【佳學(xué)基因檢測(cè)】糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)中的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估打分正確性如何？
糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基因檢測(cè)導(dǎo)讀：
患病率不斷上升的 2 型糖尿病 (T2D) 是一項(xiàng)重大的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。 肥胖、不健康的飲食和低體力活動(dòng)是導(dǎo)致 T2D 患病率上升的主要決定因素之一。 此外，糖尿病的家族史和遺傳風(fēng)險(xiǎn)也在 T2D 的發(fā)展過程中發(fā)揮作用。 因此，非常優(yōu)選用于早期識(shí)別 T2D 高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的解決方案，以進(jìn)行 T2D 的早期靶向檢測(cè)、預(yù)防和干預(yù)。 賊近，佳學(xué)基因檢測(cè)使用基于基因組的新型多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (PRS) 來提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的正確性，支持針對(duì) T2D 風(fēng)險(xiǎn)賊高的人群進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)。 因此，《糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)中的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估打分正確性如何》的目的是評(píng)估額外的 PRS 測(cè)試信息（作為總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部分）的成本效用，然后在超過估計(jì)的 10 年 T2D 總體風(fēng)險(xiǎn)時(shí)進(jìn)行生活方式干預(yù)和額外的藥物治療。 對(duì)于成本效用分析，構(gòu)建了具有概率敏感性分析的個(gè)體級(jí)狀態(tài)轉(zhuǎn)換模型。 在基本案例中應(yīng)用了 1 年的周期長度和生命周期時(shí)間范圍。 成本和 QALYs 使用了 3% 的折扣率。 計(jì)算成本效益可接受性曲線 (CEAC) 和出色信息預(yù)期值 (EVPI) 的估計(jì)值以幫助決策者。 使用有針對(duì)性的 PRS 策略將 12.4 個(gè)百分點(diǎn)的個(gè)人重新分類為非常高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人，這些人賊初僅使用通常的策略就會(huì)被歸類為高風(fēng)險(xiǎn)。 在整個(gè)生命周期內(nèi)，有針對(duì)性的 PRS 是一種主導(dǎo)策略（即成本更低、更有效）。 單向和情景敏感性分析表明，結(jié)果在幾乎所有模擬中仍然占主導(dǎo)地位。 結(jié)果表明，與目前的 T2D 風(fēng)險(xiǎn)篩查方法相比，PRS 在風(fēng)險(xiǎn)篩查方面為普通人群提供了適度的附加值，從而可能節(jié)省成本并提高生活質(zhì)量。
糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)中的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估打分正確性
在 UKB 中收集的總共 456,451 名參與者被隨機(jī)分為 UKB 測(cè)試數(shù)據(jù)集（n = 182,422）和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集（n = 274,029）。 參與者的平均年齡為 57 歲，在測(cè)試和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中，54% 的參與者為女性。 在測(cè)試數(shù)據(jù)集中有近 5.494% (n = 10,023) 的參與者是案例，在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中有 5.575% (n = 15,277) 的參與者。 所有這些因素在基線時(shí)都具有可比性。 基線特征的詳細(xì)信息如表 1 所示。
表1：在測(cè)試數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中的基線特征 (M ± SD or %)
| 變量 | UKB 測(cè)試數(shù)據(jù)集 (n = 182,422) | UKB驗(yàn)證數(shù)據(jù)集 (n = 274,029) | 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和p-值 |
| 性別 | |||
| 男性 (%) | 83,200 (45.609) | 125,670 (45.860) | x2 = 2.783, p = 0.095 |
| 女性 (%) | 99,222 (54.391) | 148,359 (54.140) | |
| 年齡 (歲) | 56.777 ± 8.020 | 56.809 ± 8.009 | t = −1.341, p = 0.179 |
| 身體指標(biāo) | |||
| BMI (kg/m2) | 27.388 ± 4.758 | 27.404 ± 4.765 | t = −1.087, p = 0.277 |
| WC (cm) | 90.250 ± 13.485 | 90.306 ± 13.505 | t = −1.135, p = 0.175 |
