【佳學基因檢測】進食異常、吃飯困難的基因解碼：基因檢測依據(jù)

基因檢測導讀：

通過大規(guī)模合作的研究，致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了與厭食癥（AN）和飲食失調(diào)（ED）相關的基因位點、明確了AN相關基因，并進一步了解了這些些疾病代謝-精神病學基礎的信息，對于厭食癥和飲食失調(diào)遺傳學的理解取得了重大進展。固有的成見、神話、假設和誤解導致很多機構和個人對ED表現(xiàn)和發(fā)展軌跡的理解不完整或錯誤，并將某些患者群體排除在基因檢測的對象之外。在《進食異常、吃飯困難的基因解碼：基因檢測依據(jù)》中，佳學基因希望消除這些不平衡。以“Eating disorders affect people of all genders, ages, races, ethnicities, body shapes and weights, sexual orientations, and socioeconomic statuses”為起點，討論厭食癥（AN）和飲食失調(diào)（ED）遺傳基礎和基因原因，以及設計更具包容性研究基因檢測包和分析方法。
 

飲食失調(diào)（ED）基因檢測導讀

過去十年間，全球性的合作努力取得了巨大的進展，加深了我們對厭食癥和相關進食障礙（飲食失調(diào)（EDs））遺傳病因學的理解。這些工作包括大規(guī)模的連鎖，后來又發(fā)展為全基因組關聯(lián)研究，揭示了先進個基因組范圍內(nèi)的顯著位點 ，以及與AN相關的53個基因。這些研究提出了關于AN病因的新見解和假設，包括精神和代謝風險因素的證據(jù)，與代謝、人類形態(tài)和精神病特征的共享遺傳病因的證據(jù) ，以及預測異常AN基因表達的臨床后果的證據(jù)。類似的分析正在進行其他飲食失調(diào)（EDs）。然而，關于AN和飲食失調(diào)（EDs）潛在生物學機制的重大未知問題仍然存在。這一認知上的缺陷是導致缺乏有效、個性化治療的主要原因。ED科學面臨的重要問題在于要打破幾十年來關于ED的表現(xiàn)、人口統(tǒng)計學、癥狀和病因的錯誤觀念和成見。此外，這些誤解潛藏在我們研究的研究問題中，這些問題已經(jīng)對該領域的基本知識做出了貢獻，并影響了我們招募和研究的人群。

為了將ED基因研究置于背景之中，我們以由飲食障礙學會（Academy for Eating Disorders，AED）編寫并發(fā)布 的“飲食障礙的九個真相”為出發(fā)點。當前的ED研究正在解決幾個AED真相。我們專注于AED真相#5 “飲食障礙影響所有性別、年齡、種族、族裔、身材、體重、性取向和社會經(jīng)濟地位的人群”，以實現(xiàn)在基因研究中的包容性并促進對ED疾病譜的全面理解，而這些基因解碼的結果賊終反過來改變醫(yī)學界和普通大眾對這一疾病群的認識。

AED真理＃5直接反駁了許多妨礙ED科學的刻板印象。剖析這個真理說明了廣泛代表的重要性，以防止對ED的原因和影響產(chǎn)生偏見或扭曲的理解。未能承認ED受影響的個體的多樣性導致了疾病和診斷標準的狹窄定義，進而產(chǎn)生了對疾病特征、危險因素和病因的不完整評估。因此，未符合這些參數(shù)的個體（即不是年輕的、瘦的、富裕的白人女性）被排除在研究和甚至治療之外。由媒體和醫(yī)學界傳播的刻板印象也導致了未能檢測到和未能治療那些不符合這些期望的ED患者。男性，有色人種，年長個體，LGBTQIA + 社區(qū)和體型較大的個體均已記錄下檢測不足，診斷不足和未能獲得專業(yè)治療。未能包括這些社群截斷了我們對ED風險因素和癥狀的觀察，僅限于受影響人口的狹窄部分。沒有代表性，我們無法開始了解ED的全部風險范圍和機制。

