【佳學基因檢測】胃腸癌靶向藥物基因檢測

胃腸癌基因檢測導讀

胃腸道腫瘤是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的癌癥類型，尤其是結(jié)腸癌和直腸癌（CRC）。隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，基因檢測在腫瘤的早期診斷、治療方案選擇以及預后評估中發(fā)揮了重要作用。本文將探討胃腸道腫瘤，尤其是結(jié)腸癌和直腸癌的基因檢測的現(xiàn)狀及其未來發(fā)展方向。

胃腸道腫瘤的基因檢測

1. 結(jié)腸癌和直腸癌的基因組檢測

結(jié)腸癌和直腸癌的基因組檢測主要包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測、RAS突變檢測、BRAF突變檢測等。這些檢測可以幫助腫瘤學家制定個體化治療方案。

1.1 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測

MSI是結(jié)腸癌的一種重要生物標志物，尤其是在I、II和III期腫瘤中。當腫瘤細胞中存在錯配修復（MMR）缺陷時，MSI通常會升高。對于MSI-H（高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）的患者，預后較好，尤其是MSI-H II期腫瘤患者可以考慮放棄輔助化療，因為5-FU及其衍生藥物可能會導致預后惡化。

1.2 RAS和BRAF突變檢測

RAS突變（包括KRAS和NRAS）和BRAF V600E突變被認為是影響結(jié)腸癌預后的重要因素。RAS突變的患者通常對抗EGFR單克隆抗體（如西妥昔單抗和帕尼單抗）治療不敏感，因此需要避免此類治療。而BRAF突變患者則通常預后較差，需密切關(guān)注其治療反應。

2. 晚期結(jié)腸癌的基因檢測

對于晚期結(jié)腸癌患者，基因檢測同樣至關(guān)重要。MSI檢測、RAS和BRAF突變檢測、以及其他基因（如PIK3CA、PTEN、NTRK等）的檢測可為后續(xù)治療提供指導。在標準化療后耐藥的情況下，重新進行基因組檢測可幫助識別新的治療靶點，特別是PD-1和PD-L1免疫治療。

3. 林奇綜合征的檢測

林奇綜合征是一種遺傳性癌癥易感癥，患者常伴有MSI-H結(jié)腸癌。進行MSI檢測有助于識別這些患者，建議其進行遺傳咨詢，并對其親屬進行檢測。這類患者需要更早開始篩查，并且篩查的頻率應高于普通人群。

胃癌、食管癌和胰腺癌的基因檢測

1. 胃癌和食管癌的基因檢測

對于胃癌和食管癌，HER2基因擴增和PD-L1表達檢測是當前的重要指標。HER2陽性患者可以考慮使用曲妥珠單抗治療，而PD-L1表達則可作為免疫治療的潛在生物標志物。

2. 胰腺癌的基因檢測

胰腺癌的基因檢測主要集中在BRCA1和BRCA2突變上。攜帶這些突變的患者在接受鉑類化療后可以考慮使用PARP抑制劑（如奧拉帕尼）治療，這為胰腺癌的治療提供了新的思路。

基因檢測的臨床應用與挑戰(zhàn)

基因檢測在胃腸道腫瘤的臨床應用越來越廣泛，但仍面臨一些挑戰(zhàn)。例如，如何有效整合基因檢測結(jié)果與臨床治療方案、如何向患者解釋檢測結(jié)果、以及如何處理潛在的倫理問題等。此外，隨著新技術(shù)的發(fā)展，如何及時更新臨床指南，以反映最新的研究成果，也是一個重要課題。

胃腸癌基因檢測共識性意見

胃腸道腫瘤的基因檢測為個體化治療提供了重要依據(jù)。通過對MSI、RAS、BRAF等生物標志物的檢測，醫(yī)生可以更好地制定治療方案，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。未來，隨著基因組學和精準醫(yī)學的不斷發(fā)展，胃腸道腫瘤的基因檢測將會發(fā)揮越來越重要的作用。通過加強研究與合作，我們期待能夠為更多患者提供更為有效的治療選擇。

胃腸道癌癥基因檢測的科學證據(jù)