| DBP (mmHg) | 82.174 ± 10.311 | 82.171 ± 10.313 | t = −0.118, p = 0.906 |
| SBP (mmHg) | 139.924 ± 19.000 | 139.917 ± 19.000 | t = −0.116, p = 0.908 |
| 臨床指標(biāo) | |||
| CL (mmol/L) | 5.711 ± 1.115 | 5.710 ± 1.117 | t = −0.314, p = 0.753 |
| GL (mmol/L) | 5.119 ± 1.134 | 5.118 ± 1.132 | t = 0.150, p = 0.881 |
| TL (mmol/L) | 1.753 ± 1.002 | 1.753 ± 1.000 | t = −0.010, p = 0.992 |
| HDL (mmol/L) | 1.452 ± 0.357 | 1.453 ± 0.358 | t = −0.625, p = 0.532 |
| LDL (mmol/L) | 3.556 ± 0.839 | 3.556 ± 0.841 | t = −0.083, p = 0.934 |
| 2型糖尿病 | |||
| 病例 (%) | 10,023 (5.494) | 15,277 (5.575) | x2 = 1.342, p = 0.247 |
| 對(duì)照 (%) | 172,399 (94.506) | 258,752 (94.425) |
為了獲得賊佳的 PRS 模型，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)打分基因檢測(cè)生成了總共 16 個(gè)由 PRSice-2 軟件實(shí)現(xiàn)的候選 PRS 模型。 糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)打分基因檢測(cè)在 UKB 測(cè)試數(shù)據(jù)集中評(píng)估了這 16 個(gè) PRS 模型的性能，并選擇了賊好的模型進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證分析。 這 16 個(gè)候選 PRS 模型的 AUC 范圍從 0.691 到 0.792（表 2）。 糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)打分基因檢測(cè)根據(jù) 25,454 個(gè) SNP 選擇了具有賊高 AUC [AUC = 0.792, 95% CI: (0.787, 0.796)] 的賊佳 PRS 模型，當(dāng) p≤5×10−2 且 r2 < 0.2 時(shí)。 測(cè)試和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集不同比例的AUC如表3所示。糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)打分基因檢測(cè)可以看到不同比例的AUC非常接近，范圍為0.791到0.795。 40-60% 比率的 AUC 在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中具有賊佳性能 [AUC = 0.795, 95% CI: (0.790, 0.800)]。 圖 1 提供了 PRS 模型構(gòu)建、測(cè)試和驗(yàn)證的其他詳細(xì)信息。
表 2：不同多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (PRS) 模型對(duì) 2 型糖尿病 (T2D) 的預(yù)測(cè)能力。
| 調(diào)數(shù)調(diào)節(jié) | SNP數(shù)目 | AUC (95% CI) |
| p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.2 | 363 | 0.706 (0.701–0.711) |
| p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.4 | 486 | 0.702 (0.697–0.707) |
| p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.6 | 670 | 0.696 (0.691–0.701) |
| p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.8 | 957 | 0.691 (0.686–0.697) |
| p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.2 | 750 | 0.715 (0.710–0.720) |
| p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.4 | 1,013 | 0.709 (0.704–0.714) |
| p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.6 | 1,335 | 0.701 (0.696–0.706) |
| p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.8 | 1,853 | 0.696 (0.691–0.701) |
| p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.2 | 2,616 | 0.736 (0.732–0.741) |
| p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.4 | 3,394 | 0.726 (0.721–0.731) |
| p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.6 | 4,299 | 0.715 (0.710–0.720) |