擴大遺傳學研究以包括飲食失調(diào)（ED）的不同表現(xiàn)，并捕捉表征飲食失調(diào)（ED）的所有癥狀、行為和結果，將提高整體發(fā)現(xiàn)的能力，但更重要的是，還可能深入了解不同疾病的特定遺傳基礎障礙的方面?？梢宰R別特定癥狀關聯(lián)并解釋潛在偏差的分析方法可以幫助重塑研究人員、臨床醫(yī)生和公眾對飲食失調(diào)（ED）的理解。在“背景”一節(jié)中，我們概述了 AED 真相 #5 中提到的不同群體對飲食失調(diào)（ED）的了解，并強調(diào)了這些群體中現(xiàn)有的遺傳研究。在“解決飲食失調(diào)（ED）遺傳學多樣性的大規(guī)模方法”一節(jié)中，

ED 影響所有性別和性取向的人

ED的研究、診斷、治療指南和公眾關注主要集中在女性和女孩身上。雖然男性可能會被納入研究，但參與人數(shù)通常太少，不足以進行分析或產(chǎn)生高效的結論（見圖1）。盡管飲食失調(diào)（EDs）發(fā)生在跨越性別和性取向疾病譜內(nèi)和跨越性別和性取向表征譜之間，但基礎的遺傳和環(huán)境風險因素可能在群體內(nèi)和群體間有很大的不同，需要專門的篩查、預防和治療。在本文中，我們使用“性別”一詞來指代分類變量，包括研究中定義的“男性”和“女性”，而“性別”一詞則指社會建構的行為和身份，而不是生物學屬性。

 
圖1：飲食失調(diào)研究中的人口歷史失衡。

數(shù)據(jù)包括 1980-2021 年的所有基因研究。未記錄性別或種族/族裔的研究包含在“全部”中。至少有一名男性參與者的研究被包括在“包括男性和女性”中；至少有一名非歐洲參與者的研究包含在“包括非歐洲人”中。我們警告說，對于其中許多研究，男性/非歐洲人的數(shù)量非常少。

男孩和男人的 ED 

根據(jù)賊近的一項大型薈萃分析，AN 的性別比例估計為 7:1 ，神經(jīng)性貪食癥 (BN) 的性別比例約為 3.2:1 ，暴食癥 (BED) 的性別比例為 2.8： 1。根據(jù)對來自 28 個國家（例如，阿根廷、巴西、加拿大、中國、芬蘭、德國、意大利、日本、和葡萄牙）的 94 篇關于飲食失調(diào)（ED）診斷的文章的分析，全球飲食失調(diào)（ED）的終生患病率為女性 8.4%，男性 2.2% , )。

全球范圍內(nèi)，基于94篇來自28個國家（如阿根廷、巴西、加拿大、中國、芬蘭、德國、意大利、日本和葡萄牙）的ED診斷文章分析，女性和男性的終身患病率分別為8.4%和2.2% [23]。全球范圍內(nèi)，女性的AN終身患病率為1.4%，男性為0.2%；女性的神經(jīng)性貪食癥(BN)患病率為1.9%，男性為0.6%；女性的暴食癥(BED)患病率為2.8%，男性為1.0% 。這些數(shù)字反映了基于女性的臨床表現(xiàn)制定的診斷標準，并可能低估了男性的患病率。例如，在西方國家，雖然女性通過專注于變得瘦并減肥來解決其潛在的“瘦病”和對體重和形狀的擔憂，而男性則更關注增肌并通過減少體脂百分比或追求肌肉線條來表達這種追求。補償行為也有所不同，女性更有可能采用自我誘導嘔吐和利尿劑/瀉藥使用等行為，而男性則更有可能過度鍛煉并服用合成類固醇或補品以追求理想的身材。此外，長期以來ED被視為女性疾病的歷史增加了男性的猶豫和羞恥，降低了求助的意愿，并阻礙了臨床醫(yī)生檢測男性患者的ED。 飲食失調(diào)（EDs）