結(jié)腸癌和直腸癌 

腫瘤學家現(xiàn)在建議對結(jié)直腸癌（CRC)患者進行幾種預測標志物的評估。進行基因組檢測以進行治療的理想時機存在一些爭議，并且取決于疾病分期。在初步診斷為 I、II 或 III 期腫瘤時，進行 MSI 檢測是合理的。患有 MSI-H 且腫瘤局部局限于腫瘤的患者預后較好，建議患有 MSI-H II 期腫瘤的患者放棄輔助治療。其他證據(jù)表明，5‐氟尿嘧啶 (5-FU) 和相關(guān)藥物（如卡培他濱）單獨用于早期 MSI-H結(jié)直腸癌（CRC)患者實際上可能會使預后惡化。對于MSI-H III 期 CRC，推薦使用奧沙利鉑方案治療。最后，現(xiàn)在的指南建議在結(jié)直腸癌（CRC)的所有分期中進行普遍的 MSI 檢測，以確定患者是否有提示林奇綜合征的種系突變。41如果腫瘤 DNA 和患者的生殖系 DNA 都含有 MMR 缺陷，則表明患者患有林奇綜合征。腫瘤學家需要將這些患者轉(zhuǎn)診進行遺傳咨詢，并討論是否可能對親屬進行檢測。這類人應該在較早的年齡進行林奇綜合征相關(guān)癌癥篩查，并且需要比沒有這種癌癥易感性突變的人進行更密集的篩查。還有更多證據(jù)表明，使用阿司匹林可以減少 MSI-H 腫瘤患者及其親屬的癌前息肉形成。阿司匹林還與攜帶PIK3CA突變的腫瘤患者的預后改善有關(guān)，這表明評估該基因的突變具有潛在價值。MSI 檢測也是目前美國組間試驗的一項資格要求，該試驗研究了使用 5-FU、亞葉酸鈣和奧沙利鉑 (FOLFOX) 聯(lián)合或不聯(lián)合 PD-1 抑制劑阿特珠單抗治療 MSI-H III 期結(jié)腸癌患者。

對于晚期結(jié)直腸癌（CRC)患者，診斷時也需要進行 MSI 檢測。可預測結(jié)果的其他基因突變或過度表達包括BRAF、HER2、KRAS、NRAS、NTRK、POLE、PIK3CA、PTEN和RSP03。通常，除RAS突變外，進行此項檢測的最佳時間是當腫瘤對標準化療產(chǎn)生耐藥性時，以便評估結(jié)果能反映疾病的當前狀態(tài)。MSI-H 腫瘤患者在疾病對標準化療產(chǎn)生耐藥性后，現(xiàn)在有資格接受 PD-1 靶向、PD-L1 靶向和/或 CTLA-4 靶向免疫療法治療。NTRK 融合患者適合接受拉羅替尼治療。26腫瘤攜帶RAS突變的個體對西妥昔單抗或帕尼單抗等抗 EGFR 靶向單克隆抗體治療不敏感，不應接受此類治療。目前正在進行或在未來的研究中評估的其他基因組分析（涉及已知結(jié)果的患者隊列的全基因組或全外顯子組測序）可能會發(fā)現(xiàn)具有預后或預測效用的其他突變。

BRAF作為結(jié)直腸癌（CRC)預后因素 

BRAF突變狀態(tài)是疾病各個階段總體生存率 (OS) 的有力預測指標；BRAF 突變的結(jié)直腸癌（CRC)患者通常預后較差。??BRAF V600E 是使用 NGS 評估的最佳突變。與患有BRAF野生型腫瘤的CRC患者相比，腫瘤表現(xiàn)出BRAF突變的患者通常年齡較大且更有可能是女性。這類患者在診斷時通常癌癥級別較高，原發(fā)性腫瘤更有可能位于右側(cè)，并且癌癥累及的淋巴結(jié)數(shù)量更多。這些BRAF突變的腫瘤也更有可能是 MSI- H。

胃癌、食管癌和胃食管連接處癌

表 1:目前推薦的胃癌、食管癌和胃食管連接處癌預測性分子檢測

縮寫：dMMR，缺陷錯配修復；(F)ISH，（熒光）原位雜交；IHC，免疫組織化學；MMR，錯配修復；PD-L1，程序性死亡-1 配體。

dMMR 和 HER2 陰性的胃癌患者表現(xiàn)出更高的 PD-L1 表達率。這些發(fā)現(xiàn)表明 MMR 和 HER2 狀態(tài)可能是抗 PD-L1 治療的潛在生物標志物。派姆單抗治療獲批用于（胃）腫瘤表達 PD-L1（使用美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的 IHC 檢測，水平≥1）的患者。

胰腺癌 

表格2: 目前推的胰腺癌預測性分子檢測

縮寫：DDR，DNA損傷修復；NGS，下一代測序；PARP，聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶。

a至少有一名近親患有前列腺癌（存在種系突變的可能性）和/或至少有一名近親患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌（存在BRCA2種系突變的可能性）或結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、尿路上皮癌、腎癌或膽管癌（存在通過MLH1、MSH2、MSH6或PMS2種系突變導致林奇綜合征的可能性）是一種風險因素。