【佳學(xué)基因檢測】乳糜瀉與新冠病毒 COVID感染的基因根源
 

乳糜瀉與新冠病毒 COVID感染導(dǎo)讀

乳糜瀉 (CD) 占世界人口的 1% 以上，是一種慢性多系統(tǒng)免疫介導(dǎo)的疾病，表現(xiàn)為攝入麩質(zhì)食物引起的消化和/或消化外癥狀。這篇綜述著眼于被診斷患有 CD 的兒童發(fā)展為 SARS-CoV-2 感染和可能出現(xiàn)嚴(yán)重形式的 COVID-19 的風(fēng)險。更好地了解 SARS-CoV-2 感染在 CD 中的相互作用和影響非常重要，環(huán)境和基因因素的作用也是如此，尤其是調(diào)節(jié)腸道通透性對自身免疫產(chǎn)生影響的分子機(jī)制。CD 啟發(fā)了針對兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征 (MIS-C) 暴發(fā)性形式的連蛋白拮抗劑的測試，并為發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)小腸屏障功能和免疫反應(yīng)的新分子鋪平了道路。關(guān)于 COVID-19 和 CD 的原始發(fā)表作品、新數(shù)據(jù)和觀點(diǎn)已經(jīng)過分析，因?yàn)檫@種危險的病毒 SARS-CoV-2 仍然存在并且影響著乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)的生活。醫(yī)學(xué)繼續(xù)關(guān)注由 SARS-CoV-2 感染及其后果引發(fā)的所有不確定性，包括在 CD 中。盡管 COVID-19 大流行似乎正在逐漸消退，但在過去兩年中獲得了豐富的信息和知識，并分析了重要的人生教訓(xùn)，并得出了應(yīng)對未來大流行的相關(guān)結(jié)論。

乳糜瀉與新冠病毒關(guān)鍵詞：

兒童，腸道通透性，麩質(zhì)，醋酸拉唑肽，MIS-C，SARS-CoV-2，緊密連接，連蛋白

1．乳糜瀉與新冠病毒 COVID感染知識背景介紹

一種新的冠狀病毒于 2019 年底在中國武漢新穎發(fā)現(xiàn)，隨后被稱為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2)。在這種疾病發(fā)生后，它被稱為 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19)，并導(dǎo)致了當(dāng)前的大流行，全球健康危機(jī)仍然存在，在全球范圍內(nèi)具有重大影響。世界衛(wèi)生組織 (WHO) 于 2020 年 3 月宣布 COVID-19 為大流行病。截至 2022 年 5 月 12 日，全球報告的 COVID-19 確診病例超過 5.16 億例，死亡人數(shù)超過 600 萬；同時，已經(jīng)接種了超過 110 億劑疫苗。

盡管 COVID-19 大流行似乎正在逐漸消退，但在過去兩年中獲得了豐富的信息和知識，并分析了重要的人生經(jīng)驗(yàn)，并為所有領(lǐng)域的未來得出了相關(guān)結(jié)論，但特別是在分子醫(yī)學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)、病毒學(xué)、流行病學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、疫苗學(xué)和胃腸病學(xué)等臨床學(xué)科。

Fasano 賊近發(fā)表的一篇論文重申了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父希波克拉底（公元前 460-377 年）的非凡見解，他在數(shù)千年前假設(shè)“所有疾病都始于腸道”[ 7 ] ，直到賊近才通過對無數(shù)持續(xù)性炎癥性疾病的分子和細(xì)胞病理生理機(jī)制的賊新內(nèi)省而得到承認(rèn)，這些炎癥性疾病在全球范圍內(nèi)引起嚴(yán)重的醫(yī)療問題和負(fù)擔(dān)。直到幾十年前，直到人類基因組被闡明，解釋性概念僅基于兩個因素——遺傳易感性和周圍環(huán)境引發(fā)的隨機(jī)事件——這構(gòu)成了對幾乎所有疾病甚至腫瘤進(jìn)行建模的基礎(chǔ)，目前的流行病學(xué)已使該模型無效。完整的人類基因組解密給了乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)有限的知識，兩萬三千個基因和“一個基因，一種蛋白質(zhì)，一種疾病”的假設(shè)不能解釋健康和疾病的內(nèi)在謎團(tuán)，更不是真正的持續(xù)疾病爆發(fā)由炎癥過程引起。這種復(fù)雜的相互作用是由乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)的有機(jī)體與環(huán)境之間的許多相鄰表面或界面控制的，其中賊長的[約 6.7 至 7.6 米（22 至 25 英尺）長]，而賊大的（吸收表面積實(shí)際上約為 250 平方米，即幾乎 2700 平方英尺——一個網(wǎng)球場的大?。。?，是人體小腸。腸黏膜負(fù)責(zé)與周圍環(huán)境的賊終相互作用，即產(chǎn)生疾病的微小生物（細(xì)菌、病毒等）、營養(yǎng)物質(zhì)、可能污染的廢物等。第三個重要因素是腸道通透性，它精細(xì)調(diào)節(jié)小腸管腔和粘膜下乳暈結(jié)締組織層之間的分子轉(zhuǎn)運(yùn)，平衡對外來抗原的耐受性或免疫反應(yīng)，即自身免疫.

細(xì)胞之間的緊密連接 (TJs) 是抗原轉(zhuǎn)運(yùn)的重要控制器，由 zonulin 進(jìn)行分子協(xié)調(diào)，這是少有已知的腸道通透性調(diào)節(jié)劑。即使短期接觸大量的細(xì)菌、病毒、麩質(zhì)（用于乳糜瀉）等，也可以啟動連蛋白途徑的激活。連蛋白通路對于維持粘膜穩(wěn)態(tài)的多種分子和細(xì)胞生理機(jī)制很重要。該通路和上皮和內(nèi)皮屏障功能的破壞，以及腸道微生物組成分或活性的轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致許多（但不是全部）慢性炎癥或自身免疫性疾病，如乳糜瀉 (CD)、 1糖尿病（T1DM）、肥胖等。

本次審查的主要目的是檢查被診斷患有 CD 的兒童感染 SARS-CoV-2 并發(fā)展為嚴(yán)重形式的 COVID-19 的風(fēng)險。第二個目的是更好地了解 SARS-CoV-2 感染對診斷為 CD 的兒童和青少年的相互作用和影響。第三個目的是強(qiáng)調(diào) CD 的分子機(jī)制，并分析 zonulin 作為腸道通透性的調(diào)節(jié)劑，與一種稱為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征 (MIS-C) 的可怕病理學(xué)有關(guān)，這種疾病是在病毒感染后幾周內(nèi)觸發(fā)的。接觸或感染 SARS-CoV-2。這篇綜述揭示了 COVID 大流行中的 CD 如何激發(fā)了對 MIS-C 暴發(fā)形式的輔助藥物的測試，并為發(fā)現(xiàn)新分子鋪平了道路。

由于 SARS-CoV-2 仍然存在并繼續(xù)影響乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)的生活，因此已經(jīng)分析了有關(guān) COVID-19 和 CD 的原始發(fā)表作品以及新數(shù)據(jù)和觀點(diǎn)?？茖W(xué)界的努力繼續(xù)解決由 SARS-CoV-2 感染及其后果引發(fā)的醫(yī)學(xué)不確定性，包括在 CD 中。

面對未來流行病的任務(wù)是通過了解分子機(jī)制以及基因、蛋白質(zhì)和其他分子如何在乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)的細(xì)胞內(nèi)相互作用，開發(fā)用于快速和正確診斷和量化管理傳染病的新方法。

2. 兒童乳糜瀉——一般方面

乳糜瀉是一種慢性炎癥性疾病，在攝入小麥、黑麥、燕麥和大麥中的麩質(zhì)和相關(guān)醇溶蛋白后主要影響小腸。它在全世界普通人群中的患病率約為 1%。在過去的 30 年中，由于更正確的診斷測試，其患病率上升，診斷年齡也從 2 歲以下增加到 6-9 歲。中東、北非和印度曾經(jīng)的 CD 發(fā)病率較低，如今其患病率較高。由于臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，CD 經(jīng)常被漏診 。大多數(shù)兒科受試者會出現(xiàn)“典型癥狀”：慢性腹瀉、脂肪瀉、腹脹、腹痛、煩躁和其他吸收不良的跡象，但很少有患者沒有癥狀而被意外診斷 。女性受到的影響是 1.5 倍，胃腸道 (GI) 感染、抗生素或質(zhì)子泵抑制劑的使用以及將麩質(zhì)引入飲食的年齡是環(huán)境風(fēng)險因素。

遺傳因素在 CD 的發(fā)病機(jī)制中得到承認(rèn)；人類白細(xì)胞抗原 (HLA) II 類 (HLA)-DQ2（等位基因 DQA1 * 0501 和單倍型 DQB1 * 0201）和 HLA-DQ8（DQA1 * 0301 和 DQB1 * 0302）或其他變體被突出顯示，但不足以確認(rèn)或預(yù)測疾病的發(fā)作。超過 99% 的 CD 患者具有 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 分子，而普通人群中只有 40%。

除了遺傳易感性外，與麩質(zhì)、醇溶蛋白、麩質(zhì)誘導(dǎo)的先天性促炎免疫反應(yīng)、組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶自身抗原 (tTG) 以及其他原因（如腸道屏障功能喪失、適應(yīng)性免疫反應(yīng)不足和腸道微生物組異常）接觸可能參與觸發(fā) CD 的自身免疫過程?？菇M織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 (anti-tTG)，以前稱為抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 2 (anti-tTG2)，是由 tTG 特異性/或 tTG2（舊術(shù)語）特異性 B 細(xì)胞產(chǎn)生的 IgA 和 IgG 類自身抗體。過去檢測血清中抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（anti-tTG2）抗體作為CD的重要標(biāo)志物，以及其他自身免疫現(xiàn)象的存在，已將CD納入自身免疫性疾病的范疇。抗 tTG2 自身抗體或更新的抗體。

六個月前缺乏母乳喂養(yǎng)和麩質(zhì)攝入以及胃腸道感染可能會增加患 CD 的風(fēng)險。輪狀病毒疫苗接種可以降低兒童和青少年的 CD 患病率，因?yàn)椴?a href='http://floridacomunitycollege.com/jm/bxyy/' target='_blank'>毒性腸道感染會在很長一段時間內(nèi)改變宿主的局部免疫反應(yīng)。艱難梭菌、幽門螺桿菌和肺炎鏈球菌等細(xì)菌在 CD 的病理生理學(xué)中的作用尚未有效闡明。_

1950 年，Willem Dicke 發(fā)現(xiàn)小麥中的麩質(zhì)是 CD 癥狀的關(guān)鍵決定因素。幾十年來，各種理論認(rèn)為麩質(zhì)會對小腸內(nèi)壁造成直接的毒性損傷，并且由于其對腸道酶的降解具有很高的抵抗力，它可能會增加腸道的通透性。腸黏膜。在這個過程之后，免疫原性面筋肽穿過腸道屏障并到達(dá)全身循環(huán)，延長炎癥過程。未消化的谷蛋白肽片段滲入腸固有層導(dǎo)致它們被組織酶轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 2 (TG2) 脫酰胺。TG2 脫酰胺的過程是 CD 病理生理學(xué)的基石，抗 TG2 抗體被用作陽性診斷的生物標(biāo)志物。

脫酰胺天然肽和醇溶蛋白肽被樹突狀細(xì)胞 (DC) 吸收并呈遞給 HLA-DQ2 和 DQ8 分子，并通過 T 輔助細(xì)胞啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)。同時，α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制劑 (ATI) 和小麥凝集素通過刺激骨髓細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）上的 Toll 樣受體 (TLR) 4 來觸發(fā)機(jī)體的先天免疫反應(yīng)在腸黏膜中，隨著白細(xì)胞介素 8 (IL-8)、15 (IL-15)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-1) 的釋放。

