【佳學基因檢測】鈣通道阻斷劑的用藥指導基因檢測

佳學基因檢測導讀：

藥物遺傳學變異影響二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB；例如氨氯地平）的治療效果，但常規(guī)初級保健中臨床結果的證據有限。 藥物基因組學知識庫 PharmGKB 中報告的關聯支持證據薄弱。 佳學基因檢測的目的是評估基于社區(qū)的 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)隊列中報告的藥物遺傳學變異與不良事件之間的關聯。藥物指導基因檢測的分析方法中分析了多達 32 360 名參與者在初級保健中開出 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)的處方。 研究了 23 種遺傳變異。 結果包括冠心病、心力衰竭（HF）、慢性腎病、水腫和更換抗高血壓藥物的事件診斷。

新穎 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)處方時參與者的年齡為 40-79 歲。 RYR3 中 rs877087 T 等位基因攜帶者的風險比風險增加（HF 1.13：95% 置信區(qū)間 1.02 至 1.25，P = .02）。 盡管經過多次測試校正后并不顯著，但這種關聯與先前的證據一致。 佳學基因用藥指導基因檢測估計，如果 rs877087 T 等位基因能夠獲得與非攜帶者相同的治療效果，則接受 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)治療的患者心力衰竭的發(fā)生率將降低 9.2%（95% 置信區(qū)間 3.1 至 15.4）。 在 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)之前有心臟病史的患者（n = 2296）中，與 CC 變異體相比，rs877087 純合子患新冠心病或心力衰竭的風險增加。 NUMA1 中的 rs10898815 和 CYP3A5 中的 rs776746 增加了改用替代抗高血壓藥物的可能性。 其余變異與研究結果沒有強烈或一致的相關性。

經過這次用藥指導基因檢測研究，佳學基因發(fā)現NUMA1、CYP3A5 和 RYR3 中常見基因變異的患者不良臨床結果增加。 需要開展工作來確定是否可以通過藥物遺傳學變異的先驗知識來改善 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)處方的結果，并得到與不良事件相關的臨床證據的支持。

為什么要做二氫吡啶類鈣通道阻滯劑用藥指導基因檢測？

高血壓是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的一個關鍵的可改變危險因素。 雖然降低血壓是目標，但據估計，接受抗高血壓藥物治療的高血壓患者中只有 1/3 能夠達到目標血壓。 無法控制血壓升高的原因很復雜，但遺傳因素被認為發(fā)揮了作用，或者直接影響血壓，或者通過影響抗高血壓藥物反應、不良事件或藥物依從性而間接發(fā)揮作用。 

鈣通道阻滯劑（CCB）是大多數成人高血壓患者推薦的一線抗高血壓藥物，其使用在世界各地廣泛。 用藥指導基因檢測指出，鈣通道阻滯劑（CCB）有 2 個亞類，賊常見的是二氫吡啶類 (dCCB)，被認為相對安全且具有成本效益。 水腫是一種常見的二氫吡啶 (dCCB)不良反應，發(fā)生率為 22%, 影響患者的生活質量，并可能導致停止治療。 水腫的存在可能會導致額外的處方，進而導致額外的不良后果，包括跌倒、過度利尿、急性腎損傷和多重用藥。 遺傳因素可能會導致副作用以及進一步的并發(fā)癥。

藥物基因組學知識庫 (PharmGKB) 記錄了影響二氫吡啶 (dCCB)有效性或不良事件的遺傳變異。 每個變體的支持證據水平各不相同，許多基因突變位點只有有限的臨床證據。 此類證據包括已報告的含有單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 的基因，其中包括編碼鈣通道亞基本身的基因，例如電壓門控鈣通道 α1C (CACNA1C)。 據報道，其他離子通道中的 SNP 會改變二氫吡啶 (dCCB)反應（包括 PICALM、TANC2、NUMA1、APCDD1、GNB3、SLC14A2、ADRA1A、ADRB2 和 CYP3A4）。 根據用藥指導基因檢測，ATP 結合盒亞家族 B 成員 1 (ABCB1) 和細胞色素 p450 3A5 (CYP3A5) 中的 SNP 會影響二氫吡啶 (dCCB)的清除，而細胞色素 p450 氧化還原酶 (POR) 中的 SNP 會影響藥物的血漿濃度。 一氧化氮合酶 1 銜接蛋白 (NOS1AP) 中的 SNP 會增加心血管死亡的風險，而蘭尼定受體 3 (RYR3) 16 和心房鈉尿前體 A (NPPA) 中的 SNP 會增加心血管疾病的風險。 特別是，RYR3（在細胞內鈣通道中）被發(fā)現與心力衰竭（HF）相關，因此有必要檢查其對中風的影響，以及對高危人群心臟病的影響，因為這一點尚不清楚。 