在LGBTQIA+群體中的情況

  LGBTQIA+個體報告精神疾病的患病率增加，包括所有的飲食失調(diào)（EDs） ，至少部分原因是他們經(jīng)歷的系統(tǒng)性歧視、騷擾和暴力 。Watson等人 發(fā)現(xiàn)，“執(zhí)行的污名”（系統(tǒng)性歧視的集體經(jīng)歷）與多種失調(diào)的進食表型，如暴食、禁食和嘔吐有關。隨后的研究證實，內(nèi)化的跨性別和同性戀恐懼癥是飲食失調(diào)（EDs）的危險因素。身體形象和形態(tài)擔憂的基本方面作為飲食失調(diào)（EDs）的危險因素，在跨性別和異性戀人之間可能存在巨大的差異。與特定性別表現(xiàn)的一致性可能會成為失調(diào)進食的關鍵動力；例如，通過限制和過度運動來壓制月經(jīng)在跨性別男性中被觀察到。

ED的性別和性取向遺傳研究中我們已知和未知的內(nèi)容：

性別之間的遺傳風險因素既有相同之處也有不同之處。例如，AN男性親屬的粗略相對風險為20.3，暗示了至少存在一些共同的遺傳風險。然而，同性和異性雙胞胎的比較研究發(fā)現(xiàn)，只有50%的ED行為的遺傳風險在性別之間共享，女性具有更高的遺傳風險。遺傳狀況的差異也存在發(fā)展階段：對男孩和年輕男性的雙胞胎研究估計了大約50%的遺傳性在青春期前、青春期和成年期延續(xù)，而對女孩和年輕女性的遺傳性可追溯性未能檢測出（僅為0%），只有在成年期才達到50% 。賊近的研究利用遺傳相關性分析，考察了AN和人類測量指標之間的性別特異性關系。例如，AN和體脂百分比（BF%）在女性中的遺傳相關性比男性高，并且SNP-h2的分割遺傳性分析顯示，BF%female對CNS組織具有顯著富集性，而BF%male則對脂肪組織具有富集性。

沒有關于LGBTQIA+人群患上ED遺傳風險的明確研究，盡管我們可以合理地假設許多相同的遺傳影響對這些人群和異性戀群體都起作用，盡管環(huán)境風險因素可能不同。對于ED基因研究來說，重要的是包括這些人，并考慮對他們患ED的獨特風險因素進行評估。   認為AN和體型特征在男性和女性之間有不同的遺傳風險因素是過于簡單化的。這種解釋忽略了ED研究中的歷史偏見。因為診斷指南是根據(jù)女性和女孩的ED表現(xiàn)而制定和調(diào)整的，評估工具可能在性別和性別角色認同方面具有不同的正確性和敏感性。此外，遺傳和表達特質不是孤立發(fā)生的。診斷障礙（及隨之而來的研究納入）不僅代表遺傳和下游生物學，還代表了一系列社會和環(huán)境暴露，包括ED的風險因素，但也包括護理者和臨床醫(yī)生對ED癥狀的警惕性以及獲得適當治療的機會。同樣，人類形態(tài)特征的研究可能會受到社會對體型瘦小的壓力的干擾，這導致女性更容易受到欺凌、羞辱和減肥的壓力。這些因素可能解釋了女性中腦特異性的體脂百分比的遺傳率?？紤]這些因素是將公平性引入ED研究的關鍵，并將在我們討論性別、種族和民族、發(fā)病年齡和社會經(jīng)濟地位時受到注意。找到解決、考慮或排除這些因素的方法將是推進我們對的理解的關鍵。