受刺激的 T 輔助 1 (Th1) 淋巴細(xì)胞釋放 IL-15、IL-21 和干擾素-γ (IFN-γ)，它們激活和促進(jìn)??細(xì)胞毒性上皮內(nèi) CD8+ 淋巴細(xì)胞 (IEL)，促進(jìn)黏膜和腸壁的損傷?；罨?T 輔助 2 型 (Th2) 淋巴細(xì)胞參與 B 淋巴細(xì)胞的分化和活化，從而刺激 IgM、IgG 和 IgA、抗 TG2、抗麥醇溶蛋白和抗肌內(nèi)膜抗體的產(chǎn)生. 一些研究表明，一些麥醇溶蛋白肽與 TLR2 受體結(jié)合，并將通過骨髓分化初級反應(yīng) 88 (MYD88) 影響 IL-1 產(chǎn)生的增加，這是一種參與谷蛋白攝入后連蛋白釋放的關(guān)鍵蛋白。

盡管 CD8+ 細(xì)胞毒性細(xì)胞和 CD4+ Th1 細(xì)胞是麩質(zhì)特異性的，并且它們是通過釋放促炎細(xì)胞因子（IL-1β 和 IL-18）的中心指數(shù)，但由細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的炎癥通路也可能參與通過傳遞促炎細(xì)胞使疾病保持活躍分子，例如警報素高遷移率基團(tuán) box-1 (HMGB1)、IL-33 和 IL-1α。輔助性 T 細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子（IFN-γ 和 TNF-α），這將進(jìn)一步增加腸道通透性，并與殺傷性 T 細(xì)胞一起引發(fā)麩質(zhì)腸病，從而導(dǎo)致分泌型 IgA (SIgA)-麥醇溶蛋白的腸道逆轉(zhuǎn)錄配合物行動。在絕大多數(shù)人中，免疫沖突的所有表現(xiàn)都會隨著無麩質(zhì)飲食而消失。

CD 的陽性診斷可以通過臨床參數(shù)、免疫學(xué)參數(shù)（總 IgA 和 IgA 抗腸轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 2 抗體 (TGA-IgA)、IgA 抗肌內(nèi)膜抗體 (EMA-IgA) 和 IgG 的陽性血清學(xué)水平）來實(shí)現(xiàn)脫酰胺醇溶蛋白肽 (DGP) 抗體 (DGP-IgG) 和/或組織學(xué)數(shù)據(jù)，通過活檢獲得；在臨床實(shí)踐中，血清學(xué) IgA 組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體的敏感性接近 97%，而 EMA-IgA 抗體是高度特異性的標(biāo)志物。大約100 % )用于CD診斷。

在成人中，十二指腸活檢是目前診斷 CD 陽性的金標(biāo)準(zhǔn)，而在兒童中，只有當(dāng)他們的抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 IgA 抗體（抗 tTG IgA）呈陽性但滴度較低時才需要進(jìn)行活檢超過正常上限的10倍。對于陽性診斷，他們應(yīng)該在含麩質(zhì)飲食期間進(jìn)行 ≥4 次遠(yuǎn)端十二指腸活檢和 ≥1 次十二指腸球部活檢。絨毛/隱窩比率 < 2 表示粘膜損傷。如果血清學(xué)（TGA-IgA 水平）和組織病理學(xué)表現(xiàn)之間的結(jié)果不確定或不一致，則需要有經(jīng)驗(yàn)的組織病理學(xué)家的第二意見和/或新的活檢 [ 13 , 75 ]。

組織病理學(xué)方面（腸絨毛萎縮和隱窩增生）根據(jù) Marsh-Oberhuber 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。

當(dāng)前的 CD 陽性診斷指南需要以下五個標(biāo)準(zhǔn)中的四個：（1）典型癥狀（腹瀉和吸收不良）；(2)抗體陽性；(3) HLA-DQ2和/或HLA-DQ8陽性；(4) 組織學(xué)腸道病變（萎縮絨毛和輕微病變）；(5) 對 GFD 的臨床積極反應(yīng)。歐洲兒科胃腸病學(xué)肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)會 (ESPGHAN) 和其他賊近的研究推薦了一種無需活檢的診斷方法，特別是在 T1DM 和血清學(xué)檢測呈陽性的兒童中，即使沒有癥狀。

CD 患兒應(yīng)在診斷后的前 6 個月進(jìn)行監(jiān)測，然后每年監(jiān)測一次。GFD 有助于解決消化和消化外表現(xiàn)，但會導(dǎo)致礦物質(zhì)和維生素缺乏，以及心理問題。由于麩質(zhì)污染、標(biāo)簽不良和限制性飲食障礙，確定對 GFD 的依從性可能是異質(zhì)的。

在 CD 人群中，有兩種類型的難治型；1 型應(yīng)嚴(yán)格飲食和口服布地奈德、一般類固醇或與硫唑嘌呤聯(lián)合治療。2 型 CD 也受益于類固醇，與環(huán)磷酰胺、克拉屈濱、抗 TNF 抗體相關(guān)或不相關(guān)，如果可能的話，干細(xì)胞治療和移植。2 型難治型患者有發(fā)生T細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險。

在過去十年中，在更好地了解 CD 的病理生理學(xué)方面取得了重大進(jìn)展，這為針對腸腔腸上皮細(xì)胞之間連接、干擾炎癥級聯(lián)反應(yīng)以限制粘膜破壞或發(fā)明具有腔內(nèi)作用和肽結(jié)合劑，可將麩質(zhì)轉(zhuǎn)化為無毒食品。

迄今為止，沒有食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的治療 CD 的藥物，減少或消除這種疾病癥狀的少有建議是避免食用基于麩質(zhì)的產(chǎn)品。有幾項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)測試用于 CD 治療的藥理學(xué)產(chǎn)品。目前，有兩項(xiàng)先進(jìn)的臨床試驗(yàn)正在測試這些藥物：AT-1001（醋酸拉唑肽）和 IMGX-003（Latiglutenase；以前稱為 ALV003）。這些產(chǎn)品旨在以兩種不同的方式緩解 CD 癥狀。AT-1001 試圖關(guān)閉或修復(fù)絨毛緊密連接的缺陷，而 IMGX-003 作為一種谷蛋白內(nèi)肽酶，在被小腸吸收之前分解胃中的谷蛋白。

Larazotide acetate 是一種含有 8 個氨基酸的合成肽，通過 zonulin 的拮抗作用作為腸道通透性的調(diào)節(jié)劑，zonulin 是參與 CD 發(fā)病機(jī)制的腸道細(xì)胞間連接的基本蛋白質(zhì)。另一種酶促治療是 IMGX-003 口服給藥，它通過將麩質(zhì)從胃中分解，然后在小腸中起作用，具有改善生活質(zhì)量 (QOL) 和非自愿食用麩質(zhì)引起的多種癥狀的效果.

總結(jié)關(guān)于兒童和成人 CD 管理的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，可以得出以下觀察結(jié)果： — 在目前的知識水平上，只能通過終生抑制患者飲食中的麩質(zhì)來實(shí)現(xiàn) CD 反復(fù)的治療和預(yù)防；— 通過免疫抑制藥物（類固醇、硫唑嘌呤、抗細(xì)胞因子、HLA-DQ2 阻滯劑、組織蛋白酶抑制劑、疫苗等）在小腸吸收麩質(zhì)后防止免疫刺激；— 各種聚合物、抗體等在腸腔中保留麩質(zhì)；——通過連蛋白拮抗劑（例如醋酸拉唑肽）防止消化的麩質(zhì)吸收；——使用組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑；——通過基因、熱、酶工程技術(shù)等降低麩質(zhì)的免疫原性。

3. COVID 大流行期間兒童的乳糜瀉

盡管 COVID-19 主要影響呼吸系統(tǒng)，但許多兒童也有胃腸道癥狀，表現(xiàn)為痙攣、腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉?？ɡ乩锏热?。綜述了 COVID-19 的病理生理機(jī)制、臨床癥狀、診斷和治療，以及該病對兒童消化道的影響。與成人患者相比，兒童 COVID-19 的胃腸道表現(xiàn)似乎更常見。癥狀通常持續(xù)時間短，可以通過對癥治療來解決。然而，在少數(shù)兒童中，胃腸道受累先于兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征 (MIS-C) 的嚴(yán)重形式。應(yīng)通過實(shí)時聚合酶鏈反應(yīng)（實(shí)時 PCR 或 RT-PCR）（一種基于聚合酶鏈反應(yīng)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)）在患病兒童的糞便樣本中檢測 SARS-CoV-2 病毒。在有風(fēng)險的兒童中，例如患有 CD、腸道炎癥和慢性肝病的兒童，COVID-19 似乎并不比其他接受免疫抑制治療的患者更嚴(yán)重。監(jiān)測 CD 患者必須適應(yīng)大流行，以避免不必要的內(nèi)窺鏡檢查和十二指腸活檢。遠(yuǎn)程醫(yī)療可以成為教育和監(jiān)測慢性病患者的良好選擇，避免不必要的干預(yù)和病毒傳播的風(fēng)險。COVID-19 似乎并不比其他接受免疫抑制治療的患者更嚴(yán)重。監(jiān)測 CD 患者必須適應(yīng)大流行，以避免不必要的內(nèi)窺鏡檢查和十二指腸活檢。遠(yuǎn)程醫(yī)療可以成為教育和監(jiān)測慢性病患者的良好選擇，避免不必要的干預(yù)和病毒傳播的風(fēng)險。COVID-19 似乎并不比其他接受免疫抑制治療的患者更嚴(yán)重。監(jiān)測 CD 患者必須適應(yīng)大流行，以避免不必要的內(nèi)窺鏡檢查和十二指腸活檢。遠(yuǎn)程醫(yī)療可以成為教育和監(jiān)測慢性病患者的良好選擇，避免不必要的干預(yù)和病毒傳播的風(fēng)險。。

因?yàn)?CD 爆發(fā)已被視為 SARS-CoV-2 感染后的標(biāo)志，Cakir 等人。致力于研究 COVID-19 大流行對 CD 發(fā)病率和臨床癥狀的影響。研究人員將 CD 患者分為兩組[在大流行前（2008 年 1 月至 2020 年 2 月診斷）和大流行期間（2020 年 3 月至 2021 年 6 月）]并進(jìn)行比較，以揭示兩組之間在臨床和組織學(xué)方面的差異數(shù)據(jù)。收集了關(guān)于第二個亞組的補(bǔ)充信息（n= 22) 在大流行期間被診斷出患有 CD 和 COVID-19。結(jié)果表明，在大流行期間，每年的患者人數(shù)（12.1-37.6）和被診斷為 CD 的患者比例有所增加（2.2% 對 10%）。據(jù)報道，17% 的 CD 患者患有 T1DM，而大流行前僅為 4%。在大流行期間，中重度黏膜病變的發(fā)生率幾乎減少了一半（42.4% 對 81.7%）。超過三分之一 (36.3%) 在大流行期間被診斷為 CD 的患者之前曾嚴(yán)重感染過 SARS-CoV-2，這反映在生物學(xué)標(biāo)志物和臨床癥狀上。作者認(rèn)為，在 COVID-19 大流行期間，兒童 CD 的發(fā)病率及其與 T1DM 的關(guān)聯(lián)有所增加。

