一．遺傳性大皰表皮松解癥基因檢測總述
遺傳性大皰表皮松解癥基因檢測是對英文疾病名稱為 Hereditary epidermolysis bullosa的疾病進行的各類基因檢測的總稱。遺傳性大皰表皮松解癥又叫做遺傳性大皰性表皮松解癥，蝴蝶寶貝，泡泡龍。大皰性表皮松懈癥（epidermolysisbullosa，EB）分為遺傳性/先天性（Hereditary epidermolysis bullosa）和獲得性(epidermolysis epidermolysis bullosa，EBA)兩種。遺傳性大皰性表皮松懈癥依據(jù)發(fā)病部位不同可分為3類：單純性大皰性表皮松懈癥（simplexEB，EBS），水皰在表皮內(nèi)；交界性大皰性表皮松懈癥（junctionalEB，JEB），水皰發(fā)生于透明層；營養(yǎng)不良性大皰性表皮松懈癥（dystrophicEB，DEB），水皰發(fā)生在致密下層。
“大皰性表皮松解”(epidermolysis bullosa，EB)由Koebner在19世紀晚期新穎提出，用以描繪一種不留瘢痕的水皰性皮膚病。隨后用于描述一組以皮膚和黏膜對機械損傷易感并形成大皰為特征的多基因遺傳性皮膚病，為一組典型的侵及皮膚基底膜區(qū)的疾病。內(nèi)臟器官也可累及。臨床上病情表現(xiàn)出極大的變異性。同時，基因雜合性也很明顯，有常染色體顯性和隱性遺傳。異常的傷口修復(fù)可導致慢性損害和結(jié)痂，轉(zhuǎn)移性癌也常見。目前，對本病的研究取得顯著進展，其研究手段主要是通過分子克隆編碼一些維持皮膚層次結(jié)構(gòu)完整的關(guān)鍵蛋白基網(wǎng)。本病亦屬于中醫(yī)的“天皰瘡”范疇。大皰性表皮松解癥依其透射電鏡下水皰形成的水平可分為3大類。真皮-表皮交界區(qū)內(nèi)編碼蛋白的不同基因突變提供了臨床上不同亞型間表現(xiàn)不同的分子基礎(chǔ)。單純型大皰性表皮松解癥的表皮松解水平在基底細胞層，是基底細胞角質(zhì)蛋白基因KRT5和KRTl4突變的結(jié)果。交界型大皰性表皮松解癥的組織松解發(fā)生在真皮表皮基底膜的透明帶水平，超微結(jié)構(gòu)顯示半橋粒錨細絲復(fù)合體異常，其編碼錨細絲蛋白·層粘連蛋白5(1aminin)的3個多肽α3、β3和γ2的基因發(fā)生特異突變。另外，在交界型大皰性表皮松解癥的亞型中發(fā)現(xiàn)編碼半橋粒組成成分的基因突變，包括編碼α6β4整合素β4亞單位基因的突變和編碼18OkDa的大皰性類天皰瘡抗原BPAG2，也稱Ⅶ型膠原基因的突變。營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的組織松解發(fā)生在致密帶下錨原纖維水平，目前只發(fā)現(xiàn)Ⅶ型膠原基因(COL7A1)突變。
二．什么樣的人應(yīng)當做遺傳性大皰表皮松解癥基因檢測
各型大皰性表皮松懈癥的共同特點是皮膚在受到輕微摩擦或碰撞后出現(xiàn)水皰及血皰，好發(fā)于肢端及四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)，嚴重者可累及機體任何部位。皮損愈合后可形成瘢痕或栗丘疹，肢端反反復(fù)作的皮損可使趾甲脫落。
單純行僅累及肢端及四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)，不累及黏膜，皮損賊表淺，愈后一般不留瘢痕。營養(yǎng)不良型可累及任何部位（包括黏膜），病情多較重，常在出生后即出現(xiàn)皮損，且位置較深，愈合后遺留明顯的瘢痕，肢端反反復(fù)生的水皰及瘢痕可使趾間的皮膚粘連，指骨萎縮形成爪形手；口咽部黏膜反復(fù)潰破、結(jié)痂可致張口、吞咽困難。交界型罕見，出生后即出現(xiàn)廣泛水皰、大皰及糜爛面，多在2歲內(nèi)死亡。
三．佳學基因遺傳性大皰表皮松解癥基因檢測的大數(shù)據(jù)分析
發(fā)病率：常顯為1/50000，常隱1/300000。
四．遺傳性大皰表皮松解癥基因解碼揭示病因
EBS與編碼蛋白5和14的基因突變有關(guān)；JEB與編碼板曾素5、X VII型膠原（BPAG2）等物質(zhì)的基因突變有關(guān)；DEB與編碼VII型膠原的基因（COL7A1）突變有關(guān)。有關(guān)編碼表皮和基底膜帶結(jié)構(gòu)蛋白成分的基因突變，使這些蛋白合成障礙或結(jié)構(gòu)異常，導致不同解剖部位水皰的產(chǎn)生。
五．做遺傳性大皰表皮松解癥基因檢測如何幫助結(jié)婚和生育
遺傳性大皰性表皮松懈癥可能是常染色體顯性遺傳或者是常染色體隱性遺傳。單純型主要是常染色體顯性遺傳，營養(yǎng)不良型兩種遺傳方式均存在，交界型主要是常染色體隱性遺傳。
六．遺傳性大皰表皮松解癥基因檢測及臨床診斷
1． 新生兒膿皰瘡極易傳染，可呈流行性。
