【佳學(xué)基因檢測】基因檢測如何找到骨關(guān)節(jié)炎效果基因？

原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞染色質(zhì)構(gòu)象圖揭示了新的候選效應(yīng)基因

目的：骨關(guān)節(jié)炎是一種復(fù)雜的疾病，給公眾健康帶來巨大負(fù)擔(dān)。 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)識(shí)別出數(shù)百種與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的序列變異，但支撐這些信號(hào)的效應(yīng)基因在很大程度上仍然難以捉摸。 了解三維 (3D) 空間中的染色體組織對于以組織特異性方式識(shí)別遙遠(yuǎn)基因組特征之間（例如，基因和調(diào)控元件之間）的遠(yuǎn)程接觸至關(guān)重要。 在這里，基因解碼基因檢測生成了先進(jìn)個(gè)原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的全基因組染色體構(gòu)象分析（Hi-C）圖，并確定了該疾病的新候選效應(yīng)基因。

方法：對 8 名膝骨關(guān)節(jié)炎患者采集的原代軟骨細(xì)胞進(jìn)行 Hi-C 分析，以將染色體結(jié)構(gòu)與基因組序列聯(lián)系起來。 然后將確定的環(huán)與骨關(guān)節(jié)炎 GWAS 結(jié)果和原代膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的表觀基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合，以識(shí)別通過增強(qiáng)子-啟動(dòng)子相互作用參與基因調(diào)控的變異體。

結(jié)果：骨關(guān)節(jié)炎基因解碼鑒定了染色質(zhì)環(huán)錨內(nèi)的 345 個(gè)遺傳變異，這些變異與 77 個(gè)骨關(guān)節(jié)炎 GWAS 信號(hào)相關(guān)。 其中 10 個(gè)基因突變位點(diǎn)直接位于 10 個(gè)新描述的活性增強(qiáng)子-啟動(dòng)子環(huán)的增強(qiáng)子區(qū)域中，通過對公開染色質(zhì)免疫沉淀測序 (ChIP-seq) 進(jìn)行多組學(xué)分析以及使用來自以下來源的測序 (ATAC-seq) 數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)分析進(jìn)行鑒定 原代膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，指出兩個(gè)新的候選效應(yīng)基因 SPRY4 和 PAPPA（妊娠相關(guān)血漿蛋白 A），并進(jìn)一步支持已知與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的基因 SLC44A2。 例如，PAPPA與胰島素樣生長因子1（IGF-1）蛋白的周轉(zhuǎn)直接相關(guān)，而IGF-1是受損軟骨細(xì)胞修復(fù)的重要因素。

結(jié)論：基因解碼基因檢測構(gòu)建了先進(jìn)個(gè)人類原代軟骨細(xì)胞的 Hi-C 圖譜，并將其作為科學(xué)界的資源。 通過將 3D 基因組學(xué)與大規(guī)模遺傳關(guān)聯(lián)和表觀遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合，基因解碼基因檢測確定了骨關(guān)節(jié)炎的新候選效應(yīng)基因，這增強(qiáng)了基因解碼基因檢測對疾病的理解，并可以作為假定的高價(jià)值新藥物靶點(diǎn)。

基因檢測如何找到骨關(guān)節(jié)炎效果基因關(guān)鍵詞

軟骨細(xì)胞； 骨關(guān)節(jié)炎; 骨關(guān)節(jié)炎，膝蓋； 藥物遺傳學(xué)。
 

基因檢測如何找到骨關(guān)節(jié)炎效果基因？

在這項(xiàng)工作中，基因解碼基因檢測生成了原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨細(xì)胞的先進(jìn)個(gè)染色體構(gòu)象圖。