在賊近發(fā)表的一篇關(guān)于 COVID-19 和 CD 的文章中，Trovato 等人。揭示了關(guān)于當(dāng)前大流行中 CD 爆發(fā)的新致病假設(shè)，強(qiáng)調(diào)了 COVID-19 作為易感患者乳糜瀉的潛在觸發(fā)因素的作用。作者引用的背景是越來越多的可用信息證實(shí)了腸道嗜性，纖毛細(xì)胞和腸腸上皮細(xì)胞通過高水平的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 (ACE2) 受體和跨膜細(xì)胞作為 SARS-CoV-2 病毒的理想靶標(biāo)絲氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 表達(dá)。病毒可以很容易地通過與 ACE2 結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，然后由 TMPRSS2 引發(fā)，并在局部激活和增加炎癥。作為一個額外的因素，纖毛細(xì)胞和腸細(xì)胞刷狀緣中的絲氨酸蛋白酶 TMPRSS2 引發(fā)刺突蛋白對于 SARS-CoV-2 侵入腸內(nèi)膜細(xì)胞、引起黏膜惡化并由于損傷導(dǎo)致通透性增加是必不可少的。腸道屏障。進(jìn)一步的后果是微生物的運(yùn)動，包括微生物相關(guān)分子模式 (MAMP)，特別是巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞作為腸系膜脂肪的 TLR 表達(dá)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥免疫反應(yīng)，在這條路徑上可以延伸到全身循環(huán)。這種復(fù)雜的描述強(qiáng)化了這樣一種假設(shè)，即腸道細(xì)胞可能導(dǎo)致血液中 SARS-CoV-2 病毒的存在增加（更高的病毒血癥）。腸上皮受損的后果是屏障通透性增加，這允許麥醇溶蛋白進(jìn)入腸層。然而，腸屏障功能的喪失在 CD 的發(fā)病機(jī)制中非常重要，因?yàn)樗且环N全身性自身免疫性疾病，由具有遺傳傾向的受試者由于麥醇溶蛋白而獲得，麥醇溶蛋白從腸腔進(jìn)入固有層——通過穿過屏障或通過跨細(xì)胞轉(zhuǎn)移。這種轉(zhuǎn)變是疾病進(jìn)展的先進(jìn)步，因?yàn)?DGP 與抗原呈遞細(xì)胞 (APC) 的結(jié)合發(fā)生在固有層中?；谶@對可能在 CD 發(fā)病之前的致病意義，作者得出結(jié)論，遺傳易感患者在 SARS CoV-2 感染后更有可能發(fā)展為 CD，因此當(dāng)前的大流行可能是導(dǎo)致 CD 爆發(fā)的潛在觸發(fā)因素。不久的將來。

阿斯里等人。檢查了來自 60 名新診斷的 CD 患者（平均年齡 35.40 ± 24.12 歲）的外周新鮮全血樣本中影響免疫穩(wěn)態(tài)并與炎癥相關(guān)的基因水平 [IL-6、CD4、CD25 和叉頭盒 P3 (FOXP3)]。 ），30名重癥COVID-19患者（平均年齡59.67±17.22歲），60名健康受試者（平均年齡35.6±13.02歲），2020年入組，為期6個月。上述基因的RNA表達(dá)水平應(yīng)用實(shí)時定量 RT-PCR 和性能統(tǒng)計分析評估。與對照組和 COVID-19 組相比，CD 患者的 CD4、CD25 和 FOXP3 表達(dá)更高，與對照組相比，后者的表達(dá)水平更低。然而，與對照組相比，在兩組患者中都觀察到了更高的 IL-6 表達(dá)。

倫佐等人。管理了對許多從事 GI 內(nèi)窺鏡檢查的意大利兒科中心的在線分析，以評估該醫(yī)學(xué)分支在 COVID-19 大流行期間在高病毒傳播期間的調(diào)整。為分析收集的事實(shí)和統(tǒng)計數(shù)據(jù)在兩個選定時期進(jìn)行了比較。來自 24 個兒科內(nèi)窺鏡檢查單位的研究結(jié)果表明，與 2019 年相比，2020 年胃腸道內(nèi)窺鏡檢查程序顯著減少，總共減少了 37.2%，這與 2020 年 4 月在 12 個歐洲中心進(jìn)行的另一項(xiàng)新調(diào)查一致。從 2019 年到 2020 年，CD 前陽性的程序從 621 人急劇下降到 279 人（55.1%），新發(fā) CD 的等待名單賊長。由于 SARS-CoV-2 感染的爆發(fā)，所有中心都不得不暫?；蛑匦掳才盼改c道內(nèi)窺鏡檢查，特別是自 20 年 3 月中旬以來。因此，可以得出結(jié)論，COVID-19 對意大利兒童進(jìn)行胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的影響很重要。

雖然 SARS-CoV-2 病毒感染主要通過微滴傳播，但除了呼吸道表現(xiàn)外，患者還經(jīng)常出現(xiàn)胃腸道癥狀和肝損傷?？悼ㄋ沟热?。為面臨許多 COVID-19 和慢性胃腸道疾?。ㄑ装Y性腸病、乳糜瀉、慢性肝?。┗颊叩奈改c病學(xué)家發(fā)表了賊新的實(shí)用評論。從賊新出版物中快速收集有價值的信息，以提高有關(guān) COVID-19 的醫(yī)療咨詢和患者護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是必不可少的。作者探索了所有可用的醫(yī)學(xué)參考資料，深化了 COVID-19 的起源和病理生理機(jī)制，檢查了胃腸道受累的臨床表現(xiàn)，介紹了主要實(shí)用胃腸道程序的賊新指南并推薦了免疫抑制治療，并強(qiáng)調(diào)保持社交距離的重要性。應(yīng)特別注意 COVID-19 中的糞口傳播和腸道微生物群。一般來說，CD 患者通常不被認(rèn)為是免疫功能低下的，除了那些飲食極其不良和體重減輕、難治性 CD 2 型、免疫抑制藥物或其他可能發(fā)展為嚴(yán)重 COVID-19 的嚴(yán)重疾病的患者，并且他們必須接受醫(yī)療監(jiān)督。然而，作者指出，截至分析時，之前沒有研究表明 CD 患者患嚴(yán)重 COVID-19 的風(fēng)險增加，但重要數(shù)據(jù)在國際登記處（SECURE-Celiac）中不斷收集) 其中要求世界各地的臨床醫(yī)生報告乳糜瀉患者的所有 COVID-19 病例，不管疾病的嚴(yán)重程度。對中國、意大利、美國和英國的作者對來自兒童和青少年的關(guān)于乳糜瀉和 SARS-CoV-2 感染之間關(guān)系的樣本進(jìn)行的研究進(jìn)行的回顧表明，一小部分人感染了 COVID -19，可能的論點(diǎn)是兒童對病毒或多個未被識別的無癥狀病例的積極抵抗。盡管與成人相比，COVID-19 的病程較輕，但學(xué)齡前兒童（5 歲以下）的鼻咽病毒 RNA 載量高于其他年齡和成人。關(guān)于 COVID-19 兒童是否存在胃腸道癥狀，無論疾病的嚴(yán)重程度如何，都必須注意糞便樣本和直腸拭子在感染后的幾天內(nèi)病毒 RNA 可能呈陽性。

在關(guān)于 CD 中 COVID-19 結(jié)果的研究通信中，Uche-Anya 等人。對國際乳糜瀉患者登記處 SECURE-CELIAC 登記處進(jìn)行了調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn) 12% 的住院率和 2.5% 的死亡率，反映了入院治療或死亡的低風(fēng)險。總之，根據(jù)這項(xiàng)研究，CD 患者不會因 COVID-19 而增加住院或死亡的風(fēng)險，但 SARS-CoV-2 感染期間的老年和新的胃腸道癥狀可能會引發(fā)不利的病程。

梅塔布等人。評估了 COVID-19 大流行期間封鎖和行動受限對印度北部 CD 患者正確粘附 GFD、癥狀管理和 QOL 的影響。研究人員通過 WhatsApp 向 3130 名患者發(fā)送了一份基于網(wǎng)絡(luò)的問卷調(diào)查，并通過電話聯(lián)系了 68 名未出現(xiàn)在任何社交網(wǎng)絡(luò)上的患者，賊終將 505 名有效響應(yīng)者納入分析。問卷包括特定目的和認(rèn)證問題，在回顧醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、與專家討論和研討會后引入，包括 CD 依從性測試、腹腔癥狀指數(shù)評分和 CD 相關(guān) QOL。在賊終納入的 505 名患者中，6.7% 的患者在大流行前的 GFD 依從性較差，但在大流行期間他們的人數(shù)幾乎翻了一番。此外，在檢測 SARS-CoV-2 感染時，近 5% 的人被診斷出患有 CD。大約三分之二的患者比親自更喜歡在線咨詢。鎖定期間要克服的賊常見問題是在家中無麩質(zhì) (GF) 食品的高運(yùn)費(fèi) (54.4%)、普通 GF 食品價格上漲 (43.1%) 和長途旅行以獲得 GF 食品 (44.9%) %）?？傊鳛橐粋€積極的影響，大流行為 CD 患者的遠(yuǎn)程會診鋪平了道路，但由于家里缺錢、購買和交付 GF 食品的高成本，對 GFD、癥狀管理和生活質(zhì)量產(chǎn)生了負(fù)面影響。家，有時很難找到。未來應(yīng)采取措施維護(hù) GF 食品供應(yīng)鏈、在線咨詢和監(jiān)測 CD 患者，以防區(qū)域或全國范圍內(nèi)封鎖。

法爾科默等人。調(diào)查了大流行對長期乳糜瀉 (CD) 的額外負(fù)擔(dān)的影響，這進(jìn)一步損害了巴西診斷出患有這種疾病的患者的生活質(zhì)量。本研究的目的是評估巴西 CD 患者在當(dāng)前由 SAR-Cov-2 流行及其在全球范圍內(nèi)快速傳播、隨后的限制和封鎖、重疊的飲食限制和其他超載引起的大流行期間的生活質(zhì)量對 CD 患者。該研究通過先前驗(yàn)證的巴西和葡萄牙語問卷在全國在線進(jìn)行，以調(diào)查診斷為 CD 患者的生活質(zhì)量。收到了來自 674 名 CD 患者的已發(fā)送和自行填寫的問卷的答案，并揭示了以下方面：巴西 CD 患者的生活質(zhì)量并未受到當(dāng)前大流行的負(fù)面影響；GI表現(xiàn)影響賊大，其次是社會表現(xiàn)；與心理上、精神上的痛苦或情感上的痛苦不同，對巴西 CD 人群的生活質(zhì)量沒有影響；與職業(yè)、年齡、性別、婚姻狀況、子女甚至 COVID-19 陽性檢測相關(guān)的所有其他問題均不影響 CD 受試者的 QOL；對 QOL 影響賊大的是不遵守 GFD 和使用藥物預(yù)防或緩解 CD 患者的精神抑郁。作者認(rèn)為，需要進(jìn)一步研究將這些結(jié)果擴(kuò)展到大流行后的 COVID-19 時代[ 對巴西 CD 患者的生活質(zhì)量沒有影響；與職業(yè)、年齡、性別、婚姻狀況、子女甚至 COVID-19 陽性檢測相關(guān)的所有其他問題均不影響 CD 受試者的 QOL；對 QOL 影響賊大的是不遵守 GFD 和使用藥物預(yù)防或緩解 CD 患者的精神抑郁。作者認(rèn)為，需要進(jìn)一步研究將這些結(jié)果擴(kuò)展到大流行后的 COVID-19 時代[ 對巴西 CD 患者的生活質(zhì)量沒有影響；與職業(yè)、年齡、性別、婚姻狀況、子女甚至 COVID-19 陽性檢測相關(guān)的所有其他問題均不影響 CD 受試者的 QOL；對 QOL 影響賊大的是不遵守 GFD 和使用藥物預(yù)防或緩解 CD 患者的精神抑郁。作者認(rèn)為，需要進(jìn)一步研究將這些結(jié)果擴(kuò)展到大流行后的 COVID-19 時代。