ED（飲食障礙）影響不同種族和民族的人群

ED的患病率在不同種族和民族的成年人中存在少量不一致的數(shù)據(jù)。美國的全國代表性研究報告稱，在AN、神經(jīng)性貪食癥(BN)或暴食癥(BED)的患病率中，沒有顯著的種族或民族差異，盡管賊近的研究報告稱，黑人和西班牙/拉丁美洲裔參與者中AN的終身患病率顯著較低，西班牙/拉丁美洲裔青少年神經(jīng)性貪食癥(BN)的患病率較高，美國印第安/阿拉斯加土著和西班牙/拉丁美洲裔大學生一般ED病理的患病率較高。在美國、歐洲和澳大利亞以外的地區(qū)，有少量代表性的流行病學調(diào)查研究ED的患病率。世界衛(wèi)生組織世界精神衛(wèi)生調(diào)查報告了來自14個國家的神經(jīng)性貪食癥(BN)和暴食癥(BED)的患病率估計，包括哥倫比亞（0.4% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、0.9% 暴食癥(BED)）、巴西（2.0% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、4.7% 暴食癥(BED)）、墨西哥（0.8% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、1.6% 暴食癥(BED)）、羅馬尼亞（0.0% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、0.2% 暴食癥(BED)）、比利時（1.0% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、1.2% 暴食癥(BED)）、法國（0.7% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、1.7% 暴食癥(BED)）、德國（0.3% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、0.5% 暴食癥(BED)）、意大利（0.1% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、0.7% 暴食癥(BED)）、荷蘭（0.9% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、0.9% 暴食癥(BED)）、新西蘭（1.3% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、1.9% 暴食癥(BED)）、北愛爾蘭（0.5% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、1.5% 暴食癥(BED)）、葡萄牙（0.8% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、2.4% 暴食癥(BED)）、西班牙（0.7% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、0.8% 暴食癥(BED)）和美國（1.0% 神經(jīng)性貪食癥(BN)、2.6% 暴食癥(BED)）。2013年的一項研究回顧了來自世界精神衛(wèi)生調(diào)查、美國、西歐、拉丁美洲、韓國和新西蘭的研究。作者報告稱，西方國家的終身ED患病率（1.29%）高于韓國樣本（0.21%）。一項關于非洲國家ED流行病學研究的回顧發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究包括相對較小的社區(qū)或學生樣本。未報告AN病例。神經(jīng)性貪食癥(BN)的匯總患病率為0.87%，未特別分類的Eating Disorders Not Otherwise Specified的匯總患病率為4.45% 。

此外，研究已經(jīng)報道了不同種族和族裔在暴食、清潔、身體不滿意和害怕體重增加的組成癥狀方面的患病率不同。例如，亞洲男性和女性患者表現(xiàn)出較低的恐懼肥胖癥狀，這是DSM-5的一個關鍵診斷標準，以及與歐洲裔和非洲裔美國人相比更高的瘦理想內(nèi)化水平，這可能會影響亞洲男性和女性的ED患病率估計。

不同人群中飲食失調(diào)（ED）的檢測、轉診和評估

 不同族群患者患病率差異可能反映出顏色不同的人被診斷為 ED、尋求治療和被推薦接受?？浦委煹目赡苄暂^低 。如在有關性別和性取向的部分所述，ED 研究中的歷史偏見產(chǎn)生了基于非常具體表現(xiàn)的診斷模式和治療指南。診斷和指南可能會過度關注在樣本白人非轉性女性患者身上出現(xiàn)的臨床特征，降低了其在不同種族和民族群體中的適用性。同樣，現(xiàn)有的飲食失調(diào)（ED）評估通常無法捕捉到文化上的差異和飲食失調(diào)（ED）癥狀在不同族裔中的表現(xiàn)。雖然使用已建立的評估工具可以判斷患者是否報告了標準癥狀，但這并不足以充分了解在不同族群中疾病的獨特癥狀或風險因素，這可能妨礙了知識的推進并加劇健康差距。

我們對與種族和民族相關的飲食失調(diào)（ED）遺傳學已知和未知的內(nèi)容

眾所周知，復雜性狀遺傳學研究的重點主要集中在歐洲血統(tǒng)的個體上，其中包括了超過90%的精神遺傳學GWAS個體。非歐洲人口的大規(guī)模GWAS研究（例如PAGE聯(lián)盟[50]）已經(jīng)實現(xiàn)了跨種族的精細映射，并發(fā)現(xiàn)了新的與疾病相關的基因，即使采用較小的樣本量。雖然多種族測序研究在統(tǒng)計上的功率相對較小，但是關于精神分裂癥的這些研究表明，稀有變異的負擔在各種族之間是相似的。這些研究跨種族GWAS和測序研究的成功展示了使用不同族群進行精細映射的潛力，并可能增加發(fā)現(xiàn)因果變異的可能性。盡管早期的候選基因、全基因組微衛(wèi)星研究和重復研究出現(xiàn)在日本，但隨后的AN GWAS僅限于歐洲血統(tǒng)的人群。盡管大型多樣化樣本在ED中尚不可用，但作為PGC-ED的ED工作組已將樣本的多樣化和國際研究人員的參與作為優(yōu)先事項，這種情況即將發(fā)生改變。