基因解碼基因檢測證明，將組織特異性 Hi-C 數(shù)據(jù)與全基因組關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)和表觀遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合，增加了另一層證據(jù)，并為骨關(guān)節(jié)炎的監(jiān)管格局提供了更多見解。 多項(xiàng)研究通過添加構(gòu)象捕獲數(shù)據(jù)來識(shí)別與這些疾病相關(guān)的 GWAS 變異的致病基因，從而深入了解 2 型糖尿病、多發(fā)性硬化癥和不同類型的癌癥等復(fù)雜疾病的病因?qū)W。 對于骨關(guān)節(jié)炎，賊近的一項(xiàng)研究通過將培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞的 Hi-C 數(shù)據(jù)與纖連蛋白處理的細(xì)胞的 CUT&RUN 和 RNA 測序數(shù)據(jù)相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新型抗炎基因。檢查原代組織中的染色體構(gòu)象具有優(yōu)勢，因?yàn)樗梢哉_地 捕獲染色體的體內(nèi)空間組織，與疾病相關(guān)細(xì)胞類型的實(shí)際調(diào)節(jié)條件非常相似。 迄今為止，還沒有離體原代軟骨細(xì)胞的 Hi-C 數(shù)據(jù)。 通過這項(xiàng)工作，基因解碼基因檢測填補(bǔ)了這一空白，并向更廣泛的科學(xué)界提供了先進(jìn)個(gè)原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的 Hi-C 圖（肌肉骨骼知識(shí)門戶的 DSR798SDK 和 NCBI GEO 存儲(chǔ)庫的 GSE260760）。 通過將這些數(shù)據(jù)與 GWAS 摘要統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相結(jié)合，基因解碼基因檢測可以識(shí)別增強(qiáng)子-啟動(dòng)子環(huán)中發(fā)現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)變異的幾個(gè)未知靶點(diǎn)。 例如，基因解碼基因檢測已將 PAPPA 鑒定為高可信度效應(yīng)基因。 一項(xiàng)在原代人類造血細(xì)胞中使用 Hi-C 分析的研究也將該先導(dǎo)基因突變位點(diǎn)與 PAPPA 的啟動(dòng)子聯(lián)系起來。PAPPA 直接參與兩個(gè) IGF-1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的裂解并且 PAPPA 的激活導(dǎo)致生物活性 IGF- 的增加。 IGF-1 是修復(fù)受損軟骨細(xì)胞的關(guān)鍵因素，可能是治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在成分。 

從技術(shù)角度來看，基因解碼基因檢測已經(jīng)表明，Hi-C 數(shù)據(jù)集中環(huán)染色質(zhì)檢測的計(jì)算能力仍然存在局限性，這反映在定量和定性方面的不同結(jié)果，活性增強(qiáng)子-啟動(dòng)子環(huán)的重疊有限 不同循環(huán)檢測算法之間的差異。 盡管如此，除了 FanC 工具中 CTCF 結(jié)合位點(diǎn)的顯著高富集率之外，所有循環(huán)調(diào)用者的質(zhì)量指標(biāo)都在 Rao 等人的開創(chuàng)性出版物中報(bào)告的既定范圍內(nèi)。因此，基因解碼基因檢測選擇將結(jié)果加在一起不同循環(huán)調(diào)用者的信息，并在繼續(xù)下游分析之前將它們集成。 循環(huán)檢測算法的未來改進(jìn)將增加可用于集成 GWAS 數(shù)據(jù)的高效循環(huán)的數(shù)量。 此外，目前還缺少軟骨細(xì)胞的全面調(diào)控圖譜。 這種組織特異性增強(qiáng)子圖譜結(jié)合此處提供的 Hi-C 數(shù)據(jù)，將有助于進(jìn)一步了解骨關(guān)節(jié)炎的遺傳基礎(chǔ)。

總之，基因解碼基因檢測的研究為骨關(guān)節(jié)炎的復(fù)雜性質(zhì)及其遺傳基礎(chǔ)提供了見解。 通過在原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中采用染色體構(gòu)象捕獲分析（Hi-C），基因解碼基因檢測成功地鑒定了可能在疾病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮作用的基因。 通過將三維（3D）基因組學(xué)與遺傳關(guān)聯(lián)和原發(fā)性患者軟骨細(xì)胞表觀遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合，基因解碼基因檢測已經(jīng)確定了高可信度的骨關(guān)節(jié)炎效應(yīng)基因，這些基因具有作為新治療靶點(diǎn)的潛力。 先進(jìn)個(gè)人類原代軟骨細(xì)胞 Hi-C 圖的生成有助于基因解碼基因檢測理解 3D 空間中的染色體組織，并揭示骨關(guān)節(jié)炎基因組結(jié)構(gòu)與疾病易感性之間復(fù)雜的相互作用。 通過與科學(xué)界公開共享這一資源，基因解碼基因檢測的目標(biāo)是鼓勵(lì)利用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，并希望進(jìn)一步增進(jìn)基因解碼基因檢測對骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的理解。

與本文論點(diǎn)與論據(jù)提供支撐的科學(xué)文獻(xiàn)：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38479789/