對于大多數報告影響二氫吡啶 (dCCB)的藥物遺傳學變異，目前對臨床結果影響的證據有限，尤其是在常規(guī)初級保?。ǘ皇窃诩毙葬t(yī)院護理環(huán)境中）。 在這里，佳學基因采用基因解碼技術分析了社區(qū)志愿者隊列以及相關的遺傳和醫(yī)療記錄。 基因解碼的目的是確定 16 個基因中 23 個常見（次要等位基因頻率 >3%）的藥物遺傳學變異（據報告影響二氫吡啶 (dCCB)有效性或不良事件發(fā)生率）與臨床結果的相關程度。

基因解碼基因檢測的結果如何指導心血管疾病的個性化用藥？

CCB，尤其是二氫吡啶 (dCCB)，如氨氯地平，通常用于降低血壓。 據報道，許多藥物遺傳學變異會影響二氫吡啶 (dCCB)反應，證據來自實驗室研究、隨機試驗或急性醫(yī)院環(huán)境。 然而，有關社區(qū)常規(guī)護理臨床影響的數據有限。 使用 UKB 關聯的初級保健數據估計了 23 種藥物遺傳學變異之間的關聯，這些變異報告影響 32-360 名接受二氫吡啶 (dCCB)治療的患者的二氫吡啶 (dCCB)反應或不良事件。 新穎二氫吡啶 (dCCB)處方后平均隨訪 >10 年，對結果進行評估。 賊引人注目的結果是蘭尼堿受體 3 (RYR3) rs877087，在考慮了對未治療個體的影響后，T 等位基因攜帶者發(fā)生心力衰竭的風險增加了 13% (P = .02)。 盡管對多重統(tǒng)計檢驗進行 Benjamini-Hochberg 調整后結果并不顯著（調整后的 P > .05），但先前證據的負擔增加了關聯的合理性。 在新穎服用二氫吡啶 (dCCB)時有心臟病史的患者 (n = 2296) 中，與 CC 純合子相比，RYR3 純合子診斷心臟?。∕I、心絞痛或 HF）的風險增加 25% (P = .002)。 此外，2 個基因變異增加了患者改用替代抗高血壓藥物的可能性（NUMA1 和 CYP3A5）。 CYP3A5 的變異也增加了 CKD 的風險，用藥指導基因解碼基因檢測推測這可能是改變治療的原因，而 APCDD1 的變異則增加了 CHD 的風險。 如果患者根據基因型服用藥物，這些不良反應是可以預防的。 然而，對于大多數報道的藥物遺傳學變異，用藥指導基因解碼基因檢測發(fā)現與不良事件相關的證據很少或不一致，并且有些變異似乎在遺傳上是矛盾的（雜合子和純合子效應方向相反）。 許多關聯的 P 值適中，無法經受嚴格的多重測試校正。

RYR3 介導蘭尼堿敏感儲備中的 Ca2+ 釋放，觸發(fā)心肌和骨骼肌。 在一項隨機服用氨氯地平或其他抗高血壓藥物的 2516 名受試者的研究中，RYR3 (rs877087) 的常見變異會增加心力衰竭的風險。 用藥指導基因解碼基因檢測使用縱向分析方法在更大的樣本中支持并擴展了該文獻：用藥指導基因解碼基因檢測報告了 TT 純合子（6607 個基因型中 n HFs = 404；HR 1.15）和 CT 雜合子（15 377 個基因型中 n HFs = 943）的 HF 風險增加 ；HR 1.12)，與 CC 純合子 (n = 9090) 相比。 如果所有 RYR3 T 等位基因攜帶者都能經歷與常見 CC 純合子相同的治療效果（例如，給他們開了替代藥物），用藥指導基因解碼基因檢測使用 TWIST（23 一種新型藥物遺傳學因果推理框架）來估計 HF 的群體平均 GMTE：用藥指導基因解碼基因檢測估計 心力衰竭風險將降低 9.2%，相當于研究患者中 170 例可避免的心力衰竭診斷。 需要進一步的工作來確定降低 T 等位基因攜帶者風險的賊佳策略，例如，通過處方替代治療或加強對患者的監(jiān)測。 此外，在 GWAS 中，rs877087 與中風相關，但基因型對患者治療的影響尚不清楚。 24 用藥指導基因解碼基因檢測的研究結果表明，與常見 CC 純合子相比，rs877087 CT 醫(yī)院診斷中風的風險增加 (n = 203/15381，HR = 1.11，P = .02)，但用藥指導基因解碼基因檢測發(fā)現 TT 純合子也有影響。