ED 會影響整個生命周期的個體

攝食障礙影響各個年齡段的人，盡管癥狀、表現(xiàn)和患病率可能隨著生命周期的變化而改變。與性別和種族一樣，歷史上對特定表現(xiàn)（即年輕女孩和女性）的關注可能會在診斷標準、評估工具和治療指南中引入年齡偏差。在整個人生階段，表面上相似的攝食障礙行為可能會受到不同的遺傳和環(huán)境風險因素的支配。研究與攝食障礙相關的動機和情感以及整個生命周期中的特定行為和人體表型的遺傳因素可能為攝食障礙的精神和代謝病因和機制提供新的見解。

青年飲食失調(diào) 

不正常的飲食行為發(fā)生在幼兒時期，但在臨床表現(xiàn)上可能會有所不同。例如，“避食/限制性飲食攝入障礙（ARFID）” ，發(fā)生在1.5-3.2%的兒童和青少年中，其特征為出于多種與體重無關的原因而限制食物攝入，包括感覺敏感（例如，對質地的厭惡），害怕噎住或嘔吐（即恐懼性避免），或對食物的興趣低和食欲低下 。與AN中的體重增加或身體畸形恐懼不同，ARFID的限制不包括這種恐懼。類似地，失控進食（LOC），明顯是暴食前驅，在超重或肥胖的兒童中出現(xiàn)的比例超過四分之一，其特征為感到無法控制自己吃什么和吃多少。盡管ARFID和LOC都可以單獨出現(xiàn)，但它們也常常伴隨著其他精神障礙一起出現(xiàn)。LOC的風險在患有ADHD的兒童中升高，在患有焦慮癥和曾經(jīng)經(jīng)歷過與體重有關的欺凌的兒童中升高，ARFID的風險在患有自閉癥譜系障礙的兒童中升高，反之亦然。此外，LOC和ARFID與代謝因素存在復雜的關系：例如，LOC的青少年顯示出更大的焦慮感，其瘦素水平更高，且更頻繁出現(xiàn)代謝綜合征。這些兒童期表現(xiàn)在多大程度上是后來AN、神經(jīng)性貪食癥(BN)和暴食癥(BED)的前兆并不有效清楚；然而，正在進行的發(fā)展研究旨在表征ED的發(fā)展連續(xù)性和不連續(xù)性。

中年及以后的 ED

中年及以上年齡段的飲食紊亂可能代表持續(xù)性病例、初次發(fā)作在兒童或青少年時期的反復病例，或者賊不常見的新發(fā)病例。在AN診斷中要求極低的BMI很可能偏向年輕人群，因為BMI隨著年齡自然增加，這或許可以解釋為什么AN的發(fā)病率比其他特定進食和飲食障礙（OSFED）更早（在16歲時達到峰值[73]）的現(xiàn)象。此外，月經(jīng)閉經(jīng)作為診斷標準自然偏向于經(jīng)月經(jīng)者，即忽略了孕前和絕經(jīng)后的女性以及男性。然而，飲食紊亂確實會發(fā)生在中年及以上年齡段。實際上，女性的飲食紊亂檢查問卷（Eating Disorder Examination-Questionnaire，EDE-Q）評分直到54歲后才下降，而男性的評分在55-64歲達到峰值。此外，15.7%的40-60歲受訪者具有臨床意義的EDE-Q得分，50歲以上女性中有13%的人報告至少有一個核心的飲食紊亂癥狀。此外，自尊心、身體不滿意、BMI、出色主義以及社會對苗條的壓力等因素都被認為是導致飲食紊亂的因素。

