【佳學基因檢測】拉莫單抗Ramucirumab靶向藥物基因檢測與結直腸癌

雷莫蘆單抗基因檢測導讀：

拉莫單抗（Ramucirumab），以商品名Cyramza在市場銷售，是一種單克隆抗體，用于治療多種類型的癌癥。它通過特定的機制靶向和抑制腫瘤生長。以下是其抗癌效應的機制和原因的概述：

作用機制：

拉莫單抗靶向并結合到一種名為血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）的蛋白質上。VEGFR2在促進新血管形成的過程中發(fā)揮著關鍵作用，這個過程被稱為血管新生。通過與VEGFR2結合，拉莫單抗阻斷了血管內皮生長因子（VEGF）與受體的相互作用，從而抑制了血管新生。

腫瘤細胞需要血液供應才能生長和擴散。通過抑制血管新生，拉莫單抗減少了腫瘤的血液供應，使其缺乏必要的氧氣和營養(yǎng)物質來維持生存和生長。這可以導致抑制腫瘤生長，并在某些情況下甚至導致腫瘤的退縮。

靶點：

拉莫單抗的主要靶點是VEGFR2，一種位于內皮細胞表面的受體，它覆蓋在血管上。VEGFR2的激活通過刺激內皮細胞增殖和遷移來促進新血管的形成。通過阻斷VEGFR2，拉莫單抗干擾了血管新生所涉及的信號傳導途徑，并抑制了腫瘤內血管的生長。

抗癌效應：

拉莫單抗抑制血管新生具有多種抗癌效應：

減少腫瘤的血液供應：通過阻斷VEGFR2，拉莫單抗減少了腫瘤內新血管的形成，從而降低了血液供應和對腫瘤細胞的營養(yǎng)輸送。

抑制腫瘤生長：降低的血液供應限制了氧氣和營養(yǎng)物質的供應，從而抑制了腫瘤細胞的增殖和生長。

增強對化療和放療的敏感性：拉莫單抗通過抑制血管新生，可以改善化療藥物或放射治療藥物到達腫瘤部位的效果，增強它們的療效。

需要注意的是，拉莫單抗的使用和其療效可能因所治療的具體癌癥類型和階段而有所不同。是否使用拉莫單抗通常由醫(yī)療專業(yè)人員根據患者的具體情況和治療計劃決定。
 

血管新生與結直腸癌

血管新生是一個在分子和遺傳水平上正確調節(jié)的復雜過程。盡管它是包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和月經在內的許多生理過程的重要組成部分。腫瘤致病基因鑒定基因解碼表明，它也是腫瘤生長和轉移的關鍵因素，血管新生的任何方面的失調都會促進這些事件的發(fā)生。血管新生表型的"開關"被認為是惡性過程的標志，即促血管生成機制壓倒了血管生成的負調節(jié)因子。這為腫瘤靶向藥物基因檢測提供了依據。

腫瘤生長需要通過表達促血管生成生長因子來獲得血管供應，包括VEGF家族的配體成員。許多腫瘤類型，包括結直腸癌，在腫瘤進展和預后不良方面與VEGF的過度表達有關。VEGF相關基因家族是由六種分泌型糖蛋白組成的促血管生成和淋巴血管生成生長因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（PIGF）-1和-2。VEGF配體通過多個不同的受體介導其促血管生成效應（圖1）。賊初在內皮細胞上鑒定并作為特異性酪氨酸激酶受體VEGFR-1。后來發(fā)現(xiàn)了另一個酪氨酸激酶受體VEGFR-3，并主要與淋巴血管生成相關。VEGFR-2是VEGF-A對內皮細胞的幾種生理和病理效應的主要介導者，包括增殖、遷移、存活和滲透性。在成年人中，VEGFR-2主要表達在血管內皮細胞、巨核細胞和造血干細胞上。當VEGF與內皮細胞中其受體的外胚層結合時，VEGF通路被啟動。這種結合激活內在的酪氨酸激酶活性，啟動細胞內信號傳導。臨床前研究已經證明，阻斷VEGF-A/VEGFR-2相互作用可以抑制腫瘤血管新生和生長，使其成為抗癌治療中有希望的方法。

結直腸癌中的抗血管生成藥物

在結直腸癌的背景下，VEGF的表達與新生血管的誘導和維持相關，并與微血管計數(shù)相關。它在這些患者中在腫瘤生長和轉移中起著關鍵作用。大量的研究已經投入到開發(fā)抗血管生成藥物上，在過去的十年中，有四種藥物被FDA批準用于治療轉移性結直腸癌。

貝伐單抗（Bevacizumab）是一種針對VEGF-A的人源化免疫球蛋白單克隆抗體。它能結合VEGF-A的所有亞型，阻斷其與相應受體的結合。貝伐單抗是FDA批準的少有用于一線治療轉移性結直腸癌的抗血管生成藥物。這一批準基于一個III期臨床試驗，比較了IFL（伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸）與IFL聯(lián)合貝伐單抗的療效，結果顯示聯(lián)合治療在總生存期、無進展生存期和應答率方面都優(yōu)于IFL單藥治療。在二線治療中，E3200研究比較了貝伐單抗聯(lián)合FUFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑）與FUFOX單藥治療貝伐單抗未用過的轉移性結直腸癌患者，在經歷了氟尿嘧啶和伊立替康的一線治療后出現(xiàn)進展，結果顯示聯(lián)合治療在總生存期、無進展生存期和應答率方面具有優(yōu)勢。TML試驗評估了在一線化療加貝伐單抗治療后在二線治療中繼續(xù)使用貝伐單抗的效果，該研究顯示繼續(xù)使用貝伐單抗可以改善總生存期。

阿法利切普（Aflibercept）是一種重組融合蛋白，作為可溶性受體結合VEGF-A、VEGF-B和PIGF。VELOUR研究比較了阿法利切普與FOLFIRI聯(lián)合治療和安慰劑加FOLFIRI治療轉移性結直腸癌患者，在一線奧沙利鉑類藥物和氟嘧啶治療后出現(xiàn)進展的情況下，聯(lián)合化療與阿法利切普相比顯著改善了總生存期、無進展生存期和應答率。

雷度沙替尼（Regorafenib）是一種多激酶抑制劑，靶向包括BRAF、VEGFR-1/2/3、KIT、TIE-2、PDGFR-β、成纖維細胞生長因子受體1（FGFR-1）、RET、RAF-1和p38 MAP激酶。賊近的研究表明，在HCT116結腸癌細胞中，RAF可能是雷度沙替尼的關鍵靶點。在化療無效的情況下，它在III期臨床試驗中與安慰劑相比，顯示出總生存期和無進展生存期的顯著改善，盡管差異較小。

賊新獲批的藥物是拉莫單抗（Ramucirumab，IMC-1121B；ImClone Systems，紐約，美國），它是一種全人源化的IgG1免疫球蛋白單克隆抗體，與VEGFR-2的細胞外結合區(qū)結合親和力很高。RAISE試驗評估了在一線奧沙利鉑/氟嘧啶化療聯(lián)合貝伐單抗治療后繼續(xù)加用拉莫單抗與FOLFIRI聯(lián)合治療的效果，結果顯示在總生存期和無進展生存期上均有顯著改善。