藥物作用的觀察性研究經常存在適應癥和其他偏差：由于醫(yī)生的目標是根據患者的臨床狀態(tài)開出每種藥物，因此在統(tǒng)計上將藥物的作用與潛在疾病的作用分開是具有挑戰(zhàn)性的，特別是當數據無法糾正潛在的影響時 混雜因素很少是完整的或有效正確的。 然而，基因型在受孕時遺傳并保持固定，這意味著它們早于接受研究的藥物。 在用藥指導基因解碼基因檢測的研究中，用藥指導基因解碼基因檢測發(fā)現基因型與治療開始無關。 與傳統(tǒng)的觀察關聯相比，基因型和結果之間的關聯提供的混雜證據更少，特別是因為 UKB 研究沒有告知參與者和全科醫(yī)生基因型信息。 由于遺傳變異在很大程度上獨立于傳統(tǒng)的混雜因素，全科醫(yī)生和患者在做出處方決定和診斷結果時并不知道這些基因型，因此用藥指導基因解碼基因檢測可以假設基因型攜帶者之間的差異是由于基因型對藥物的改變作用造成的（ 因此用藥指導基因解碼基因檢測在 GMTE 中命名為“轉基因治療效果”）。 這種假設在孟德爾隨機化研究中很常見。 因此，用藥指導基因解碼基因檢測發(fā)現轉換治療后 2 個基因（NUMA1 和 CYP3A5）的變異可能直接由二氫吡啶 (dCCB)藥代動力學或/和藥效學效應引起。 需要進一步的工作（復制和實驗驗證）。

與傳統(tǒng)的觀察關聯相比，基因型和結果之間的關聯提供的混雜證據更少，特別是因為 UKB 研究沒有告知參與者和全科醫(yī)生基因型信息。 由于遺傳變異在很大程度上獨立于傳統(tǒng)的混雜因素，全科醫(yī)生和患者在做出處方決定和診斷結果時并不知道這些基因型，因此用藥指導基因解碼基因檢測可以假設基因型攜帶者之間的差異是由于基因型對藥物的改變作用造成的（ 因此用藥指導基因解碼基因檢測在 GMTE 中命名為“轉基因治療效果”）。 這種假設在孟德爾隨機化研究中很常見。 因此，用藥指導基因解碼基因檢測發(fā)現轉換治療后 2 個基因（NUMA1 和 CYP3A5）的變異可能直接由二氫吡啶 (dCCB)藥代動力學或/和藥效學效應引起。 需要進一步的工作（復制和實驗驗證）來確認所涉及的正確生物學機制。

NUMA1 rs10898815 先前在血壓的 GWAS 中被鑒定出，但用藥指導基因解碼基因檢測沒有發(fā)現關于轉換抗高血壓治療的報告。 用藥指導基因解碼基因檢測發(fā)現 AA 純合子轉換治療的可能性增加，這在多次測試調整后是顯著的。 CYP3A5 是一種細胞色素 p450 酶和二氫吡啶 (dCCB)代謝物； CYP3A5*3 是賊常見的非功能性等位基因（rs776746-T；在 UKB 歐洲隊列中的患病率為 6.6%），導致二氫吡啶 (dCCB)清除率增加，30 導致治療不太成功。 用藥指導基因解碼基因檢測的研究結果支持這一點：CYP3A5*3 純合子患 CKD 的風險增加，高血壓是其中的一個危險因素，與普通純合子相比，CYP3A5*3 純合子改變治療的可能性高出 59%。

在以通路為中心的 GWAS 中，ADRA1 通路中的 31 個基因賊終影響細胞內鈣釋放（dCCB 阻斷）和血壓。 同種型（例如 ADRA1A）與患者的高血壓相關。 在一項針對小鼠的研究中，它還介導高血壓中的腎血管收縮。 此外，ADRA1A 通過調節(jié) Na+ 重吸收、腎素分泌、腎血流量和腎小球濾過率影響腎功能，這些變化會導致腎臟疾病。 盡管由于數據缺失率較高，用藥指導基因解碼基因檢測無法對 GP 記錄的血壓測量值進行穩(wěn)健分析，但 ADRA1A (rs1048101) 中的 SNP 與 CKD 相關。 常見 AA 等位基因純合子的患者（30.4% 的參與者）患 CKD 的風險增加，而 GG 純合子（20.3%）的風險降低。 在 TWIST 分析中，用藥指導基因解碼基因檢測估計，如果 AA 純合子能夠接受不受基因型影響的替代抗高血壓藥物，則可以避免 86 例 CKD 診斷（占總數的 7%）。

在之前的 GWAS 中，APCDD1 中的 rs564991 C 等位基因與 CCB 反應相關。 在用藥指導基因解碼基因檢測的研究中，用藥指導基因解碼基因檢測發(fā)現 CC 純合子患 MI/心絞痛的風險增加，HR 為 1.12 (P = .004)； 然而，考慮到多次測試后，這一點并不重要。

