摘要

孤立性先天性嗅覺(jué)缺失（ICA）在世界范圍內(nèi)是一種罕見(jiàn)的疾病，其遺傳變異知之甚少。ICA的診斷是通過(guò)排除后天引起的嗅覺(jué)缺失。此外，ICA的磁共振成像對(duì)診斷至關(guān)重要，因?yàn)樗@示嗅球和淺嗅溝發(fā)育減少或缺失。在這里，我們介紹了一名21歲男子的病例，他自出生以來(lái)就出現(xiàn)有效性嗅覺(jué)缺失。該患者的病史對(duì)于后天引起的嗅覺(jué)缺失是陰性的，并且對(duì)耳朵、鼻子、喉嚨、頭部和頸部的體格檢查都不顯著。嗅覺(jué)測(cè)試顯示有效喪失嗅覺(jué)。CT表現(xiàn)不明顯；然而，前腦和嗅覺(jué)區(qū)域的磁共振成像顯示雙側(cè)嗅球和嗅束缺失，有淺嗅溝。然后對(duì)患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序。對(duì)37個(gè)與嗅覺(jué)障礙相關(guān)的基因進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，其中在HS6ST1（NM_004807.3）基因中發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)義變體，insilico工具預(yù)測(cè)該基因可能具有致病性。該患者的基因分析結(jié)果增加了ICA病例中報(bào)告的可能的基因罪魁禍?zhǔn)?。需要額外的遺傳分析來(lái)驗(yàn)證突變并理解疾病表現(xiàn)的異質(zhì)性。

關(guān)鍵詞

嗅覺(jué)缺失，鼻腔，鼻科，先天性，基因突變

導(dǎo)言和背景

嗅覺(jué)喪失癥是指由于嗅覺(jué)功能有效喪失而導(dǎo)致嗅覺(jué)喪失。它被認(rèn)為是常見(jiàn)的，因?yàn)樗绊懙?%的普通人口。1 然而，先天性嗅覺(jué)缺失，即一個(gè)人從出生起就不記得嗅覺(jué)，這種情況很少見(jiàn)，占嗅覺(jué)缺失病例的1%。2 嗅覺(jué)的降低對(duì)人體功能有很大的影響，有時(shí)可能是危險(xiǎn)的。嗅覺(jué)在檢測(cè)環(huán)境或微生物危害、品嘗食物和改善社會(huì)互動(dòng)方面起著重要作用。1嗅覺(jué)缺失的原因包括炎癥性、傳染性、創(chuàng)傷性、先天性、自身免疫性、神經(jīng)變性和毒素相關(guān)。1,3先天性嗅覺(jué)缺失更常見(jiàn)于綜合征，如卡爾曼綜合征（KS），這是研究最多的綜合征性先天性嗅覺(jué)障礙病因。4其他以嗅覺(jué)缺失為癥狀的綜合征包括囊性纖維化、CHARGE綜合征、22q11缺失綜合征和先天性疼痛不敏感。5,6

2 耳鼻喉軸頸0（0）

然而，先天性嗅覺(jué)缺失很少作為一種獨(dú)立的缺陷發(fā)生，這被稱為孤立性先天性嗅覺(jué)喪失（ICA）。大部分ICA病例為散發(fā)性，少數(shù)為家族性。7 ICA的遺傳基礎(chǔ)仍然知之甚少。8 ICA的診斷首先排除后天性嗅覺(jué)缺失的原因，然后進(jìn)行臨床測(cè)試和成像。9 計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）通常用于排除嗅覺(jué)缺失的已知病因，而ICA中的磁共振成像（MRI）對(duì)于診斷至關(guān)重要。ICA病例的MRI顯示嗅球和淺嗅溝發(fā)育減少或缺失。10雖然ICA的診斷報(bào)告相對(duì)較好，但其遺傳背景和理解仍不清楚。在基因檢測(cè)技術(shù)進(jìn)步的幫助下，我們可以開(kāi)始勾勒出這種罕見(jiàn)而關(guān)鍵的疾病的遺傳基礎(chǔ)。本文旨在報(bào)告一例ICA病例，調(diào)查該病例的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，并將研究結(jié)果與國(guó)際上關(guān)于ICA的報(bào)告進(jìn)行比較。