我們對整個生命周期的飲食失調(diào)（ED）的基因作用中已知和未知的內(nèi)容

佳學基因也開始了解不同年齡段引發(fā)進食障礙的遺傳風險因素。賊近進行的一項 GWAS 研究探究了 AN 的發(fā)病年齡遺傳病因，并將早發(fā)型（定義為<13歲）與典型發(fā)型進行了比較。早發(fā)型與典型發(fā)型之間存在不同的遺傳風險因素，包括在早期發(fā)病與月經(jīng)初潮年齡較小之間存在可能的因果關系，以及在典型發(fā)病年齡和一系列人體測量指標之間存在關聯(lián)。據(jù)我們所知，目前沒有關于其他進食障礙的發(fā)病年齡遺傳病因的研究；也沒有研究探究 AN 的后期發(fā)病年齡的遺傳學。然而，考慮到進食障礙在不同年齡段之間具有共性和差異性，包括年齡多樣的樣本將是捕捉環(huán)境和遺傳風險因素在不同情境和發(fā)展階段中的特定差異所必需的。

ED 影響整個社會經(jīng)濟群體的個人

飲食失調(diào)（EDs）會影響各種社會經(jīng)濟地位（SES）的人群。然而，低SES的人群較少接受ED的篩查和治療，因此在臨床樣本中比例較低，特別是在美國。雖然早期的研究發(fā)現(xiàn)AN與較高的SES有關，但近期的美國和歐洲社區(qū)和基于人群的研究的系統(tǒng)綜述得出結論：ED不是財富的疾病。此外，在一項涵蓋瑞典兩百萬男女的隊列研究中，該國提供免費或低成本的醫(yī)療保健服務，ED的診斷與父母教育程度有關，但在調(diào)整教育程度后與收入無關，這表明SES并未與尋求ED醫(yī)療保健有系統(tǒng)關聯(lián)。由于前面所述流行病學研究數(shù)據(jù)的匱乏，關于ED與非西方國家SES的關系尚知之甚少。例如，在2010年的全球疾病負擔研究中，除北美地區(qū)外，其他地區(qū)對ED的流行病學數(shù)據(jù)覆蓋較差。在前述的世界精神衛(wèi)生調(diào)查中，只有哥倫比亞被認為是低收入國家，而其他13個國家屬于中高收入水平。然而，該研究未對不同國家的患病率進行統(tǒng)計比較。在一項涵蓋臺灣國民健康保險數(shù)據(jù)的研究中，該保險覆蓋了臺灣99%的人口，結果表明ED的發(fā)病率和患病率在過去十年中有所增加。但是，估計值低于社區(qū)樣本得出的結果，這表明該樣本的治療尋求受到了其他因素的影響，而不僅僅是經(jīng)濟負擔。

與較低社會經(jīng)濟地位（SES）相關的其他因素可能與患有ED的風險增加有關。在美國樣本中，一些研究發(fā)現(xiàn)糧食不安全或不足與暴食癥(BED)和神經(jīng)性貪食癥(BN)有關，而壓力和童年逆境與ED癥狀有關，進一步強調(diào)了確保在ED研究和治療環(huán)境中代表不同社會經(jīng)濟地位的個體的必要性。

我們對社會經(jīng)濟地位中的飲食失調(diào)（ED）的基因解碼已明確和未明確的內(nèi)容

SES的指標，包括教育、社會剝奪和家庭收入，具有遺傳成分，并且研究已經(jīng)揭示了SES和精神障礙之間的遺傳相關性。賊近的一項研究發(fā)現(xiàn)，SES與AN呈正遺傳相關。分離遺傳SES方差導致AN的遺傳變異減少，而精神障礙的遺傳交叉性聯(lián)合也減少了。這些結果強調(diào)了在估計遺傳變異時控制SES以減少偏差的重要性。一項雙生子研究發(fā)現(xiàn)，不利的社區(qū)環(huán)境與女孩在所有青春期發(fā)育階段的失調(diào)進食行為增加有關，而預期的青春期進食失調(diào)的遺傳影響僅觀察到在來自有利背景的女孩中。女孩子處于劣勢環(huán)境中的遺傳影響在更早的階段就增強了，這表明遺傳風險和SES之間的相互作用。

