)性外生骨疣以及分別與 ALX4、ELX2 和 PHF21A 相關(guān)的智力障礙和顱面異常。 還建議使用 ALX4 的單倍體不足來解釋一些患有 PSS 的男性的小陰莖。

SLC35C1、PEX16 和 GYLT1B 已被提議作為大多數(shù)波托茨基-謝弗綜合征患者的肌張力減退的候選基因。 實(shí)際上，這些基因并非單倍體不足（pLI 分?jǐn)?shù)接近 0），它們不太可能導(dǎo)致這種情況。

波托茨基-謝弗綜合征基因檢測(cè)對(duì) PHF21A 在波托茨基-謝弗綜合征中的作用進(jìn)行了深入研究。 在患有智力發(fā)育障礙和顱面畸形的患者中發(fā)現(xiàn)了PHF21A 的破壞性變異，例如平衡易位、截短或錯(cuò)義變異。 值得注意的是，PHF21A 破壞也與肌張力減退和不同類型的癲癇有關(guān)，其中包括西樣癲癇性腦病。 West 綜合征 (WS) 包括由嬰兒痙攣癥（癲癇）、高度節(jié)律失常（EEG 模式）和智力障礙組成的三聯(lián)征。 WS 的嬰兒痙攣是微妙而短暫的，它們會(huì)在 2 歲時(shí)消失，如果沒有經(jīng)過訓(xùn)練和有經(jīng)驗(yàn)的眼睛識(shí)別，通常會(huì)被忽視。 他們的早期診斷和更為及時(shí)的治療延遲對(duì)于避免他們的長期發(fā)病率（例如智力殘疾或更嚴(yán)重的癲癇類型）至關(guān)重要。

波托茨基-謝弗綜合征基因檢測(cè)注意到，在疾病的初始階段（10 個(gè)月大），患者 1（密碼 415213）也被診斷出 West 綜合征，這表明該特征存在于 PSS 的早期階段。 我們分析了整個(gè) PSS 文獻(xiàn)隊(duì)列中癲癇/癲癇發(fā)作的報(bào)告，但我們無法找到更多嬰兒痙攣癥/WS 病例。 我們認(rèn)為診斷時(shí)先證者的年齡可能是賊相關(guān)的解釋，因?yàn)閶雰函d攣癥的早期發(fā)作和微妙的臨床表現(xiàn)。 在某些情況下，不良的臨床描述或不同的缺失大小可能隱藏了 WS 特征。 另一方面，我們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新生兒，同時(shí)在具有 PHF21A 點(diǎn)突變（一個(gè)截?cái)嗪鸵粋€(gè)錯(cuò)義變異）的病例中搜索嬰兒痙攣癥。 我們的觀察需要未來的臨床證實(shí)； 但是，如果嬰兒痙攣癥確實(shí)存在于 PSS 的早期階段并且未得到治療，它們可能會(huì)導(dǎo)致智力障礙或這種疾病中描述的更嚴(yán)重類型的癲癇。 由于 PHF21A 與智力障礙密切相關(guān)，我們認(rèn)為它也可能是嬰兒痙攣癥和癲癇癥的主導(dǎo)基因。

由 PHF21A 編碼的組蛋白甲基閱讀器蛋白 (BHC80) 以其在胚胎發(fā)生過程中調(diào)節(jié)大量神經(jīng)元基因的作用而聞名，它在神經(jīng)細(xì)胞和面部骨骼結(jié)構(gòu)的發(fā)育中尤為重要。 它是一個(gè)非常保守的基因，對(duì)變異高度不耐受（pLI = 1.0；Z-score = 2.86，GnomAD ver.2.1.1 http://gnomad.broadinstitute.org/）。 這種閱讀器蛋白是 LSD-coREST 復(fù)合體的一部分，并通過專門的基序識(shí)別核心 H3K4 上的表觀遺傳標(biāo)記，研究人員推測(cè)這有助于保持組蛋白去甲基化和基因關(guān)閉（抑制）。 這些目標(biāo)基因具有特定的順式調(diào)節(jié)元件，稱為抑制元件 1 (RE1) 或神經(jīng)限制性消音器 (NRS)。 其中包括 SCN2A 或 SCN3A，鈉通道編碼基因，與癲癇性腦病密切相關(guān)。 PHF21A 單倍體不足確實(shí)改變了這些基因的表達(dá)，正如在患者衍生的 PHF21A 單倍體不足細(xì)胞系中所證明的那樣。

關(guān)于畸形特征，如短頭/小頭畸形和輕度小頜畸形，PHF21A 的作用得到了斑馬魚模型的生成和拯救的支持，其中 PHF21A 直系同源抑制在頭部、面部和下巴的發(fā)育中產(chǎn)生異常。 然而，并非所有具有影響 PHF21A 的缺失的患者都存在這些特征，這表明外顯率不有效。