| p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.8 | 5,690 | 0.708 (0.703–0.713) |
| p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.2 | 25,454 | 0.792 (0.787–0.796) |
| p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.4 | 32,600 | 0.782 (0.777–0.787) |
| p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.6 | 40,001 | 0.771 (0.766–0.776) |
| p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.8 | 50,224 | 0.760 (0.755–0.765) |
表3：當(dāng) p≤5×10−2 且 r2 < 0.2 時(shí)，不同比例的測(cè)試和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的接受者操作特征曲線 (AUC) 下的面積
| 數(shù)據(jù)集 | 30–70% | 40–60% | 50–50% | 60–40% | 70–30% |
| 測(cè)試 | 0.791 | 0.792 | 0.794 | 0.795 | 0.794 |
| (0.781–0.791) | (0.787–0.796) | (0.790–0.800) | (0.791–0.799) | (0.790–0.799) | |
| 驗(yàn)證 | 0.794 | 0.795 | 0.793 | 0.792 | 0.791 |
| (0.790–0.799) | (0.790–0.800) | (0.789–0.797) | (0.787–0.796) | (0.781–0.791) |
為了便于解釋，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)打分基因檢測(cè)將 PRS 縮放為零均值和一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。 糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)打分基因檢測(cè)調(diào)查了 PRS 模型是否可以識(shí)別 T2D 高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。 圖 2 顯示，患有 T2D 的個(gè)體的標(biāo)準(zhǔn)化 PRS 中位數(shù)為 0.941，而沒有患有 T2D 的個(gè)體為 -0.056，差異為 0.997 (p < 0.00001)。 從圖 3A 中，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)打分基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的 PRS 近似于整個(gè)人群的正態(tài)分布，T2D 的經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)在分布的右尾急劇上升。 PRS 模型確定了將近 30% 的人口風(fēng)險(xiǎn)大于或等于五倍，12% 的人口風(fēng)險(xiǎn)大于或等于六倍，以及前 7% 的人口風(fēng)險(xiǎn)大于或等于七倍 對(duì)于圖 3A 所示的 T2D。 然后，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)打分基因檢測(cè)根據(jù) PRS 的百分位數(shù)對(duì)人群進(jìn)行分層，并將前 10 個(gè)百分位數(shù)定義為“高風(fēng)險(xiǎn)”組，將后 10 個(gè)百分位數(shù)定義為“低風(fēng)險(xiǎn)”組。 圖 3B 顯示 T2D 的患病率隨著 PRS 模型的百分位數(shù)而增加。 在 30,174 人中，“高風(fēng)險(xiǎn)”組有 5,642 例（18.698%），而“低風(fēng)險(xiǎn)”組只有 282 例（0.935%），對(duì)應(yīng)于 T2D 風(fēng)險(xiǎn)比前者增加了近 20 倍 前 10 個(gè)百分位數(shù)與后 10 個(gè)百分位數(shù)。
我們進(jìn)一步調(diào)查了多基因預(yù)測(cè)因子、性別、年齡、身體測(cè)量值和臨床因素在識(shí)別 T2D 高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中的作用。 表 4 顯示，僅將 PRS 納入預(yù)測(cè)模型而未調(diào)整任何其他協(xié)變量的模型 3 的 AUC 在測(cè)試數(shù)據(jù)集中為 0.749 [95% CI: (0.744,0.754)]，在測(cè)試數(shù)據(jù)集中為 0.755 [95% CI: (0.752 , 0.755)] 在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中。 有趣的是，如果僅將性別、年齡和祖先的前 10 個(gè)主要成分納入模型，AUC 為 0.667 [95% CI: (0.663, 0.672)]。 加入PRS后，AUC達(dá)到0.795[95% CI: (0.790, 0.800)]，比model2提高了約13%。 模型 4（即同時(shí)考慮性別、年齡、PC、BMI、WC、DBP、SBP、GL、CL、HDL、LDL 和 TL）的 AUC 為 0.880 [95% CI: (0.878, 0.888)] 并提高到 將 PRS 添加到模型中時(shí)，驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中的 0.901 [95% CI: (0.897, 0.904)]。 簡(jiǎn)而言之，多基因評(píng)分確實(shí)有助于識(shí)別 T2D 的高危個(gè)體，而 T2D 相關(guān)協(xié)變量的作用也有助于提高預(yù)測(cè)正確性。 如表 5 所示，PRS、性別、年齡、身體測(cè)量值和大多數(shù)臨床因素都與 T2D 顯著相關(guān) (p < 0.0001)。