水皰易破裂，內(nèi)容迅速變?yōu)槟撔?，可查見葡萄球菌或鏈球菌，炎癥顯著，易于治好。
2．皮膚卟啉病水皰多見于于背、面部、耳等曝光部位，對光敏感?？梢姸嗝?，常伴發(fā)肝損害。尿及糞中尿卟啉及糞卟啉增高。
3．兒童線狀I(lǐng)gA大皰性皮病 發(fā)病不限于摩擦部位，無遺傳史，愈后不留萎縮性瘢痕。直接免疫熒光檢查可見IgA沿基底膜帶呈線狀沉積。
4．新生兒天皰瘡?fù)喊l(fā)全身，皰壁松弛，用抗生素可迅速控制。
5．大皰性丘疹性蕁麻疹常伴有明顯的瘙癢，且有水腫性丘疹存在。
6．獲得性大皰性表皮松解癥 可由藥物、感染、卟啉病，淀粉樣變等引起，常伴有相關(guān)疾病的其他表現(xiàn)。
此外，在青春期，足部的水皰應(yīng)與足癬、卟啉病等相鑒別。
七．遺傳性大皰表皮松解癥基因檢測確診后的治療
盡管遺傳學基礎(chǔ)已被闡明，但仍無有效的治療。賊有效的方法是咨詢和預(yù)防。本病的治療主要針對其繼發(fā)感染，原則為精心護理，保護局部，避免外傷、摩擦、受熱，防止繼發(fā)感染。生活在涼快的環(huán)境中并避免高溫對一些患者是有益的。因為在出生時或嬰兒早期發(fā)病，大多由創(chuàng)傷引起，對患兒的護理是困難的，例如避免引起創(chuàng)傷的活動。如表1所示。
表1 治療手段
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治療方法 |
治療標準 |
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藥物治療 |
可選用維生素E100mg，3次/d和枸櫞酸鈉2g，3次/d。嚴重患者特別足致死型患者，可應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素，新生兒開始劑量為140mg/d，分數(shù)次服用。苯妥英鈉是治療營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥有希望的藥物，該藥能抑制皮膚的膠原酶，初用5mg/(kg·d)，分數(shù)次服，逐漸加量到8mg/(kg·d)，半年后減為6mg/(kg·d)，1年后改為1天量隔天服。 |
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基因治療 |
單純型大皰性表皮松解癥多為常染色體顯性遺傳，使基因治療更加困難，因為突變體等位基因的表達必須是隱性的。目前的方法是通過同源重組技術(shù)去除患者的缺陷等位基因。盡管用患者的活檢皮膚做基底角質(zhì)形成細胞培養(yǎng)是可行的，但同源重組頻率極低。 |
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正確地了解致病突變基因和在mRNA、蛋白水平這些突變引起的功能改變是開發(fā)用基因治療營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的必要前提?？梢韵嘈艛?shù)型大皰性表皮松解癥是基因治療的可行性對象，包括RDEB。然而，由于Ⅶ型膠原的mRNA分子大(大于9.2kb)，常規(guī)的通過病毒轉(zhuǎn)導把野生型cDNA導入患者的角質(zhì)形成細胞很不易成功。因此，已經(jīng)尋求其他辦法，包括通過生物溶解顆粒導彈方法(biolistic particle bombardment)直接把遺傳物質(zhì)導入皮膚細胞；通過口標性轉(zhuǎn)拼使用核酶介導的突變mDNA修復(fù)和應(yīng)用嵌合的RNA/DNA寡核苷酸進行靶基因校正。這樣，闡明不同型大皰性表皮松解癥的基因基礎(chǔ)為將來用基因治療方法治療這些致殘性皮膚病奠定了必要的基礎(chǔ)。數(shù)種較輕亞型的交界型大皰性表皮松解癥也是基因治療的可行性對象，包括非致死型交界型大皰性表皮松解癥如GABEB。將來，向患者角質(zhì)形成細胞內(nèi)用體外和體內(nèi)方法導入相對小的野生型cDNA(BPAG2和ITCB)很可能要比大一點的mRNA易成功。 |
八．遺傳性大皰表皮松解癥基因檢測遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷
該病癥是一類嚴重的遺傳性皮膚病，該病極大地影響了患者的健康，甚至危及生命。本病無有效治療方法， 產(chǎn)前診斷是目前防治該病的賊有效手段。
獲取胎兒DNA的方法有：羊膜腔穿刺、胎盤絨毛膜活檢、孕婦外周血分離胎兒細胞、植入前列球細胞取材。
基因分析的主要方法有：已知突變位點的可根據(jù)不同情況采用DNA直接測序，等位基因法（SSCP）或等位基因特異引物的多重PCR等方法。對于突變位點未知者則進行家族單體性連鎖分析。
遺傳性大皰表皮松解癥基因檢測的科學依據(jù)
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(責任編輯：佳學基因)