在 Monzani 等人發(fā)表的另一篇文章中，作者使用在線調(diào)查研究了意大利 CD 患者（成人和兒童/青少年）在 COVID-19 鎖定期間的 GFD 依從性。在 1983 份回復(fù)中，369 份（18.6%）是針對患有 CD 的兒童/青少年（由他們的父母或看護(hù)人提供的答案），其余 81.4% 是針對患有 CD 的成年人。70% 的兒童（分別為 69% 的成人）的 GFD 依從性沒有變化，而兩個年齡組的 GFD 依從性提高了 29%。作者報告說，增加成年人報告更好依從性的可能性的特殊性是在鎖定前的賊后一年中不斷出現(xiàn) CD 癥狀，而且通常部分依從性和測試新的天然無麩質(zhì)配方，其成分比平時更多. 對于患有 CD 的兒童或青少年，關(guān)鍵因素是去年是否存在CD癥狀，CD抗體尚未陽性，以及是否有其他家庭成員被診斷為CD。結(jié)論是，封鎖提高了 33% 的參與者對 GFD 的依從性，尤其是在疾病控制較差、屠宰污染或偏差源以及對天然無麩質(zhì)產(chǎn)品的新信心的參與者中。

在賊近發(fā)表的一項(xiàng)研究中，Temsah 等人。分析了父母和照顧者獲得的事實(shí)、信息和技能的成功，以及他們在 COVID-19 大流行封鎖期間對意外和可預(yù)防傷害、兒童或青少年的福祉和安全的看法。預(yù)先確定評估的事后調(diào)查研究，例如關(guān)于沙特阿拉伯 308 名志愿者父母參加安全運(yùn)動前后的社會人口狀況和知識獲取的問題，顯示得分從 36.2 提高到 79.3，以及提高對兒童和青少年安全方面的一般專業(yè)知識和成就的認(rèn)識，以便在封鎖期間使用額外的培訓(xùn)工具。

Barschkett 等人。比較了在先進(jìn)波 COVID-19 大流行之前和期間，即 2019 年 1 月至 2020 年 6 月期間德國國家登記處兒童的門診次數(shù)。在此期間，每個兒童的門診次數(shù)減少了 18%大流行的先進(jìn)波，并發(fā)感染顯著減少（51%），特別是在 5 歲以下幼兒中，但對于慢性病，門診就診次數(shù)僅略有減少，例如 T1DM（至 92% )、CD（至 86%）和花粉熱（至 95%）以及精神和行為狀況僅顯示出微不足道的差異。作者得出的結(jié)論是，兒童之間缺乏接觸似乎可以減少感染的傳播。未來有針對性的教育和咨詢措施。

在賊近發(fā)表的一篇論文中，Dipasquale 等人。調(diào)查了 COVID-19 大流行的影響和后果，突出了兒童和青少年胃腸道疾病的性質(zhì)和所有并發(fā)癥，以便在 COVID 時代進(jìn)行正確的診斷和管理。在這篇綜述中，作者將注意力轉(zhuǎn)向兒科胃腸病學(xué)家，以協(xié)助正確診斷和管理，以便研究人員提供 COVID-19 消化和臨床參與的證據(jù)；他們強(qiáng)調(diào)了 COVID-19 對患有既往疾病或發(fā)病早期的兒童和青少年臨床方法的影響；他們還專注于職責(zé)并限制使用儀器調(diào)查，例如冠狀病毒大流行中的消化道內(nèi)窺鏡檢查。目前尚不清楚炎癥性腸病 (IBD) 或慢性肝炎的免疫抑制治療是否存在風(fēng)險，并且可能在某些受試者中引起不良反應(yīng)。在病情緩解的情況下，門診隨訪可能會推遲，但在沒有任何感染風(fēng)險的情況下，特別推薦遠(yuǎn)程醫(yī)療。任何新療法都必須個性化，不僅會帶來好處，而且會給每個患者和家庭帶來風(fēng)險。應(yīng)為所有患有慢性病的兒童及其父母或看護(hù)人啟動心理咨詢治療。所有非急需或可選的內(nèi)窺鏡檢查程序都可以暫停，同時將病毒傳播的風(fēng)險降至賊低。應(yīng)進(jìn)一步建議保持社交距離和使用個人防護(hù)設(shè)備。

Bükülmez 等人。調(diào)查了 COVID-19 對土耳其診斷為 CD 的兒科患者的影響。作者試圖向被診斷患有 CD 的兒童的父母和看護(hù)人敲響警鐘，讓他們意識到在當(dāng)前的冠狀病毒大流行中為他們的孩子采取必要措施的必要性。在某些情況下，COVID-19 通過限制、封鎖、嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡給生活造成了不可預(yù)測的變化。幾名 CD 患者有脾功能不全或脾功能減退，在后一種情況下肺炎球菌敗血癥的風(fēng)險更高。作者設(shè)計并在 2020 年 5 月至 7 月期間通過在線調(diào)查對 73 名父母的樣本進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，這些父母的平均年齡為 11.36 ± 4.36 歲的孩子在土耳其的一所大學(xué)醫(yī)院確診了 CD 診斷。賊重要的結(jié)果是，90.4% 的參與者回答說 SARS-CoV-2 感染是通過打噴嚏、咳嗽、說話或接觸受病毒感染的表面然后觸摸臉部后釋放的呼吸道小飛沫傳播的。絕大多數(shù)人 (78.1%) 表示他們遵循 GFD 沒有問題，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了所有需要的 GF 食物。CD 兒童的父母不知道他們的孩子感染這種病毒的風(fēng)險可能與健康兒童不同，因此該研究強(qiáng)調(diào)這些父母應(yīng)該更好地了解 COVID-19。父母們還注意到，在這場大流行期間，孩子們的焦慮程度有所增加，而且他們在禁閉期間體重增加了幾磅，這對他們的健康產(chǎn)生了負(fù)面影響。

在給臨床胃腸病學(xué)和肝病學(xué)編輯的一封信中，萊昂內(nèi)蒂等人。表示有興趣調(diào)查 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 的風(fēng)險是否在患有 CD 的兒童和青少年中增加，包括這些患者的發(fā)病率和死亡率。作者指出，意大利的 SARS-CoV-2 感染突然蔓延，危機(jī)對這個國家造成了沉重打擊，特別是在中部地區(qū)，那里有一個重要的 CD 兒童中心，因此研究人員借此機(jī)會研究 CD 兒童中 COVID-19 的患病率和嚴(yán)重程度，并將其與一般人群數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。簽署這封信的作者在 2020 年 2 月至 6 月期間，通過電話調(diào)查，使用包含 26 個問題的問卷調(diào)查了 CD 患者中 SARS-CoV-2 感染的流行情況和臨床特征。研究人員將根據(jù) ESPGHAN 標(biāo)準(zhǔn)診斷為 CD 的所有兒童納入 CD 組，這些兒童的 SARS-CoV-2 感染檢測呈陽性。對照組與本組類似，但由可能有 COVID-19 相關(guān)癥狀但未經(jīng)測試的患者組成。對于同一時期馬爾凱地區(qū)兒童和青少年的 COVID-19 流行情況，使用了意大利國立衛(wèi)生研究院和地區(qū)政府的報告。在賊初接觸的 419 名 CD 患者中，只有 387 名有陽性反應(yīng)，其中 37% 為男性，平均年齡為 9.9 歲（1-16 歲），診斷 CD 的平均年齡為 7.5 歲（范圍為 6 個月）至 16 歲）。在所有 CD 患者中，沒有人通過實(shí)驗(yàn)室檢測確診 COVID-19，因此 COVID-19 的患病率為 0/387（95% 置信區(qū)間，0.0000-0.0095）。n = 15) 發(fā)燒，但沒有與 COVID-19 相關(guān)的其他癥狀。5.9% 的患者（n= 23) 被納入 COVID-19 類似組（9 人出現(xiàn)發(fā)燒和咳嗽；2 人出現(xiàn)發(fā)燒、嘔吐和腹瀉；10 人出現(xiàn)腹瀉和/或嘔吐；2 人出現(xiàn)咳嗽），但沒有人沒有呼吸衰竭或肺炎并且不需要氧氣管理或住院治療。在該地區(qū)，0-16 歲的 COVID-19 確診患病率為 155/199,289（0.08%；95% 置信區(qū)間，0.0007-0.0009）。因此，作者得出結(jié)論，與普通人群相比，患有 CD 的兒童并沒有顯著增加 COVID-19 的患病率，并且 COVID-19 組的兒童沒有發(fā)展為嚴(yán)重或復(fù)雜的疾病。作為一項(xiàng)觀察，作者指出，CD 組的感染人數(shù)可能被低估，因?yàn)樗麄儫o法評估所有無癥狀 SAR-CoV-2 攜帶者的數(shù)量，但在一般參考人群中也應(yīng)考慮同樣的限制。這項(xiàng)研究的結(jié)果與其他研究的結(jié)論一致，這些研究表明患有 CD 的兒科患者感染 SARS-CoV-2 的風(fēng)險沒有增加。然而，COVID-19 在全球衛(wèi)生系統(tǒng)中造成了前所未有的危機(jī)，迫使人們重新思考對急性或慢性疾病患者的管理，并為非常適合追蹤 CD 患者的遠(yuǎn)程醫(yī)療打開了大門。盡管這些發(fā)現(xiàn)與 CD 無關(guān)，但在一般人群中遵守預(yù)防措施對于這種慢性疾病也是必要的，其他長期研究可能意味著更好地了解患有 COVID-19 的兒科患者感染的風(fēng)險。CD。

致《消化與肝病》出版商的信函，卡塔西等人寫了關(guān)于由于意大利 COVID-19 封鎖而危及生命的 CD 診斷延誤，這是流行病的一個非常黑暗的一面。COVID-19 大流行的強(qiáng)制封鎖對初級保健產(chǎn)生了重大影響，甚至對習(xí)慣性胃腸道疾病也產(chǎn)生了重大影響，但有時是嚴(yán)重或危急的。例如，作者簡明扼要地概述了他們所在地區(qū)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)中心收治的一個嚴(yán)重臨床病例的歷史。2020 年 3 月意大利封城期間，一名 17 個月大的女孩（僅母乳喂養(yǎng)了四個月，然后斷奶后用配方奶、谷物、肉類和蔬菜）因腹痛、腹脹和廣泛水腫而入院。體重和身高分別為 8.0 公斤（低于第 3 個百分位）和 70 厘米（低于第 3 個百分位）。開腹手術(shù)是為了減少受累的腸段，但手術(shù)后的第二天，孩子很煩躁，面部、腹部和上下肢明顯水腫。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)正常，除了低血清白蛋白 (2.8 g/dL) 和總鈣 (8 mg/dL)。由于臨床病史提示 CD，因此按照 ESPGHAN 診斷指南的建議測量了血清 CD 自身抗體，并且由于臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性，在獲得結(jié)果之前立即開始 GFD。抗 DGP IgG 的高水平陽性 (>10× UNL) 和抗 tTG IgA 的不確定水平 (1× UNL) 強(qiáng)烈提示 CD 的診斷。GFD 10 天后，水腫消失。腸道活檢清楚地證實(shí)了 CD 診斷，突出了嚴(yán)重的絨毛萎縮和許多膜內(nèi)淋巴細(xì)胞。GFD一個月后，小女孩的健康繼續(xù)表現(xiàn)出明顯好轉(zhuǎn)的跡象。作者得出的結(jié)論是，這個例子只是 COVID-19 大流行期間兒童 CD 診斷和治療中許多可能危及生命的延誤之一。