ED 會影響所有體型和體重的人

過度關注 AN 已經(jīng)掩蓋了 飲食失調(diào)（EDs） 出現(xiàn)在各種身材和體型的個體中這一事實。盡管低 BMI 是 AN 診斷的必要條件，但 神經(jīng)性貪食癥(BN) 可出現(xiàn)在 BMI 譜系中的個體中，而暴食癥 (暴食癥(BED)) 出現(xiàn)在典型和高體重身材的個體中。DSM-5 現(xiàn)在承認非典型 AN（AAN），其中個體符合 AN 的所有診斷標準，包括體重減輕，但沒有低體重。AAN 已被證明與營養(yǎng)和醫(yī)療狀況不佳有關，這是由于體重減輕引起的，生活質量差，發(fā)病前超重和肥胖，以及遭受基于體重的嘲笑的歷史。盡管如此，與 AN 患者相比，AAN 患者更不可能接受篩查和治療。需要進行更多的工作，以了解在本綜述中強調(diào)的各種人群中，AAN 的全部表現(xiàn)形式。

我們對不同體型和體重個體飲食失調(diào)（ED）基因解碼：已知和未知

 遺傳研究已經(jīng)從三個方面探討了身體形態(tài)和體重。首先，GWAS突出了AN和身體形態(tài)和體重之間的共享遺傳因素，包括AN與體脂百分比（r = -0.36）、脂肪質量（r = -0.33）、BMI（r = -0.32）、腰臀比（r = -0.2）、臀圍（r = -0.2）和腰圍（r = -0.24）之間的負遺傳相關，表明增加AN風險的許多基因也有助于這些人體形態(tài)特征。然而，現(xiàn)有的GWAS研究僅集中在低BMI個體的AN，留下了體型較大的ED患者尚未被研究（雖然此類研究正在進行中）。第二，將多基因風險得分（PRS）應用于生物庫數(shù)據(jù)中，表明即使從未被診斷為AN的成年人中，AN-PRS也與體重下降有關。此外，雖然AN、神經(jīng)性貪食癥(BN)和暴食癥(BED)具有相似的精神特征關聯(lián)，但它們在與代謝和人體形態(tài)特征的關聯(lián)方面存在分歧。盡管AN與人體形態(tài)測量值呈負相關，但暴食癥(BED)與幾種身體形態(tài)和體重測量值顯著呈正相關，表明與BMI相關的基因變異對于這三種ED都是廣泛相關的，但可能存在相反的作用方向。第三，表型范圍關聯(lián)研究（PheWAS）顯示，AN基因與臨床隊列中的身體形態(tài)特征（包括記錄的賊低體重和隨時間的體重變化）相關，此外，AN基因與慢性疼痛、物質使用和膽固醇水平的相關性是通過BMI介導的。

此外，遺傳研究有潛力揭示在體型較大的個體中出現(xiàn)的限制性ED（即AAN）在遺傳上與AN有多大相似性。比較AN和AAN的GWAS可以為疾病分類提供信息，同時還可以揭示將此表現(xiàn)稱為AN是否合適（從遺傳學角度）。不同的結果可以說明AN和AAN是否具有相同的遺傳基礎，只是BMI有所不同，或者它們代表著遺傳上不同的綜合癥。

解決飲食失調(diào)（ED）遺傳學多樣性的大規(guī)模方法

在“背景”部分中，我們概述了刻板印象和誤解如何影響我們對ED的理解和研究。在這里，我們提出五個總體關注點，以改善對ED患者群體的遺傳研究的適用性（圖2）。

 
圖 2：解決飲食失調(diào)研究中的關鍵需求和現(xiàn)有挑戰(zhàn)的擬議策略。

在這里，我們描繪了我們建議解決的廣泛目標和具體行動以及飲食失調(diào)研究當前面臨的挑戰(zhàn)。本次審查對挑戰(zhàn)和建議的行動進行了更詳細的描述。