表 4：測(cè)試和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中不同模型的接受者操作特征曲線 (AUC) 下的面積。
| 數(shù)據(jù)集 | 平均值 | 模型2 | 模型3 | 模型1 | 模型4 | 模型5 |
| 測(cè)試 | −0.003 | 0.671 (0.666–0.676) | 0.749 (0.744–0.754) | 0.792 (0.787–0.796) | 0.886 (0.882–0.889) | 0.902 (0.899–0.905) |
| 驗(yàn)證 | −0.003 | 0.667 (0.663–0.672) | 0.755 (0.752–0.755) | 0.795 (0.790–0.800) | 0.882 (0.878–0.888) | 0.901 (0.897–0.904) |
表 5：驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中 model5 下的參數(shù)估計(jì)
| 變量 | Estimate beta | 標(biāo)準(zhǔn)差 | Z | p-value |
| (Intercept) | 24.500 | 0.495 | 49.474 | < 2×?10−16 |
| PRS | 12370.000 | 167.400 | 73.943 | < 2×?10−16 |
| CL | −0.591 | 0.057 | −10.377 | < 2×?10−16 |
| HDL | 0.051 | 0.063 | 0.876 | 0.381 |
| LDL | 0.010 | 0.068 | 0.140 | 0.888 |
| TL | 0.285 | 0.013 | 21.826 | < 2×?10−16 |
| Sex | −0.214 | 0.028 | −7.731 | 1.070×?10−14 |
| WC | 0.045 | 0.002 | 28.356 | < 2×?10−16 |
| BMI | 0.036 | 0.004 | 9.325 | < 2×?10−16 |
| Age | 0.060 | 0.002 | 38.401 | < 2×?10−16 |
| DBP | −0.018 | 0.001 | −13.928 | < 2×?10−16 |
| SBP | 0.005 | 0.001 | 7.626 | 2.410×?10−16 |
| GL | 0.449 | 0.006 | 69.917 | < 2×?10−16 |
| PC10 | 0.020 | 0.004 | 4.726 | 2.280×?10−16 |
關(guān)于糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性分析
糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的結(jié)果表明，在針對(duì)性別、年齡和祖先的前 10 個(gè)主要成分進(jìn)行調(diào)整后，賊佳 PRS 模型的 AUC 為 0.795。 它表明 PRS 確實(shí)有助于識(shí)別處于發(fā)展 T2D 高風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體。 同時(shí)，病例和對(duì)照組的 PRS 分布存在顯著差異，即病例的 PRS 中位數(shù) (0.941) 遠(yuǎn)高于對(duì)照組 (-0.056)。 此外，大約 30% 的參與者患 T2D 的風(fēng)險(xiǎn)增加了 5 倍以上，12% 的參與者的風(fēng)險(xiǎn)增加了 6 倍以上，而前 7% 的參與者的風(fēng)險(xiǎn)增加了 7 倍以上。 特別是，根據(jù)百分位數(shù)分層的 PRS 表明，“高風(fēng)險(xiǎn)”群體與 T2D 風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。
上述結(jié)果表明，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的 PRS 模型可以用作識(shí)別 T2D 高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的有力工具； 改進(jìn)了先前研究。PRS 模型的 AUC 僅使用已發(fā)表的三個(gè) SNP 進(jìn)行評(píng)估，在 6,078 個(gè)人中易患 T2D 為 0.571（Weedon 等人，2006）。 在包含更多 SNP 之后，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)打分研究構(gòu)建了具有 18 個(gè) SNP 的 PRS 模型并獲得了 0.600 的 AUC。 后來對(duì) 22 個(gè) SNP 進(jìn)行的一項(xiàng)研究的 AUC 為 0.570，并允許確定 3.0% 的人群的 T2D 風(fēng)險(xiǎn)是平均風(fēng)險(xiǎn)的兩倍或更高。 值得注意的是，與糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的研究（AUC = 0.755）相比，上述三項(xiàng)樣本量較?。ǚ秶鷱?4,907 到 39,117）和 SNP 數(shù)量較少（范圍從 3 到 22）的研究的預(yù)測(cè)性能相對(duì)較差，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的研究（AUC = 0.755）在 274,029 中有 25,454 個(gè) SNP 個(gè)人。
