【佳學基因檢測】基因檢測指導Belzutifan靶向藥物使用的臨床效果總結

與基因檢測VHL突變疾病相關的腫瘤目前通過手術切除或消融來治療，目的是降低轉移性疾病的風險并控制局部或全身后遺癥。由于患有 VHL 疾病的患者在受累器官中存在腫瘤的終生風險，因此大多數(shù)患者在其一生中會接受多次外科手術，并伴有相當多的并發(fā)癥。一種有效的全身性替代方案可能會減輕 VHL 疾病患者的手術負擔，并代表一種治療局限于器官的 VHL 疾病相關腫瘤的新方法。

Belzutifan 是一種靶向 HIF-2α 的新型藥物。在這項試驗中，接受 belzutifan 治療的 VHL 病相關腎細胞癌患者中有 49% 得到證實的客觀緩解；大多數(shù)患者的腎腫瘤體積縮小。這些數(shù)據(jù)表明，belzutifan 對與 VHL 疾病相關的腎細胞癌具有活性。經獨立中央審查評估，兩名患者（3%）患有進展性疾病，但對 belzutifan 可能產生耐藥性的機制尚不清楚。在先前的 PT2399 臨床前研究和 PT2385（現(xiàn)稱為 MK-3475）的 1 期研究中觀察到長期使用 HIF-2α 抑制劑治療產生的耐藥性，這可能是 HIF-2α G323E 守門人突變阻止 HIF 的結果-2 離解。

腎外表現(xiàn)也與 VHL 疾病患者的高發(fā)病率和死亡率相關，有效的全身治療可以減少對這些病變進行手術干預的頻率。在這項試驗中，30% 的中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤患者在接受 belzutifan 治療后有反應，91% 的胰腺神經內分泌腫瘤患者也有反應，這表明這些 VHL 疾病相關腫瘤有明顯的治療效果。由于腫瘤大小是需要手術干預的主要決定因素，因此腫瘤大小的減小可能會導致手術適應癥減少。正如在當前試驗中所觀察到的，患者在使用 belzutifan 治療之前經常接受多次手術或消融手術。治療開始后，只有三名患者接受了針對與 VHL 疾病相關的腫瘤的干預。在 VHL 患者中適當使用 belzutifan 仍有待確定。然而，當前試驗的數(shù)據(jù)表明，belzutifan 可能作為這些患者的替代治療或手術治療的補充。因此，belzutifan 可能通過延遲或消除與嚴重并發(fā)癥相關的系列手術的需要，在 VHL 疾病患者的治療中發(fā)揮不可或缺的作用。

belzutifan 的副作用主要是低級別的：只有一名患者 (2%) 因治療相關的不良事件（頭暈）而停止治療。鑒于 HIF-2α 在紅細胞生成素產生和紅細胞生成中的整體作用，不良事件與對 HIF-2α 抑制劑的預期一致。貧血被認為是 HIF-2α 抑制的靶向效應，是賊常見的不良事件，但接受輸血或生長因子支持的患者數(shù)量很少。血紅蛋白水平在賊初下降后也穩(wěn)定下來，通常無需干預。先前在接受 belzutifan的晚期腎細胞癌患者中報告了缺氧；然而，在目前的試驗中，僅報告了一次短暫的低氧血癥事件，這可能反映了兩項研究參與者整體健康狀況的差異。與晚期腎細胞癌人群相比，該試驗中的患者更年輕（中位年齡，41 歲對 62 歲），ECOG 體能狀態(tài)評分為 0 的百分比更高（82% 對 36 %).

HIF-2α 抑制劑可能提供比抗血管生成藥物更有利的安全性，后者與心血管不良事件、血液學紊亂、肝毒性、腹瀉和代謝紊亂有關。 10,11,13 評估酪氨酸激酶抑制劑 dovitinib 的研究（涉及 6 VHL 疾病患者）和舒尼替尼（一項涉及 15 名患者和一項涉及 5 名 VHL 疾病患者的研究）顯示出適度的療效，并且受到與治療相關的不良副作用和入組患者數(shù)量少的限制。一項涉及 VHL 疾病患者的帕唑帕尼 2 期研究結果顯示，42% 的患者（31 名中的 13 名）對腎臟、胰腺和中樞神經系統(tǒng)腫瘤有客觀反應（所有部分反應），但 23% 的患者（ 31 人中有 7 人）因不良事件而停止治療，其中包括 4 名肝轉氨酶水平升高 3 或 4 級的患者。此外，在接受帕唑帕尼治療的 31 名患者中，只有 10 名（32%）能夠接受每天 800 mg 的全劑量治療而沒有出現(xiàn)不可接受的不良事件，16 名患者（52%）在 24 周后繼續(xù)接受治療。在該試驗中，截至數(shù)據(jù)截止時，54 名患者 (89%) 繼續(xù)接受治療，大多數(shù)患者 (52 [85%]) 沒有因為不良事件而減少劑量。

由于缺乏比較組和樣本量適中，對本試驗結果的解釋受到限制。鑒于迄今為止尚未批準其他非手術治療 VHL 疾病，隨機對照試驗的設計是一個倫理挑戰(zhàn)。

腫瘤基因檢測臨床研究發(fā)現(xiàn)，belzutifan 主要具有影響大多數(shù)服用它的患者的低級副作用，并且通過針對疾病的潛在病理生理學，在與 VHL 疾病、胰腺神經內分泌腫瘤和血管母細胞瘤相關的腎細胞癌患者中顯示出活性。