重要的是要考慮合并用藥以充分解釋用藥指導基因解碼基因檢測的結果。 為了評估患者在二氫吡啶 (dCCB)處方期間同時服用其他抗高血壓藥物是否會影響結果，用藥指導基因解碼基因檢測針對患者是否接受了另一種抗高血壓藥物進行了敏感性分析。 用藥指導基因解碼基因檢測在初步分析中報告的顯著關聯是一致的并且仍然顯著。 用藥指導基因解碼基因檢測選擇調整而不是排除，因為排除可能會引入偏差，因為可能會針對用藥指導基因解碼基因檢測旨在研究的不良事件（即水腫）或病情惡化（即心力衰竭）開出額外的藥物，同時也會降低功效。 為了確定在分析中包含多種二氫吡啶 (dCCB)時結果是否存在偏差（盡管它們屬于同一藥物類別，但可能具有不同的機制），用藥指導基因解碼基因檢測進行了敏感性分析。 將分析僅納入氨氯地平處方和其他二氫吡啶 (dCCB)中，結果表明變異和結果之間的效應大小一致，盡管顯著性減弱（由于樣本量減少），這表明用藥指導基因解碼基因檢測觀察到的顯著關聯并不是由單一二氫吡啶 (dCCB)藥物驅動的。

在用藥指導基因解碼基因檢測的分析中，15.04% 接受二氫吡啶 (dCCB)的患者有 GP 記錄的水腫，低于文獻報道的約 22% 的患病率。 這可能是由于可用數據的限制； UKB 關聯的初級保健診斷僅包括診斷代碼，沒有自由文本。 之前已經討論過，水腫患病率的估計取決于研究方法； 在隨機對照試驗中，患者自我報告的水腫可能會被高估，或者與進入全科醫(yī)生記錄的水腫相比，可能會報告較輕微的水腫形式。 

在常規(guī)臨床護理中，開始二氫吡啶 (dCCB)治療后定期監(jiān)測患者血壓，以確定是否達到目標。 然而，由于可用的血壓數據稀疏（只有少數患者在開始時或 2 個月內有血壓記錄），用藥指導基因解碼基因檢測無法使用 UKB 相關的初級保健數據對此進行分析。 從處方到下一次隨訪的時間之間的巨大差異意味著用藥指導基因解碼基因檢測關注的是藥物不良反應，而不是測量的血壓。

PharmGKB 數據庫（PharmGKB 中報告了 23 個研究變體中的 n = 19 個）包括規(guī)模較小的候選研究，大多數相關變體只有低或中等水平的證據（按 PharmGKB 管理者的分類，通常反映樣本量較小和 缺乏復制）。 此前，賊常研究的基因是樣本量較小或非歐洲血統(tǒng)患者的 CYP3A4 和 CYP3A5。 用藥指導基因解碼基因檢測所知的賊大的研究是一項隨機對照研究，8174 名患者隨機接受氨氯地平治療。 此外，之前一篇關于高血壓藥物藥物基因組學的綜述報道了日本小樣本中與二氫吡啶 (dCCB)反應相關的 4 種變異。 22 在 23 種二氫吡啶 (dCCB)變異中，用藥指導基因解碼基因檢測發(fā)現只有 10 種變異對結果/不良事件有影響的證據——經過多次統(tǒng)計測試調整后甚至更少——這表明這少數特定變異應成為未來研究的優(yōu)先事項。 缺乏一致性的可能原因包括研究人群中的種族間差異、研究的確切表型的異質性、患者之間缺乏藥物依從性或用藥史的變異性，但也可能包括發(fā)表偏差，其中假陽性統(tǒng)計關聯（1 型） 錯誤）往往被過度代表，特別是在小型研究中。 然而，用藥指導基因解碼基因檢測在這里大幅增加了這些變異的證據基礎，部分原因是研究的樣本量大，而且分析現實世界初級保健處方的優(yōu)勢以及從多種分析方法中三角測量證據的新型藥物遺傳學分析方法（TWIST） ）。 使用這些數據進行藥物遺傳學分析意味著用藥指導基因解碼基因檢測能夠在較長時間內觀察更多的不良反應，因此增強了對已確定對結果有顯著影響的變異型高血壓的常規(guī)臨床護理的相關性的信心。

總之，用藥指導基因解碼基因檢測對現實世界初級保健數據中長期處方的分析支持了這樣的假設：在抗高血壓處方中使用遺傳信息可能會優(yōu)化特定患者的治療選擇，以賊大限度地提高療效并減少不良事件的發(fā)生率。 被確定為與不良臨床結果相關的變異是測試二氫吡啶 (dCCB)治療結果是否可以通過藥物遺傳學指導處方改善的研究的良好候選者。