倫理思考

這項(xiàng)研究得到了利雅得費(fèi)薩爾國(guó)王專科醫(yī)院和研究中心（KFSHRC）機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。根據(jù)IRB規(guī)定，從患者處獲得書面通知。

研究設(shè)計(jì)與方法

這是KFSH&RC、沙特國(guó)王大學(xué)和阿卜杜勒阿齊茲國(guó)王科技城之間的合作項(xiàng)目?；颊呓邮芰巳娴呐R床檢查和嗅覺(jué)評(píng)分方案，隨后進(jìn)行了CT和MRI圖像檢查。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案，通過(guò)采集血液進(jìn)行DNA提取和完整外顯子組測(cè)序，從患者獲得完整的家族史。進(jìn)行了遺傳數(shù)據(jù)和生物信息學(xué)分析，以篩選基因變異并確定導(dǎo)致疾病的致病性變化。

案例介紹

在本文中，我們報(bào)告了一名21歲男性患者，他來(lái)到我們的診所，主訴自出生以來(lái)嗅覺(jué)有效喪失。他不記得迄今為止聞到過(guò)任何氣味；然而，品嘗仍然完好無(wú)損。他否認(rèn)在出現(xiàn)時(shí)患有上呼吸道感染（URTI），或患有慢性或頻繁的URTI。此外，他否認(rèn)有面部或鼻部創(chuàng)傷、青春期延遲、睪丸下陷或涉及大腦、耳朵、鼻子或喉嚨區(qū)域的手術(shù)史。除了治療支氣管哮喘所需的沙丁胺醇外，他沒(méi)有在家服用任何藥物。他的家族史顯示，一位受影響的叔叔失去了嗅覺(jué)。除此之外，他的病史并不顯著。檢查后，患者沒(méi)有發(fā)熱，鼻子外部檢查不明顯。前鼻鏡檢查

鼻內(nèi)窺鏡檢查顯示健康的粘膜無(wú)鼻腔炎癥、粘膜水腫、鼻息肉、結(jié)痂或分泌物。此外，口腔檢查以及耳朵、頭部和頸部的全面檢查也不顯著。氣味測(cè)試（通過(guò)氣味磁盤）11)顯示有效性嗅覺(jué)缺失，8分為0分。對(duì)患者血清的調(diào)查顯示，沒(méi)有器官或內(nèi)分泌失調(diào)，炎癥標(biāo)志物正常，電解質(zhì)或礦物質(zhì)沒(méi)有異常。CT成像(圖1)鼻竇通氣良好，無(wú)粘膜增厚或液體密度。此外，前后蝶竇凹陷、蝶篩竇凹陷和骨肉復(fù)合體均為雙側(cè)開(kāi)放，篩板對(duì)稱，無(wú)炎性粘膜改變或活性分泌物。此外，前腦和嗅覺(jué)區(qū)域的MRI(圖2:)雙側(cè)無(wú)嗅球和嗅束，有淺嗅溝。MRI未顯示腫塊、嗅神經(jīng)區(qū)異常強(qiáng)化、篩板或鄰近氣細(xì)胞，或任何肉眼可見(jiàn)的顱內(nèi)異常。然后對(duì)患者進(jìn)行完整的外顯子組測(cè)序。生物信息學(xué)分析是作為無(wú)假設(shè)分析進(jìn)行的，隨后是針對(duì)37個(gè)與嗅覺(jué)功能障礙相關(guān)的基因的額外篩選標(biāo)準(zhǔn)。HS6ST1（NM_004807.3）基因中的錯(cuò)義變體，通過(guò)電子工具預(yù)測(cè)可能是致病性的。

