【佳學基因檢測】AAV 將 RNAi 表達構建體遞送到非人靈長類動物大腦后的毒性

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研討基因檢測及腫瘤基因組學中基因突變的矯正治療及個性化藥物選擇時，通過《腫瘤致病基因突變位點的性質及影響分析》了解碼《Ann Oncol》在 2019 Apr; 30(4): 597–603發(fā)表了一篇題目為《AAV 將 RNAi 表達構建體遞送到非人靈長類動物大腦后的毒性》腫瘤靶向藥物治療基因檢測臨床研究文章。該研究由B T Li, F Janku, B Jung, C Hou, K Madwani, R Alden, P Razavi, J S Reis-Filho, R Shen, J M Isbell, A W Blocker, N Eattock, S Gnerre, R V Satya, H Xu, C Zhao, M P Hall, Y Hu, A J Sehnert, D Brown, M Ladanyi, C M Rudin, N Hunkapiller, N Feeney, G B Mills, C P Paweletz, P A Janne, D B Solit, G J Riely, A Aravanis, and G R Oxnard等完成。基因突變的有效治療需要在基因檢測結果指導下的基因改變，基因解碼機構的率先進入進一步強調了基因信息檢測與分析的重要性。

腫瘤靶向藥物及正確治療臨床研究內容關鍵詞：

RNA干擾,RNAi,脊髓小腦共濟失調1型,腺相關病毒,內源性miRNA加工機制

腫瘤靶向治療基因檢測臨床應用結果

用于 1 型脊髓小腦共濟失調的 RNA 干擾 (RNAi) 可以預防和逆轉小鼠模型中的行為缺陷和神經病理學讀數，其安全性和益處可以持續(xù)數月。從腺相關病毒載體 (AAV.miS1) 表達的 RNAi 觸發(fā)器也糾正了錯誤調節(jié)的 microRNA (miRNA)，例如 miR150。隨后，我們證明了這種傳遞方法是可擴展的，并且 AAV.miS1 在短期試點非人類靈長類動物 (NHP) 研究中是安全的。為了向患者推廣該技術，在 NHP 中啟動了研究性新藥 (IND) 研究。在 AAV.miS1 遞送到小腦深核后，我們意外觀察到小腦毒性。 small-RNA-seq 和使用沒有 miRNA 的 AAV 的研究都表明，這不是內源性 miRNA 加工機制飽和的結果。 RNA-seq 和 AAV 產品的測序表明，盡管交叉包裝的材料數量有限，但存在與神經病理學相關的大量反向末端重復 (ITR) 啟動子活性。 ITR 啟動子活性通過改變 miS1 表達環(huán)境而降低。我們的嚙齒動物和 NHP 研究結果之間的驚人對比突顯了在評估用于人類應用的新療法時，需要在多個物種中進行擴展的安全性研究。

腫瘤發(fā)生與反復轉移國際數據庫描述：

RNA interference,RNAi,spinocerebellar ataxia type 1,adeno-associated virus,endogenous miRNA processing machinery