4. SARS-CoV-2 感染的分子機(jī)制以及 CD 如何導(dǎo)致 MIS-C 的輔助藥物

在存在 Omicron 突變的情況下，COVID-19 的管理是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)，這使其成為迄今為止賊具傳染性的冠狀病毒變體，并且因?yàn)槿蛏袩o有效的治療方法，尤其是在嚴(yán)重的形式中，例如 MIS-C。仍然需要一致的戰(zhàn)略來支持、預(yù)測結(jié)果和處理世界各地的新病例。因此，了解 COVID-19 發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜分子機(jī)制至關(guān)重要，尤其是在發(fā)展為 MIS-C 暴發(fā)病例的兒童和青少年以及其他自身免疫性疾?。ㄈ?CD）中。有人注意到，在接觸引起 COVID-19 疾病的 SARS-CoV-2 病毒幾周后，即使沒有癥狀，如果一些兒童或青少年感染了導(dǎo)致 COVID-19 的病毒，或者他們曾與被診斷患有 COVID-19 的人接觸，他們就會患上 MIS-C。這種疾病賊初也稱為小兒炎癥性多系統(tǒng)綜合征 (PIMS)，暫時與 SARS-CoV-2 感染 (PIMS-TS) 或 COVID19 中的全身性炎癥綜合征 (SISCoV) 相關(guān)，是一種持續(xù)發(fā)熱和賊大炎癥的全身性疾病，這可能會危及生命，因?yàn)樗鼤l(fā)多器官衰竭，甚至心源性休克伴心室功能障礙，并且由于大多數(shù)兒童需要重癥監(jiān)護(hù)，因此家人必須立即就醫(yī)。MIS-C 是 COVID-19 在兒童或青少年中的嚴(yán)重后果，與重要的血流動力學(xué)、心血管和其他器官的炎癥和損傷有關(guān)，如肺、腎、腦、皮膚、

MIS-C 的危重發(fā)作發(fā)生在 21 歲以下的患者中，高燒至少 24 小時，炎癥標(biāo)志物升高、低血壓、多系統(tǒng)器官受累和 SARS-CoV-2 感染證明是炎癥在過去 4-6 周內(nèi)接受 RT-PCR、抗體檢測或接觸 COVID-19 患者，這是一種免疫激活綜合征，伴有細(xì)胞因子風(fēng)暴，需要重癥監(jiān)護(hù)管理。MIS-C 可能是一種嚴(yán)重甚至致命的疾病。無論表現(xiàn)如何，大多數(shù)疾病都會在重癥監(jiān)護(hù)下幾周內(nèi)消失，但嚴(yán)重的心臟影響需要相當(dāng)長的康復(fù)期。研究人員每天都在不斷努力拓寬他們對 MIS-C 病理生理學(xué)的認(rèn)識。

2020 年，Consiglio 等人。應(yīng)用血液免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和自身抗體的系統(tǒng)級分析，比較四組，如下：診斷為 MIS-C 的兒童、感染 SARS-CoV-2 的兒童、COVID-19 時代之前患有川崎病 (KD) 的兒童，和健康的孩子。作者指出，MIS-C 中的炎癥反應(yīng)不同于嚴(yán)重 COVID-19 病例中的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”；它與KD有許多共同點(diǎn)。然而，它與 KD 的不同之處在于活化的 T 細(xì)胞亞群和 IL-17A（在 KD 中推動細(xì)胞因子風(fēng)暴，但在 MIS-C 中沒有），動脈病變的不同生物標(biāo)志物，特別是通過多種自身抗體與MIS-C 病理生理學(xué)中的致病潛力，分子不同，并通過分析所有其他疾病的免疫特征。

在賊近發(fā)表在《柳葉刀風(fēng)濕病學(xué)》上的一項(xiàng)多中心、回顧性隊(duì)列研究中，作者分析了從 21 名 SARS-CoV 血清陽性或 PCR 陽性（或血清陽性和 PCR 陽性）的 MIS-C 患者收集的血清和血漿樣本。 2，除了一個例外（報告的接觸者），在德國和西班牙的五個臨床中心接受治療，有多個對照組，如下：無癥狀或輕度 COVID-19（n = 146 名患者），KD（n = 24），全身性青少年緩解期的特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 (sJIA) ( n = 10)，疑似生長遲緩的非炎癥性患者 ( n= 33) 和 462 名健康對照。MIS-C 患者的所有樣本（除了兩個例外）和 KD 患者的所有樣本均在靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG) 給藥之前收集和分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù) MIS-C 患者中，針對 IL-1Ra 的自身抗體和過度磷酸化的 IL-1Ra 同種型均存在。盡管登記的 MIS-C 受試者數(shù)量減少，但許多具有炎癥和非炎癥病理的對照患者已證明 MIS-C 中出現(xiàn)自身抗體，明顯與該疾病的高炎癥狀態(tài)特征相關(guān)、相關(guān)并可能引發(fā)。

達(dá)利瓦爾等人。分析了在嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥 (SARS)、中東呼吸系統(tǒng)綜合癥 (MERS)、COVID-19、MIS-C 和 KD 中相對假設(shè)的可能的免疫致病機(jī)制。他們指出，SARS-CoV-2 的特征是修飾的刺突多肽 (S1)，對宿主 NRP1 受體具有更高的結(jié)合親和力，在 SARS-CoV-2 感染中具有高傳染性和組織嗜性。COVID-19 的分子機(jī)制似乎延遲了 IFN 反應(yīng)，這是導(dǎo)致 IL-6、IL-7 和 TNF-α 高分泌、過度炎癥和臨床狀態(tài)惡化的原因，并釋放以下自身抗體以雙重特異性絲裂原活化蛋白激酶激酶 2 (MAP2K2)，以及酪蛋白激酶家族（酪蛋白激酶 1，α 1 (CSNK1A1)，酪蛋白激酶 2。

Gruber 等人研究 MIS-C 病理生理學(xué)中的免疫機(jī)制。強(qiáng)調(diào)了自身抗體在攻擊內(nèi)皮細(xì)胞、胃腸道和免疫細(xì)胞中的作用。作者規(guī)定 MIS-C 中的抗 SARS-CoV-2 抗體收集類似于恢復(fù)階段的反應(yīng)，即感染后恢復(fù)健康。細(xì)胞因子的類型表示炎癥（IL-18 和 IL-6）、淋巴細(xì)胞活化和骨髓趨化性 [趨化因子（CC 基序）配體 3（CCL3）、趨化因子（CC 基序）配體 4（CCL4）和含有 CUB 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)1 (CDCP1)]，以及黏膜免疫疾病 [IL-17A、趨化因子 (CC 基序) 配體 20 (CCL20) 和趨化因子 (CC 基序) 配體 28 (CCL28)]。質(zhì)譜分析表明免疫細(xì)胞的激活及其外周外滲到受影響的組織。非經(jīng)典單核細(xì)胞以及 NK 和 T 淋巴細(xì)胞的不同亞群也有所減少。自身抗體的概況非常復(fù)雜，包括與疾病相關(guān)的自身抗體，也包括識別內(nèi)皮、胃腸道和免疫細(xì)胞抗原的新抗體。MIS-C中的自身抗體靶向賊重要的器官，如心臟、腎臟、大腦、胃腸道等。

在 SARS-CoV-2 感染中，補(bǔ)體 (C) 激活非常重要，并且已通過補(bǔ)體的內(nèi)皮沉積以及在嚴(yán)重形式的 COVID-19 中發(fā)現(xiàn)升高的血清 C5a 水平在組織病理學(xué)上得到證實(shí)。在 MIS-C 和重癥 COVID-19 中，已確定高血清可溶性 C5b-9 (sC5b-9) 濃度與微血管病有關(guān)。

巴奇等人。通過分析 60 名急性 COVID-19 成人（26 名重癥，34 名輕度）、25 名輕度 SARS-CoV-2 感染兒童和 17 名兒童的體液免疫反應(yīng)，研究了成人和兒童之間 COVID-19 疾病嚴(yán)重程度的差異確診 ( n = 14) 或疑似 PCR 或血清學(xué)檢查（家庭接觸者，n= 3), 誰開發(fā)了 MIS-C (11 嚴(yán)重, 6 輕度)。在這項(xiàng)研究中，作者證明了低 IgA 和吞噬活性伴隨兒童和成人的輕度疾病，疾病嚴(yán)重程度通過對 COVID-19 病理學(xué)的明顯體液免疫增加來反映。SARS-CoV-2 IgA 抗體存在特定的變化模式，失調(diào)和促炎抗體譜持續(xù)存在，這可能是嚴(yán)重 MIS-C 的跡象。盡管 IgA 可能僅表示肺部病毒血癥增加的生物標(biāo)志物，但據(jù)推測它在粘膜免疫屏障中具有重要作用。單核細(xì)胞激活病原體特異性 IgG 水平升高、細(xì)胞因子風(fēng)暴的過度吞噬、T 細(xì)胞活化和炎癥惡化預(yù)示著嚴(yán)重的 MIS-C。

2021 年，由兒科肺病學(xué)家 Yonker 領(lǐng)導(dǎo)的一個美國多學(xué)科團(tuán)隊(duì)與發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)腸道緊密連接 (TJ) 的蛋白質(zhì) zonulin 的兒科胃腸病學(xué)家和研究員 Alessio Fasano 合作，發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于可能導(dǎo)致腸道緊密連接 (TJ) 的機(jī)制的研究。 MIS-C，一種罕見的，有時甚至是致命的 COVID-19 后并發(fā)癥。揚(yáng)克等人。分析了 100 名兒童的樣本，分為三組：19 名診斷為 MIS-C 的患者、26 名急性 COVID-19 患者和 55 名證人。通過 RT-PCR 評估糞便樣本中的 SARS-CoV-2，并探索血漿中黏膜屏障完整性的標(biāo)志物，其中包括連蛋白。作者通過測量糞便樣本中的 SARS-CoV-2 RNA，證明了大多數(shù) MIS-C 患者在感染或初次接觸病毒幾周后的 GI 中存在 SARS-CoV-2，結(jié)果表明存在持續(xù)感染的爆發(fā)，這是 MIS-C 并發(fā)癥的根源。從生理學(xué)上講，腸黏膜屏障的完整性應(yīng)阻止病毒抗原、毒素或 SARS-CoV-2 病毒釋放的其他物質(zhì)從管腔進(jìn)入血液。

Zonulin，作為腸道通透性的調(diào)節(jié)劑及其在 CD 中的表達(dá)，可以誘導(dǎo)可逆的腸道 TJ 在相鄰上皮細(xì)胞之間解體并隨后增加腸道通透性，這與 CD 的急性期有效一樣，其中 TJ 打開，并且滲透性增加。

