【佳學(xué)基因檢測】基因檢測指導(dǎo)下的胰腺癌免疫治療
胰腺癌被認(rèn)為是免疫原性差、免疫冷性的腫瘤,因?yàn)樗鼘?duì)常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如抗PD-1和抗CTLA-4抗體)的反應(yīng)效果有限。這種抵抗現(xiàn)象部分是由于腫瘤微環(huán)境(TME)中的免疫抑制機(jī)制所致。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制(ICB)在其他類型癌癥中取得了顯著的成功,但單獨(dú)使用ICB治療對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)患者的效果仍然有限。研究表明,單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或與抗PD-1及抗CTLA-4抗體聯(lián)合使用時(shí),治療的總體反應(yīng)率(ORR)分別為0%和3%。在本部分中,將介紹多種免疫治療策略,包括溶瘤病毒療法(OVT)、過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法、免疫檢查點(diǎn)抑制(ICB)、癌癥疫苗以及針對(duì)髓系細(xì)胞的免疫療法(見圖1)。
圖 1:胰腺癌治療中的免疫治療策略
胰腺導(dǎo)管腺癌的免疫反應(yīng)由樹突狀細(xì)胞(DC)、炎性巨噬細(xì)胞和CD4+ 輔助T細(xì)胞引導(dǎo)的抗原呈遞機(jī)制啟動(dòng),從而激活CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞消除腫瘤。然而,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)及抑制性細(xì)胞的存在抑制了這種反應(yīng),導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成。為了抵消這些抑制途徑,提出了多種策略【CAF:癌相關(guān)成纖維細(xì)胞;CAR:嵌合抗原受體;CSF-1R:集落刺激因子1受體;CTLA-4:細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4;DLL:Delta樣配體;MDSC:髓系抑制細(xì)胞;MHC:主要組織相容性復(fù)合體;MQ:巨噬細(xì)胞;PD-1:程序性細(xì)胞死亡蛋白1;PD-L1:程序性死亡配體1;TCR:T細(xì)胞受體】。
溶瘤病毒療法(OVT)
溶瘤病毒療法(OVT)是一種新興的免疫治療方法,通過使用溶瘤病毒滲透并裂解癌細(xì)胞,釋放腫瘤抗原進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),從而啟動(dòng)患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)。溶瘤病毒具有特定的特性和針對(duì)性,使其成為一種有前景的治療策略。當(dāng)前的研究正致力于開發(fā)和利用不同類型的溶瘤DNA和RNA病毒來治療各類癌癥。病毒能夠侵入癌細(xì)胞的特性由其基因組決定。
Talimogene laherparepvec(T-VEC 或 OncoVEX GM-CSF)是一種經(jīng)基因改造的單純皰疹病毒(HSV),并已成為美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療黑色素瘤的溶瘤病毒。T-VEC病毒包含有GM-CSF基因,其在針對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系(包括胰腺癌細(xì)胞)的實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著的溶解效果。此外,另一種單純皰疹溶瘤病毒NV1020(r7020)和G207也能有效侵入并殺死體外和體內(nèi)的胰腺癌細(xì)胞。HF10是一種源自HSV-1并發(fā)生自然突變的病毒,這種病毒能夠顯著抑制腫瘤生長,并且對(duì)正常組織無害。在局部晚期胰腺癌的治療中,已通過直接注射HF10并聯(lián)合厄洛替尼和吉西他濱取得了良好的效果。當(dāng)H-1溶瘤小病毒與缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α抑制劑聯(lián)用時(shí),能夠增強(qiáng)胰腺癌的抗腫瘤反應(yīng)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡,從而提高治療效果。