討論

孤立性先天性嗅覺(jué)缺失是一種罕見(jiàn)的疾病，發(fā)病率為1/10000。多年來(lái)，ICA在許多國(guó)家都有報(bào)道

圖1。冠狀切口，骨窗CT掃描副鼻竇。除了鼻中隔向左側(cè)的最小偏差外，這是一個(gè)正常掃描，沒(méi)有顯示炎癥變化或骨質(zhì)損傷的證據(jù)。

作為遺傳條件遺傳的群體，包括具有或不具有部分外顯率的常染色體顯性遺傳條件、具有低促性腺功能減退癥的綜合性常染色體隱性遺傳病例或x連鎖遺傳條件。3,12-14

遺傳和臨床異質(zhì)性在不同的嗅覺(jué)功能障礙疾病中得到了很好的描述，如KS和同源性低促性腺功能減退癥（IHH）。雖然已知46個(gè)以上的基因參與了綜合征性和非綜合征性ICA，但許多患者仍然缺乏已知的遺傳變異。15,16迄今為止，只有五個(gè)基因與ICA相關(guān)（PROKR2、PROK2、CNGA2、SCN9A和TENM1）。3,8,17,18

在最近的一項(xiàng)研究中，對(duì)8個(gè)家族進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序和無(wú)假設(shè)分析，在5個(gè)ICA基因中未報(bào)告任何變異；然而，在KS基因中發(fā)現(xiàn)了變異。19 對(duì)于該患者，我們應(yīng)用相同的無(wú)假設(shè)分析來(lái)檢查通過(guò)全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)識(shí)別的所有變體。我們研究了37個(gè)已知基因中與嗅覺(jué)障礙疾病相關(guān)的所有變異。在五個(gè)已知的ICA基因中未發(fā)現(xiàn)任何變化。然而，在與KS表型相關(guān)的9個(gè)基因中鑒定出11個(gè)變體(桌子 1). 除兩種變異外，所有變異均被預(yù)測(cè)為良性變化。SEMA3A（NM_006080.3）中的剪接變體

圖2:（A） 前顱窩冠狀位T2加權(quán)圖像顯示雙側(cè)嗅束和嗅球發(fā)育不全，并伴有淺嗅溝。保留雙側(cè)嗅溝。左嗅溝中的小流空結(jié)構(gòu)，代表左大腦前動(dòng)脈的分支。（B） 中線腦矢狀位T2加權(quán)圖像顯示中線結(jié)構(gòu)和后顱窩正常，表明沒(méi)有其他腦異常。

表1。在與KS表型相關(guān)的九個(gè)基因中鑒定的變體。

4 耳鼻喉軸頸0（0）

基因可能影響基因RNA的表達(dá)，從而影響蛋白質(zhì)。HS6ST1（NM_004807.3）基因中的錯(cuò)義變化被預(yù)測(cè)可能是路徑致因。需要進(jìn)行進(jìn)一步的功能和表達(dá)分析，以驗(yàn)證突變是否為致病因素，并了解該患者疾病表現(xiàn)的異質(zhì)性以及觀察到的非綜合征表型。該患者的結(jié)果進(jìn)一步支持了先前的建議，即謹(jǐn)慎研究先天性嗅覺(jué)缺失患者的KS基因，以確定其病情的遺傳原因。

結(jié)論

孤立性先天性嗅覺(jué)缺失（ICA）在世界范圍內(nèi)是一種罕見(jiàn)的疾病，其遺傳變異知之甚少。該患者的基因分析結(jié)果增加了ICA病例中報(bào)告的可能的基因罪魁禍?zhǔn)住Ｐ枰~外的功能和表達(dá)分析來(lái)驗(yàn)證突變并理解疾病表現(xiàn)的異質(zhì)性。

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