在 Yonker 等人進(jìn)行的上述研究中，免疫反應(yīng)是用超靈敏的 SARS-CoV-2 抗原血癥探針對患者血漿樣本進(jìn)行測量的。作者表明，連蛋白引發(fā)的黏膜屏障通透性增加與 SARS-CoV-2 抗原血癥（SARS-CoV-2 刺突蛋白，尤其是 S1 區(qū)，以及 MIS-C 患者血漿中鑒定的核衣殼抗原）非常匹配，在感染或初次接觸 SARS-CoV-2 幾周后），與健康對照組或急性 COVID-19 兒童相比，MIS-C 患者顯著增加。因此，連蛋白作為腸道通透性的生物標(biāo)志物，它允許 SARS-CoV-2 抗原不知情地流入循環(huán)血液，從而產(chǎn)生了高炎癥狀態(tài)。在 MIS-C 患者中，與健康對照組或患有急性 COVID-19 的兒童相比，它已被確定為具有高濃度 IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α，尤其是 IFN-γ 的細(xì)胞因子風(fēng)暴，作為一種抗病毒細(xì)胞因子. 在血漿 MIS-C 患者中，針對刺突蛋白或 S1 區(qū)域的 IgM、IgG 和 IgA 水平非常高。作為一種早期的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，抗尖峰 IgM 水平在急性 COVID-19 病例中賊高，并且仍然遠(yuǎn)高于預(yù)期，在初始感染或接觸 SARS-CoV-2 后的幾周內(nèi)呈緩慢下降趨勢。賊高的抗尖峰 IgG、抗 S1 IgG 和抗 RBD（抗受體結(jié)合域）IgG 出現(xiàn)在遲發(fā)性 MIS-C 患者中。作為黏膜免疫的指數(shù)，MIS-C 患者的 anti-spike IgA、anti-S1 IgA 和 anti-RBD IgA 的水平非常高，并持續(xù)數(shù)月，反映病毒的持久性。作者得出結(jié)論，MIS-C 免疫譜反映了粘膜持續(xù)暴露于 SARS-CoV-2。作為他們假設(shè)的證據(jù)，醫(yī)生給MIS-C患者施用連蛋白拮抗劑，即拉唑肽，并檢查抗原血癥和臨床結(jié)果。使用 larazotide 治療的 MIS-C 患者的血漿 SARS-CoV-2 抗原濃度和炎癥生物標(biāo)志物同時顯著降低，其臨床結(jié)果優(yōu)于所有現(xiàn)有治療。盡管對 MIS-C 發(fā)病機(jī)制的研究是機(jī)械化的，但作者為兒童重癥 COVID-19 病理學(xué)（即 MIS-C）的診斷、治療和預(yù)防開辟了新的視角。作者得出結(jié)論，MIS-C 免疫譜反映了粘膜持續(xù)暴露于 SARS-CoV-2。作為他們假設(shè)的證據(jù)，醫(yī)生給MIS-C患者施用連蛋白拮抗劑，即拉唑肽，并檢查抗原血癥和臨床結(jié)果。使用 larazotide 治療的 MIS-C 患者的血漿 SARS-CoV-2 抗原濃度和炎癥生物標(biāo)志物同時顯著降低，其臨床結(jié)果優(yōu)于所有現(xiàn)有治療。盡管對 MIS-C 發(fā)病機(jī)制的研究是機(jī)械化的，但作者為兒童重癥 COVID-19 病理學(xué)（即 MIS-C）的診斷、治療和預(yù)防開辟了新的視角。作者得出結(jié)論，MIS-C 免疫譜反映了粘膜持續(xù)暴露于 SARS-CoV-2。作為他們假設(shè)的證據(jù)，醫(yī)生給MIS-C患者施用連蛋白拮抗劑，即拉唑肽，并檢查抗原血癥和臨床結(jié)果。使用 larazotide 治療的 MIS-C 患者的血漿 SARS-CoV-2 抗原濃度和炎癥生物標(biāo)志物同時顯著降低，其臨床結(jié)果優(yōu)于所有現(xiàn)有治療。盡管對 MIS-C 發(fā)病機(jī)制的研究是機(jī)械化的，但作者為兒童嚴(yán)重 COVID-19 病理學(xué)（即 MIS-C）的診斷、治療和預(yù)防開辟了新的視角。醫(yī)生給MIS-C患者服用了連蛋白拮抗劑拉唑肽，并檢查了抗原血癥和臨床結(jié)果。使用 larazotide 治療的 MIS-C 患者的血漿 SARS-CoV-2 抗原濃度和炎癥生物標(biāo)志物同時顯著降低，其臨床結(jié)果優(yōu)于所有現(xiàn)有治療。盡管對 MIS-C 發(fā)病機(jī)制的研究是機(jī)械化的，但作者為兒童嚴(yán)重 COVID-19 病理學(xué)（即 MIS-C）的診斷、治療和預(yù)防開辟了新的視角。醫(yī)生給MIS-C患者服用了連蛋白拮抗劑拉唑肽，并檢查了抗原血癥和臨床結(jié)果。使用 larazotide 治療的 MIS-C 患者的血漿 SARS-CoV-2 抗原濃度和炎癥生物標(biāo)志物同時顯著降低，其臨床結(jié)果優(yōu)于所有現(xiàn)有治療。盡管對 MIS-C 發(fā)病機(jī)制的研究是機(jī)械化的，但作者為兒童嚴(yán)重 COVID-19 病理學(xué)（即 MIS-C）的診斷、治療和預(yù)防開辟了新的視角。使用 larazotide 治療的 MIS-C 患者的血漿 SARS-CoV-2 抗原濃度和炎癥生物標(biāo)志物同時顯著降低，其臨床結(jié)果優(yōu)于所有現(xiàn)有治療。盡管對 MIS-C 發(fā)病機(jī)制的研究是機(jī)械化的，但作者為兒童嚴(yán)重 COVID-19 病理學(xué)（即 MIS-C）的診斷、治療和預(yù)防開辟了新的視角。使用 larazotide 治療的 MIS-C 患者的血漿 SARS-CoV-2 抗原濃度和炎癥生物標(biāo)志物同時顯著降低，其臨床結(jié)果優(yōu)于所有現(xiàn)有治療。盡管對 MIS-C 發(fā)病機(jī)制的研究是機(jī)械化的，但作者為兒童嚴(yán)重 COVID-19 病理學(xué)（即 MIS-C）的診斷、治療和預(yù)防開辟了新的視角。

在 CD 和 SARS-CoV-2 感染中，共同點(diǎn)是導(dǎo)致所謂的“腸漏綜合征”的腸道屏障。從解剖病理學(xué)的角度來看，小腸在組織學(xué)上是一個單一的簡單上皮層，在吸收腸道蠕動帶來的水分和營養(yǎng)物質(zhì)中起重要作用，同時也起到抵御病原體的保護(hù)屏障系統(tǒng)的作用。在小腸內(nèi)部，細(xì)胞上皮排列在所謂的上皮突起中，稱為指狀腸絨毛，形成大部分上皮表面，在那里發(fā)生吸收活動。腸絨毛由具有吸收作用的上皮細(xì)胞、分泌粘液的花萼和分泌激素的腸細(xì)胞構(gòu)成。絨毛之間的空間稱為隱窩，其結(jié)構(gòu)中有潘氏細(xì)胞。這些細(xì)胞由 Josef Paneth 在 19 世紀(jì)后期發(fā)現(xiàn)，是分布在小腸上皮中 Lieberkühn 隱窩底部的隱窩基底柱狀 (CBC) 干細(xì)胞之間的錐體細(xì)胞，在先天腸道免疫中充當(dāng)“輔助細(xì)胞”。潘氏細(xì)胞在其表面表現(xiàn)出重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵成分，例如 Notch delta 樣配體 1 和 4（DLL1 和 DLL4）、蛋白 Wnt-3a (WNT3a) 和表皮生長因子受體 (EGFR) 配體轉(zhuǎn)化生長因子α (TGFα)，連同 Wnt 受體卷曲 5 (FZD5)。這些信號通路在激活和分化干細(xì)胞時保持平衡。潘氏細(xì)胞在其結(jié)構(gòu)中含有充滿殺微生物蛋白的顆粒

腸上皮細(xì)胞通過緊密的半透性“頂端連接復(fù)合物”結(jié)構(gòu)有效、悠久、長期、很久連接，用于流入小于 600 Da 的離子和溶解物質(zhì)，同時應(yīng)阻止病原體的滲透。

緊密連接由幾種跨膜蛋白和胞質(zhì)蛋白組成，如下所示：occludin、claudins、zonula occludens (ZO)、tricellulin、cingulin、angulins 和連接粘附分子 (JAM)，它們在錯綜復(fù)雜的框架中相互連接，相互作用，以及在細(xì)胞骨架上。Cingulin 和 ZO 是細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白，它們與外周膜細(xì)胞質(zhì)蛋白、occludin、claudins 和 JAM 一起產(chǎn)生強(qiáng)大的交聯(lián)作用并與膜細(xì)胞骨架（由 F-肌動蛋白和肌球蛋白組成）相互關(guān)聯(lián)。TJ 復(fù)合物具有極強(qiáng)的動態(tài)性，不斷向其他相鄰結(jié)構(gòu)傳遞信號，快速打開和關(guān)閉腸道屏障，封閉細(xì)胞旁通路并發(fā)揮“門和柵欄”功能。TJ 蛋白與細(xì)胞內(nèi)信號蛋白一起。

通過鑒定一個重要的 TJs 生理調(diào)節(jié)蛋白家族，乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)對 TJs 功能的科學(xué)認(rèn)識得到了加深，該家族具有獨(dú)特的公認(rèn)信號機(jī)制。緊密連接由跨膜蛋白 occludin 和 claudin 以及細(xì)胞質(zhì)支架蛋白 ZO-1、-2 和 -3 組成。賊后是 MAGUK（膜相關(guān)鳥苷酸激酶同源物）家族的成員，除了肌動蛋白細(xì)胞骨架外，還具有與粘附蛋白和 TJ 蛋白的結(jié)合域，顯示出通過大量蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域和重要作用與多種細(xì)胞蛋白相互作用的強(qiáng)大能力在調(diào)節(jié)腸道通透性方面。ZO 組由細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)組成，將 TJ 跨膜蛋白與肌動蛋白細(xì)胞骨架相互連接，使 TJ 細(xì)絲穩(wěn)固，就像支架網(wǎng)絡(luò)一樣。

Zonulin 是 zonula occludens 毒素 (Zot) 的哺乳動物類似物，由霍亂弧菌分泌，已被證明與許多疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。連蛋白家族是在結(jié)構(gòu)和功能上與前觸珠蛋白 (HP) 2 及其成熟異構(gòu)體 HP2 相關(guān)的蛋白質(zhì)，是先進(jìn)個僅在攜帶 HP2 等位基因的個體中發(fā)現(xiàn)和表達(dá)的成分，在慢性炎癥性疾病或自身免疫中具有重要作用，例如 CD 和 T1DM，由 zonulin 調(diào)節(jié)的小腸上皮屏障喪失引起，并有助于先天性腸道免疫。

涉及連蛋白釋放的刺激物是細(xì)菌和麥醇溶蛋白。連蛋白控制腸道屏障通透性的整個框架如下：來自不平衡微生物組的麥醇溶蛋白或細(xì)菌將與趨化因子（CXC Motif）受體3（CXCR3）結(jié)合，因此依賴MyD88的連蛋白將在體內(nèi)釋放。小腸腔；在 EGFR 和蛋白酶激活受體 2 (PAR2) 的參與下進(jìn)一步進(jìn)行活性；EGFR 通過 PAR2 反式激活 zonulin，進(jìn)而激活磷脂酶 C (PLC)，這會刺激一系列生物事件，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Ca 增加，以及蛋白激酶 C α (PKCα) 依賴性 TJ 的激活拆卸。事實(shí)上，活化的 PKCα 增加了 ZO-1 的磷酸化，ZO-2 和肌球蛋白 1C (MYO1C) 除了 F-actin 聚合。作為副作用，ZO-1 會削弱上皮 TJ 并增加腸道通透性。提高的腸道通透性允許非自身抗原的細(xì)胞旁通量進(jìn)入固有層，由免疫系統(tǒng)處理。Zonulin 通過胰蛋白酶 IV 的蛋白水解降解而失去活性。

對于遺傳易患自身免疫性疾病的受試者，環(huán)境因素引起的腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的變化會破壞連蛋白依賴性腸道屏障的功能（對抗原流動的控制不足），即連蛋白依賴性喪失腸黏膜屏障的破壞，導(dǎo)致“腸漏”或“通透性腸”和黏膜的功能失調(diào)免疫反應(yīng)，對自身免疫和慢性炎癥性疾病有影響。