VCN-01 是一種專門設(shè)計(jì)用于在缺陷的RB1通路癌細(xì)胞中繁殖的溶瘤腺病毒。此外,它能夠生成透明質(zhì)酸酶,促進(jìn)病毒在腫瘤中的擴(kuò)散,并加速化療藥物和免疫細(xì)胞向腫瘤的遷移。當(dāng) VCN-01 與化療聯(lián)合使用時(shí),可增強(qiáng)其抗癌效果,特別是在患有胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的動(dòng)物模型中。值得一提的是,VCN-01 產(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶能夠有效地清除腫瘤基質(zhì),從而增強(qiáng)各種治療藥物(如化療藥物和治療性抗體)的運(yùn)輸。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,通過靜脈注射 VCN-01 用于治療 PDAC 患者是可行的,并且該給藥方式與可預(yù)測和可控制的不良事件(AE)相關(guān)。靜脈注射 VCN-01 顯示出良好的耐受性。這些結(jié)果為未來溶瘤病毒療法在胰腺癌免疫治療中的應(yīng)用提供了有力的支持。目前,多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,以評(píng)估不同溶瘤病毒療法在胰腺癌中的療效。
一項(xiàng) I/II 期臨床試驗(yàn)顯示,對(duì)于無法切除或轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者,腫瘤內(nèi)注射 LOAd703(一種轉(zhuǎn)基因溶瘤腺病毒,編碼三聚化膜結(jié)合 (TMZ)-CD40L 和 4-1BB 配體)與標(biāo)準(zhǔn)的白蛋白結(jié)合型紫杉醇/吉西他濱化療聯(lián)合使用是安全且可行的。在最高劑量下,該治療達(dá)到了目標(biāo)緩解率,總體反應(yīng)率(ORR)為44%,疾病控制率為94%(NCT02705196)。此外,一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),溶瘤病毒 pelareorep 與免疫檢查點(diǎn)抑制劑 pembrolizumab 聯(lián)合使用,在未經(jīng)選擇的患者中展現(xiàn)了適度的療效,12名患者中有42%出現(xiàn)臨床受益。值得注意的是,該治療引起了顯著的免疫學(xué)變化,包括在治療反應(yīng)者的外周 CD8+ T 細(xì)胞中 VDAC1 表達(dá)上升,以及治療期間外周 CD4+ Treg 水平下降(NCT03723915)。目前,針對(duì) T-VEC 的內(nèi)窺鏡給藥療效正在臨床試驗(yàn)中評(píng)估,該試驗(yàn)用于治療對(duì)至少一種化療方案耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者(NCT03086642)。
一項(xiàng)研究展示了一種名為 ONCOTECH 的新技術(shù),該技術(shù)將溶瘤腺病毒(OA)與 T 細(xì)胞聯(lián)合使用,以增強(qiáng)病毒向腫瘤的輸送。通過工程化,OA 可靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白 PD-L1。在 PDAC 小鼠模型中,ONCOTECH 使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的 OA 顯著增加,導(dǎo)致 PD-L1 表達(dá)顯著下降,且存活率提高。總之,ONCOTECH 可能成為一種成功的治療方法,將病毒療法與細(xì)胞療法結(jié)合起來,用于癌癥治療。
過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法是一種對(duì)癌癥患者極具前景的免疫治療方法。該技術(shù)通過利用患者自身的免疫細(xì)胞(如 T 細(xì)胞)來對(duì)抗癌癥,這些細(xì)胞通常會(huì)被提取、復(fù)制并經(jīng)過基因修改,以增強(qiáng)其對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和攻擊能力。美國食品和藥品管理局(FDA)在批準(zhǔn)針對(duì)某些血液癌癥的 CAR T 細(xì)胞療法方面取得的突破,極大推動(dòng)了這一領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)研究。經(jīng)過改造的 T 細(xì)胞可以利用其獨(dú)特的分子特性,識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。在接下來的討論中,我們將詳細(xì)闡述并分析這些免疫治療方法。
腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (TIL) 療法
腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)是自然浸潤于腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞,也可以稱為腫瘤部位的免疫細(xì)胞。TIL 療法是一種充滿希望的治療策略,其基本原理是在手術(shù)切除腫瘤后,從患者體內(nèi)提取 TIL 進(jìn)行體外擴(kuò)增,并在培養(yǎng)后再輸回患者體內(nèi)。通過一些成功的技術(shù),TIL 的產(chǎn)生和反應(yīng)性得到了增強(qiáng),這些技術(shù)包括抑制 PD-1 受體、刺激 CD137 受體(4-1BB)以及提高 CD8+ T 細(xì)胞的水平。研究表明,來自胰腺腫瘤的功能性擴(kuò)增 TIL 具有識(shí)別胰腺癌相關(guān)抗原的能力。根據(jù)薈萃分析,PDAC 患者的長期腫瘤學(xué)預(yù)后與特定類型的 TIL,尤其是 CD8+ T 細(xì)胞的水平密切相關(guān)。