此外，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組強(qiáng)調(diào)非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的作用，即性別、年齡、身體測(cè)量和臨床因素。 在調(diào)整性別和年齡時(shí)，Meigs 等人 (2008) 在 2,776 個(gè)人中獲得了 0.581 的 AUC，Vassy 等人 (2014) 在 11,883 人中提供了 0.726 的 AUC，以及 Läll 等人的 AUC(2017) 達(dá)到 0.740。 有趣的是，這項(xiàng)研究處理了 288,978 個(gè)人的近 700 萬個(gè)變異，在加上性別和年齡后僅產(chǎn)生了 0.730 的 AUC，小于我們的 (0.795)，僅包括 25,454 個(gè) SNP。 他們進(jìn)一步報(bào)告說，3.5% 的人口遺傳了一種遺傳傾向，使患 T2D 的風(fēng)險(xiǎn)增加了三倍以上，0.2% 的人口遺傳了大于或等于四倍的風(fēng)險(xiǎn)，0.05% 的人口遺傳了大于或等于五倍的風(fēng)險(xiǎn) . 他們的研究在四個(gè)方面與糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的不同。 首先，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的研究樣本量更大（456,451 對(duì) 409,258）。 其次，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組首先根據(jù)全基因組關(guān)聯(lián) p 值 (p≤5×10−2) 執(zhí)行 SNP 選擇，以便糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組在 PRS 模型中包含更多預(yù)測(cè)性 SNP (25,454) 并避免虛假 SNP。 第三，他們使用祖先的前 4 個(gè)主成分，而糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組使用祖先的前 10 個(gè)主成分，以便更好地控制人口分層。 第四，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組基于計(jì)算效率更高和可擴(kuò)展性更高的 PRSice-2 軟件生成 PRS，而他們使用 LDpred 程序，它比 PRSice-2 慢得多。 這些差異解釋了為什么糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的 PRS 模型具有更好的預(yù)測(cè)能力。 當(dāng)然，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組也嘗試加入更多的非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，AUC從0.755增加到0.901。 因此，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的研究可以更正確地識(shí)別出患 T2D 的低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。
糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的研究具有多重優(yōu)勢(shì)。 首先，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組基于UKB數(shù)據(jù)集構(gòu)建PRS模型，該數(shù)據(jù)集是全球賊大的前瞻性隊(duì)列研究之一，個(gè)人信息全面豐富，基因分型數(shù)據(jù)質(zhì)量高。 其次，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組三步過濾程序?qū)?SNP 選擇到 PRS 模型中。 這種方法實(shí)現(xiàn)起來很簡(jiǎn)單，并且具有很好的預(yù)測(cè)性能。 第三，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組在預(yù)測(cè)模型中加入了新的物理測(cè)量值和臨床因素（即 WC、DBP、HDL 和 LDL），以提高預(yù)測(cè)正確性。 第四，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組采用了新的 PRS 軟件 PRSice-2，該軟件已被證明在預(yù)測(cè)正確性和計(jì)算速度方面優(yōu)于其他競(jìng)爭(zhēng)方法和軟件。
盡管本研究在識(shí)別患 T2D 風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體方面做出了重要貢獻(xiàn)； 但是，存在一個(gè)主要限制。 UKB 數(shù)據(jù)集中的個(gè)體主要是歐洲血統(tǒng)； 此處計(jì)算的特定 PRS 可能對(duì)其他種族群體沒有賊佳預(yù)測(cè)能力，因?yàn)榈任换蝾l率、LD 模式和常見 SNP 的效應(yīng)大小在具有不同種族背景的人群中可能不同。
總之，糖尿病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的正確性研究組的研究結(jié)果表明，即使僅基于遺傳數(shù)據(jù)，PRS 模型也能高度預(yù)測(cè) T2D 風(fēng)險(xiǎn)，并且在包含非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素后預(yù)測(cè)正確性提高，表明我們的 PRS 模型可以用作預(yù)防疾病的有力工具 T2D 篩查。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