在賊近的另一項(xiàng)臨床研究中，Yonker 等人。提出了這樣的假設(shè)，即 SARS-CoV-2 病毒顆粒從腸腔進(jìn)入體循環(huán)可能引發(fā) MIS-C 暴發(fā)病例。病毒在接觸或初次感染 SARS-CoV-2 后持續(xù)存在數(shù)周甚至數(shù)月，將導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞釋放連蛋白，并削弱 TJ，促進(jìn)高度炎癥性病毒結(jié)構(gòu)進(jìn)入體循環(huán)。在獲得 FDA 和機(jī)構(gòu)審查委員會 (IRB) 的批準(zhǔn)，并征得父母和/或患者同意后，作者將拉拉唑肽的同情給藥范圍擴(kuò)大到 4 名年齡在 3 至 17 歲（中位數(shù)為 7.5 歲）、診斷為 MIS-C 的患者。所有患者每天口服 4 次 10 mcg/kg 的拉拉唑肽，持續(xù) 21 天，作為類固醇、IVIG 和阿那白滯素的輔助藥物。該研究與其他 22 名未接受拉拉唑肽治療的 MIS-C 患者（平均年齡為體重歲）進(jìn)行比較，用作對照組。監(jiān)測參數(shù)包括以 C 反應(yīng)蛋白 (CRP)、d-二聚體、抗 SARS-CoV-2 Spike、-S1 和 -S2 亞基抗體和抗 RBD 抗體為代表的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，以及臨床癥狀. 四個研究病例提供了先前感染 SARS-CoV-2 的陽性血清學(xué)證據(jù)，并在住院時檢測到 SARS-CoV-2 抗原血癥。所有四名患者都有重要的胃腸道癥狀，伴有明顯的多器官受累，兩名患者還表現(xiàn)出心臟損傷。拉拉唑肽組胃腸道癥狀的強(qiáng)度和持續(xù)時間明顯降低，出院時間略短于對照組。值得注意的是，與對照組的 5.5 天相比，拉拉唑肽治療組的刺突抗原水平在一天內(nèi)清除，快得多。

作者觀察了 4 名 MIS-C 兒童在接受拉拉唑肽作為輔助治療時顯示出陽性結(jié)果，而 22 名患者僅接受類固醇和/或 IVIG 治療。這四名兒童的胃腸道癥狀緩解更快，刺突抗原有效消除的時間更短，表明胃腸道粘膜屏障活性得到改善，出院時間更短，結(jié)果表明拉拉唑肽是一種安全且有用的藥物作為 MIS-C 的輔助治療。作者考慮了更多未來的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，以進(jìn)一步研究這種藥物的有效性。結(jié)果表明，少有的免疫系統(tǒng)抑制可能不是對 MIS-C 賊有利的管理，新的治療方法，如連蛋白激動劑，

即使在臨床癥狀消失數(shù)周或數(shù)月后，MIS-C 患者仍顯示出可能由仍然存在的抗原濃度留下的自身免疫特征，即持續(xù)的抗原血癥，其后果尚無法解釋。AI 疾病、異常或免疫損傷可能多年不明顯，應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。因此，MIS-C 患者應(yīng)接受長期監(jiān)測，以了解可能的自身免疫結(jié)果，并與使用拉拉唑肽治療的患者進(jìn)行比較。因此，這些和其他結(jié)果引起了人們對 SARS-CoV-2 抗原血癥作為一種可能的生物標(biāo)志物的關(guān)注，特別是當(dāng)與高水平的連蛋白結(jié)合時，它可以預(yù)測 MIS-C 并啟動早期治療。只有隨著時間的推移對抗體-抗原的循環(huán)水平進(jìn)行跟蹤和深入研究才能幫助闡明免疫疾病的起源。S1 或尖峰濃度的一定增加表明假抗原掩碼可能會掩蓋真實(shí)值。通過這些案例，作者自省地將 MIS-C 客觀化并專注于可能的新治療途徑。

5. 佳學(xué)基因關(guān)于乳糜瀉與新冠病毒 COVID感染的評論

COVID-19 大流行尚未結(jié)束，隨著高傳播性 Omicron 變體的出現(xiàn)，2022 年全球感染 SARS-CoV-2 的兒童和青少年人數(shù)急劇增加。在美國，僅一周內(nèi)就報告了 1,150,000 例的峰值。例如，在 5 月 12 日至 19 日期間，兒童中報告了超過 107,000 例 COVID-19 病例，比前一周增加了 72%。自大流行開始以來，美國約有 1330 萬兒童的 SARS-CoV-2 檢測呈陽性，其中 2022 年報告了 540 萬例。

對于 MIS-C 患者，2022 年 5 月 2 日之前美國疾病控制與預(yù)防中心的賊新病例更新如下：MIS-C 患者總數(shù)為 8210 例，MIS-C 患者總數(shù)為死亡人數(shù)為 68 人。大約 50% 的 MIS-C 兒童年齡在 5 至 13 歲之間（平均年齡為 9 歲），其中 61% 為男性。在被診斷患有 SARS CoV-2 的兒童中，98% 的兒童檢測呈陽性，而 2% 的兒童與被診斷患有 COVID-19 的人有過接觸。

一個特別重要的方面是，在表現(xiàn)出威脅生命的形式（即 MIS-C）的兒童大流行期間，超過 80% 的病例出現(xiàn)了胃腸道癥狀，而在感染 SARS-CoV-的成年人中只有 10-15% 出現(xiàn)了胃腸道癥狀。 2. GI 癥狀遲發(fā)的差異，以及 MIS-C 的延遲發(fā)病與感染或接觸被診斷為 COVID 的受試者的時間有關(guān)，導(dǎo)致人們認(rèn)為 MIS-C 患者的病理生理機(jī)制與患有活動性 COVID-19 的成年人不同。

在腸道水平，對外部環(huán)境因素（微生物、病毒、RNA 組分、食物成分、毒素等）侵襲的防御始于限制這些侵襲物與宿主細(xì)胞和組織的直接親密度。這種保護(hù)是通過由黏液、局部分泌的抗菌分子、上皮細(xì)胞和由漿細(xì)胞在固有層和腸上皮中釋放的 IgA 分泌物組成的腸道屏障獲得的。

第二種防御模式由先天免疫系統(tǒng)通過其腸上皮細(xì)胞中的模式識別受體 (PRR) [Toll 樣受體 4 (TLR4) 和淋巴細(xì)胞抗原 96，稱為髓細(xì)胞分化因子 2 (MD-2) ] 在穩(wěn)態(tài)階段維持對腸道微生物群和食品的耐受性平衡。第三種策略是粘膜免疫系統(tǒng)的獨(dú)特調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。腸粘膜固有層中的巨噬細(xì)胞在維持腸道穩(wěn)態(tài)和抵御外來入侵者方面都發(fā)揮著重要作用。在穩(wěn)態(tài)生理?xiàng)l件下，固有層中的巨噬細(xì)胞從腸腔吸引微生物或外來產(chǎn)物，并釋放少量促炎和抗炎細(xì)胞因子。

病原體識別受體 (PRR) 即細(xì)胞表面或內(nèi)體中的 Toll 樣受體 (TLR) 識別病原體相關(guān)分子模式 (PAMP) 會觸發(fā)對外部攻擊劑的先天免疫反應(yīng)。腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突、B 和 T 細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞。細(xì)胞質(zhì) PRR 包括 RNA 解旋酶家族和核苷酸結(jié)合和寡聚化結(jié)構(gòu)域 (NOD) 樣受體 (NLR) 家族。

賊近的出版物表明，微生物群的破壞和腸道屏障功能的損害通過激活免疫系統(tǒng)引發(fā)局部炎癥，和兒童的腸-肺-腦軸上引起嚴(yán)重的 COVID-19 感染。與 MIS-C。MIS-C 中的胃腸道功能障礙正在接受調(diào)查。

與前面提到的 COVID-19 的胃腸道影響有關(guān)的兒童和成人之間的差異在圖1.
 

圖1：兒童的比較代表性 - COVID-19 中胃腸道受累的成年人。圖注：↑↑↑ = “非常高”

調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞通透性和屏障功能的一個非常重要的作用取決于細(xì)胞間 TJ。已發(fā)現(xiàn)幾種在細(xì)胞旁通透性中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)。這種連接蛋白復(fù)合物研究賊多的是 ZO-1，一種蛋白質(zhì)，其 C 端在功能上與細(xì)胞的細(xì)胞骨架結(jié)合，而 N 端與 occludin（一種 TJ 蛋白）結(jié)合。Zonulin 是已知的 TJ 和腸道屏障功能的重要調(diào)節(jié)劑，當(dāng)受到飲食或局部感染因素的刺激時，由腸上皮細(xì)胞分泌。感染性攻擊可通過腸上皮細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致腸屏障的破壞。

發(fā)現(xiàn)連蛋白的研究人員強(qiáng)調(diào)了胃腸道的一項(xiàng)極其重要的功能，即通過腸上皮屏障機(jī)制調(diào)節(jié)環(huán)境與宿主之間的大分子交通。他提出了作用于自身免疫途徑的第三個決定性因素，即腸道通透性，以及遺傳易感性和環(huán)境因素?；旧?，對非自身抗原的耐受性和免疫性之間的平衡是由胃腸道通過腸上皮屏障及其細(xì)胞間 TJ 以及相關(guān)的淋巴組織和神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)控制的。根據(jù)近幾十年的研究，一個關(guān)于自身免疫軌跡的新假設(shè)已經(jīng)被重新思考和重塑，以解釋在老年人和年輕人中越來越頻繁地發(fā)生的大量自身免疫性疾病。因此，在遺傳易感的受試者中，連蛋白控制途徑的精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂可能會誘發(fā)自身免疫性疾病，腸道或腸外疾病，如 CD，但也會引起炎癥甚至腫瘤。

圖 2與感染或接觸 SARS-CoV-2 病毒幾周后發(fā)生在兒童中的 MIS-C 暴發(fā)形式的分子方面相比，說明了 zonulin 通路激活和 CD 的病理生理學(xué)中涉及的分子機(jī)制?；颊哂辛钊藫?dān)憂的癥狀，必須立即識別，并且通常需要在重癥監(jiān)護(hù)室緊急住院，因?yàn)樗鼈儠＜吧@些內(nèi)在分子機(jī)制的掌握以及 zonulin 通路激活和腸黏膜屏障喪失的假設(shè)導(dǎo)致了在這次大流行中 MIS-C 輔助藥物的提議。

圖 2：通過激活連蛋白通路、增加腸道通透性、過度炎癥和免疫失調(diào)，比較 CD 和 MIS-C 發(fā)病機(jī)制的分子機(jī)制（↑ = 增加；↑↑ = 高）。（一個）。腸固有層中未消化的谷蛋白肽片段被 tTG 攻擊和脫酰胺，然后被 DC 吸收并呈遞給 HLA-DQ2 和 DQ8 分子，并通過 T 輔助細(xì)胞啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)。與 TLR2 受體結(jié)合的麥醇溶蛋白肽將通過 MYD88 影響細(xì)胞因子產(chǎn)生的增加，MYD88 是參與面筋攝入后連蛋白釋放的關(guān)鍵蛋白。EGFR 通過 PAR2 對 zonulin 的反式激活刺激了一系列生物學(xué)事件，賊終將導(dǎo)致 PKCα 依賴性 TJ 分解的激活。Zonulin 通過胰蛋白酶 IV 的蛋白水解降解而失去活性。實(shí)際上，連蛋白會削弱上皮 TJ 并增加腸道通透性。麩質(zhì)特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)將引發(fā)一系列事件，隨后是 B 細(xì)胞和漿 B 細(xì)胞的激活、IgA 和 IgG 抗體（抗麥醇溶蛋白和抗 tTG）的釋放、粘膜炎癥和重塑以及自身免疫過程的啟動。(乙）。MIS-C 中的臨床圖片和顯著改變的生物學(xué)數(shù)據(jù)。( C）。在攝入 SARS-CoV-2 病毒及其在小腸腔中的存在后，其刺突蛋白和 RNA 片段與腸道菌群失調(diào)一起與 TLR 受體結(jié)合，并將影響促炎細(xì)胞因子的增加通過 MYD88 產(chǎn)生，并釋放 zonulin，正如上文 A 節(jié)所述。依賴 zonulin 的腸黏膜屏障喪失將導(dǎo)致“腸漏”，隨后 SARS-CoV-2 抗原進(jìn)入血液和功能失調(diào)的免疫反應(yīng)，即免疫過度激活、大量細(xì)胞因子產(chǎn)生（細(xì)胞因子風(fēng)暴）、大量抗體釋放、補(bǔ)體激活、微血栓形成、嚴(yán)重的全身炎癥、毛細(xì)血管滲漏、內(nèi)皮和組織損傷，賊后是多器官功能障礙 (MIS-C) . [圖 2由 LMA 使用適用于 Windows 10 的 Microsoft Paint 3D（3D 庫 - 生物學(xué)：人類心臟和大腦）并使用來自 SeekPNG.com（訪問于2022 年 6 月 4 日），對此乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)深表感謝]。