目前,有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在招募患者,旨在對(duì)轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者實(shí)施 TIL 療法(NCT03935893 和 NCT01174121)。其中一項(xiàng)試驗(yàn)將評(píng)估自體 TIL 與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合過繼轉(zhuǎn)移的療效,而另一項(xiàng)試驗(yàn)則研究年輕 TIL 與重組白介素-2(IL-2 類似物)、派姆單抗、環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱聯(lián)合的療效。進(jìn)一步解釋,年輕 TIL 方法涉及最小化體外 TIL 培養(yǎng),并且在進(jìn)行快速擴(kuò)增和注入患者體內(nèi)之前,不選擇性地篩選出腫瘤識(shí)別的細(xì)胞。這種方法的客觀反應(yīng)率與篩選過的 TIL 相似,同時(shí)不會(huì)引入額外的毒性。
基因改造 T 細(xì)胞療法
TCR 工程化 T 細(xì)胞療法
TCR 工程化 T 細(xì)胞療法涉及在體外對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行基因修改,使其表達(dá)能夠識(shí)別腫瘤抗原的 TCR。這些 TCR 能夠識(shí)別通過 MHC I 類和 II 類分子呈遞的肽。目前,一項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)(NCT04809766)正在評(píng)估自體 MSLN 特異性 TCR T 細(xì)胞治療 IV 期胰腺癌患者的安全性和有效性。在該試驗(yàn)中,患者將接受自體 MSLN 特異性 TCR-T 細(xì)胞與苯達(dá)莫司汀、環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的聯(lián)合治療?;颊咴诎准?xì)胞分離后每 21 天接受三次 TCR-TMSLN 細(xì)胞輸注。該研究的主要目標(biāo)是評(píng)估安全性和劑量限制性毒性,同時(shí)也將評(píng)估治療的總體反應(yīng)率(ORR)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。研究的目標(biāo)是在 15 名參與者中實(shí)現(xiàn) 20% 的顯著 ORR。
在另一項(xiàng)研究中,轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者接受了自體 TCR 工程化 T 細(xì)胞治療。這些改造后的 T 細(xì)胞以克隆方式表達(dá)了兩種同種異體人類白細(xì)胞抗原(HLA)C*08:02 限制性 KRAS G12D。治療結(jié)果顯示,患者的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移明顯消退,總體部分反應(yīng)率為 72%。更重要的是,治療效果持續(xù)了 6 個(gè)月。在 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移 6 個(gè)月后,修飾的 T 細(xì)胞在外周血循環(huán)中的比例超過了 2%。
CAR T 細(xì)胞療法
CAR T 細(xì)胞療法可以看作是向患者施用活體藥物。當(dāng)前可用的 CAR T 細(xì)胞療法是根據(jù)每位患者的需求進(jìn)行個(gè)性化定制的。此類療法通過從患者體內(nèi)提取 T 細(xì)胞,并在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)其進(jìn)行基因改造,使其在細(xì)胞表面產(chǎn)生 CAR。特定的 CAR 能夠識(shí)別并結(jié)合在癌細(xì)胞表面特定的蛋白質(zhì)(即腫瘤抗原)上。盡管 CAR T 細(xì)胞療法在治療某些類型的 B 細(xì)胞白血病和淋巴瘤方面取得了顯著的臨床效果,但在實(shí)體瘤和某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用仍面臨多種挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括生命危險(xiǎn)的毒性反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)、抗腫瘤效果不足、抗原逃逸和治療藥物的運(yùn)輸障礙等。
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