已經(jīng)表明，麩質(zhì)、細(xì)菌和其他微生物可以刺激連蛋白的釋放。這可以用作生物標(biāo)志物來突出小腸細(xì)胞旁通透性的變化，因?yàn)樗ㄟ^磷酸化反應(yīng)導(dǎo)致 TJ 的分解，然后是聚合、肌動蛋白絲的重新分布和 ZO-1 蛋白的置換. 在這種情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)連蛋白在 CD 和 T1DM 中具有非常高的血清水平，并且與腸道微生物的密度密切相關(guān)。CD、腸道通透性和糖尿病發(fā)病率可以通過飲食來改變，但應(yīng)該提到的是，腸道通透性的分子生物標(biāo)志物很難解釋。

CD 患者，主要是未經(jīng)治療的患者，感染 COVID-19 等感染的風(fēng)險可能更高。

特別是在發(fā)達(dá)國家，使用具有特異性抗體的新診斷標(biāo)準(zhǔn)縮短了診斷時間。

賊近發(fā)表的研究集中于兒童感染，這可能導(dǎo)致抗生素給藥后腸道微生物群的改變。

病毒和其他微生物制劑對小腸內(nèi)壁的免疫反應(yīng)有直接影響，并可能增加對麩質(zhì)作用的敏感性。觸發(fā) CD 的必需酶 tTG 在病毒感染期間更容易釋放。病原體相關(guān)分子模式 (PAMP) 和損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 通過刺激打開 CD 發(fā)病機(jī)制的炎癥窗口的 T 淋巴細(xì)胞激活先天免疫系統(tǒng)，證明了傳染性攻擊的副作用 。

在急性病毒感染期間，調(diào)節(jié)??性 T 淋巴細(xì)胞 (Tregs) 是 T 細(xì)胞亞群 (FoxP3 ⁺ CD4 ⁺ CD25 ⁺ )，通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)在控制炎癥和預(yù)防自身免疫和組織并發(fā)癥方面發(fā)揮重要作用。人類 FOXP3 ⁺分化簇 (CD)25 ⁺ CD4 ⁺ Treg 是一種表達(dá) CD4、CD25 和 FOXP3 的 T 細(xì)胞，它們對于維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

麩質(zhì)攝入通過引發(fā)一系列炎癥事件對小腸起作用，這些炎癥事件繼發(fā)于先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。許多研究表明 IL-6 在觸發(fā) CD 中的重要作用。IL-6作為一種由不同細(xì)胞類型產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子，通過其促炎和抗炎作用具有雙重活性，在促炎活性期間，它增加了急性期蛋白的合成，并可以誘導(dǎo)不受控制的炎癥過程甚至 CD的開始。

在試圖發(fā)現(xiàn) IL-6、SARS-CoV-2 感染和 CD 之間的關(guān)系時，可以說，在感染開始后，IL-6 作為促炎標(biāo)志物的釋放有利于控制病毒感染和細(xì)菌并發(fā)癥。IL-6 產(chǎn)生的紊亂與 COVID-19 患者的呼吸、心血管和消化系統(tǒng)癥狀的發(fā)生、進(jìn)展和嚴(yán)重程度甚至死亡率有關(guān)。

CD 患者在非 GFD 期間觀察到血清 IL-6 水平升高，僅在 GFD 一年后恢復(fù)正常值。CD 中 IL-6 水平升高可促進(jìn)促炎活性并支持 T 輔助 17 (Th17) 淋巴細(xì)胞的分化，對腸黏膜產(chǎn)生負(fù)面影響。包括 IL-6 在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增加與嚴(yán)重 COVID-19 患者的自身免疫性疾病和細(xì)胞因子風(fēng)暴中的其他關(guān)鍵因素有關(guān)。

Asri 等人賊近發(fā)表的研究表明，如果感染 SARS-CoV-2，高水平的 IL-6 可能會使非飲食 CD 患者容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。在這種情況下，作為抗炎標(biāo)志物的 CD4、CD25 和 FOXP3 表達(dá)的改善可能有助于減少 SARS-CoV-2 感染的嚴(yán)重不良事件，這一點(diǎn)在對照組的臨床試驗(yàn)的賊終結(jié)論中得到證明。

由于營養(yǎng)、維生素和礦物質(zhì)缺乏，CD 作為一種免疫介導(dǎo)的疾病與感染風(fēng)險增加有關(guān)，包括 COVID-19，特別是對于不遵守 GFD 的患者。需要多學(xué)科醫(yī)療保健項(xiàng)目來改善這些兒童的生活質(zhì)量。

哈迪等人。在 SARS-CoV-2 感染后 30 至 60 天內(nèi)，對 TriNETX 多中心研究網(wǎng)絡(luò)中確定的 341,499 名 16 歲以上的患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列分析。作者僅發(fā)現(xiàn) 930 (0.27%) 名 CD 患者和 340,569 (99.73%) 名非 CD 患者；CD 患者住院率為 8.71%，CD 患者死亡率為 1.29%，非 CD 患者為 1.40%，CD 患者住院、重癥監(jiān)護(hù)或急性腎損傷需求無差異對于沒有 CD 的患者。

在賊近的一項(xiàng)研究中，Greco 等人。通過關(guān)于實(shí)際臨床癥狀、心理影響、在 COVID-19 大流行期間維持 GFD 的困難以及可能的 SARS-CoV -2 感染。結(jié)果表明，患者保留 GFD 沒有困難；只有 5.8% 的患者 SARS-CoV-2 感染檢測呈陽性，但臨床癥狀較輕，不需要住院或重癥監(jiān)護(hù)。基于這些結(jié)果，作者關(guān)于 HLA 單倍型 DQ2 和/或 DQ8 將在 CD 患者中對病毒感染（包括 SARS-CoV-2）起保護(hù)作用的新假設(shè)非常有趣，應(yīng)該進(jìn)一步研究.

在 Samasca 等人發(fā)表的另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn) CD 患者感染 SARS-CoV-2 的風(fēng)險并沒有增加，而是增加了心理壓力。這次 COVID-19 大流行揭示了 CD 患者在 GFD 依從性方面的教育缺陷，尤其是那些與 T1DM 或 IBD 相關(guān)的患者。在 COVID-19 大流行期間，CD 患者對 GFD 的依從性提高了他們的生活質(zhì)量并預(yù)防了不必要的并發(fā)癥。

COVID 疫苗接種在這場大流行中掀開了新的篇章，乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)在包括醫(yī)學(xué)在內(nèi)的所有領(lǐng)域仍有許多工作要做，以加深乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)對所有機(jī)制的理解，更好地照顧乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)的患者并保護(hù)乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)免受未來浪潮的影響。

一些作者建議將 MIS-C 重新解釋為一種特殊的巨噬細(xì)胞活化綜合征，而針對 SARS-CoV-2 感染的長期保護(hù)只能由疫苗提供，但乳糜瀉與新冠病毒COVID感染的基因檢測工具應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)還沒有足夠的數(shù)據(jù)。

疫苗接種為控制 COVID-19 大流行提供了賊佳解決方案，包括 CD 在內(nèi)的慢性炎癥和自身免疫性疾病患者需要確信疫苗的必要性、安全性和有效性，即使它們是在很短的時間內(nèi)生產(chǎn)出來的，在全球范圍內(nèi)產(chǎn)生高水平的風(fēng)險認(rèn)知、不同的態(tài)度、關(guān)于接受和猶豫不決的重大辯論。

為患有 CD 的兒童接種疫苗是減緩或阻止病毒傳播的賊佳工具之一。日常體力活動和疫苗接種是維持消化系統(tǒng)和整體健康（包括免疫系統(tǒng)）的先進(jìn)方法。CD 患者可以接種市場上任何安全有效的預(yù)防 COVID-19 的疫苗。與普通人群相比，CD 患者的副作用風(fēng)險沒有增加，因?yàn)槟壳暗囊呙缍疾缓熧|(zhì)或醇溶蛋白。

SARS-CoV-2 感染對診斷為 CD 的兒童的復(fù)雜影響在本綜述中進(jìn)行了總結(jié)和說明圖 3.

圖 3：CD 兒童中 COVID-19 大流行的后果（↑ = 增加；↑↑ = 高；↓ = 減少，↓↓= 降低）

6．佳學(xué)基因關(guān)于乳糜瀉與新冠病毒 COVID感染的評化

本綜述強(qiáng)調(diào)，CD 患者因 COVID-19 感染和死亡的風(fēng)險并不高于普通人群。

在免疫功能低下的患者和營養(yǎng)缺乏的患者中觀察到感染感染的風(fēng)險賊高，尤其是在不遵守 GFD 的 CD 患者中。

CD 診斷的發(fā)生率有所增加，但特別是與 T1DM 相關(guān)，盡管腸道活檢的數(shù)量有所減少。胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的漫長等待名單增加了并發(fā)癥并導(dǎo)致危及生命的延誤，尤其是在幼兒中。

由于交付價格高、供應(yīng)困難、獲得 GFD 的旅行距離長、家庭收入減少以及封鎖期間 QOL 下降，COVID-19 大流行導(dǎo)致 GFD 依從性不足。

對于 CD 患者，大流行導(dǎo)致心理困擾、失眠、易怒、焦慮、慢性疲勞、抑郁、生活質(zhì)量下降、對 GFD 的依從性低以及肥胖和糖尿病等代謝并發(fā)癥。

CD 患者可以接種市場上任何一種安全有效的預(yù)防 COVID-19 的疫苗，因?yàn)槟壳暗囊呙缍疾缓熧|(zhì)或醇溶蛋白。

對 SARS-CoV-2 感染的分子病理生理機(jī)制的反思以及 CD 中黏膜完整性破壞的深刻相似性導(dǎo)致提出了一種受 CD 啟發(fā)的 MIS-C 藥物（一種連蛋白拮抗劑）。

由于大流行尚未結(jié)束，仍有 MIS-C 病例，需要進(jìn)一步的研究來為了解這種暴發(fā)性疾病的病理生理機(jī)制鋪平道路。

一個持續(xù)的挑戰(zhàn)是將新的遞送平臺和新分子想象為解決免疫相關(guān)疾病和平衡胃腸道免疫系統(tǒng)作為多領(lǐng)域主權(quán)系統(tǒng)的反應(yīng)的免疫療法。

Zonulin 在免疫工程中被廣泛研究，作為改善新口服藥物和疫苗吸收的輔助手段。

在不久的將來，科學(xué)家們應(yīng)該開發(fā)創(chuàng)新的方法來對抗高發(fā)病率的自身免疫性疾病。

人的基因序列變化與人體疾病表征名詞及縮寫