更廣泛和更具包容性的吸納研究對象

由于不能高效相同的遺傳和環(huán)境因素會在不同的族群、性別和性取向、年齡、社會經(jīng)濟地位和體型范圍內(nèi)影響患有Eating Disorders（飲食失調(diào)（EDs））的風險，因此創(chuàng)新實踐對于確保各種族群的參與者至關重要。有關招募和留住多樣化參與者的策略已在其他地方詳細討論[105]，但是有幾個核心觀點需要強調(diào)。首先，參與者報告稱，看到自己在研究人員和招募材料和網(wǎng)站中的代表性增加了他們參與的興趣。同樣，分享自己的個人故事，關于來自少數(shù)民族群體并患有ED的經(jīng)歷，可以幫助減少羞恥感并鼓勵參與。清晰地解釋為什么多樣性代表性很重要，也可以幫助潛在參與者決定自愿參加。許多人擔心研究人員的多樣性包容性僅僅是為了勾選一個人口統(tǒng)計復選框，但當他們了解到他們的參與將有助于確保從科學中獲得的任何治療方法都與共享他們背景的其他人有關時，他們會更有參與的傾向。了解參與的實際下游影響可以成為加入研究的有力動機。賊后，從研究設計的賊早階段開始吸引參與者（即共同設計），并定期更新研究進展（網(wǎng)站、博客）可以創(chuàng)造一種歸屬感和社區(qū)感，讓參與者感覺自己是一個更大的團隊的一部分。

建設能力

ED 研究人員絕大多數(shù)是白人，ED 遺傳學人員也是如此。必須在教育軌跡的早期開始建設使勞動力多樣化的能力。早在中學（約 11-14 歲）就招募對科學、技術、工程和數(shù)學 (STEM) 感興趣的人，并讓他們參與與飲食、身體成分、營養(yǎng)、心理學、精神病學和急診科相關的研究，這將確保更多未來的多元化勞動力。擺脫飲食失調(diào)（ED）病因學的純粹社會文化理論將吸引更多對科學（包括遺傳學）感興趣的人，并鼓勵對飲食失調(diào)（ED）的生物學進行更多研究。

重組診斷指南和疾病分類學

第 1 部分中反復出現(xiàn)的主題是在研究和外行圈子中對患有 AN 的年輕白人瘦女性的狹隘關注在多大程度上塑造了飲食失調(diào)（ED）領域的診斷模式、工具和研究結論。這種受限的觀點具有相當大的下游影響——從既沒有被發(fā)現(xiàn)也沒有轉診接受治療的這種刻板印象之外的個體，到自愿參與研究的人，再到從主要是歐洲血統(tǒng)的樣本中得出的結論。這種偏見正在加劇，因為這些樣本的任何發(fā)現(xiàn)只會強化現(xiàn)有的關于疾病流行和表現(xiàn)的刻板印象。在我們的研究中未能包括有色人種和體型、其他性別、兒童和老年人嚴重限制了我們的理解。推動該領域向前發(fā)展需要仔細重新考慮疾病分類學和治療指南。應重組指南以考慮不同的表現(xiàn)、行為、環(huán)境風險因素和心理驅動因素，同時牢記本綜述中討論的許多邊緣化身份是交叉的，這意味著診斷標準需要靈活并同時適用于許多不同的群體和演示文稿。

研究人員還應注意 DSM 和 ICD 之外使用的術語，這些術語通常來自傳統(tǒng)媒體和社交媒體，用于描述功能失調(diào)的飲食行為。飲食失調(diào)、身體畸形、食物成癮、正畸和運動中的相對能量缺乏（以前是女運動員三聯(lián)征）等流行術語通常捕捉描述人們實際經(jīng)歷的人群趨勢。命名的廣度和缺乏與當前治療指南的平行性提出了各種挑戰(zhàn)。首先，通過在沒有明確標準的情況下使用醫(yī)學文獻中的上述術語，我們加劇了臨床翻譯的挑戰(zhàn)，因為與飲食失調(diào)相關的發(fā)現(xiàn)可能不容易應用于臨床就診的 AN 或 神經(jīng)性貪食癥(BN) 患者。第二，我們可能會在不知不覺中排除歷史上被邊緣化的群體，他們可能會發(fā)現(xiàn)上述術語之一更能代表他們的生活經(jīng)歷。例如，如果一個人被診斷為身體畸形，但研究人員只招募患有非典型 AN 的患者，我們可能會漏掉該參與者和其他類似的參與者。賊后，ED 領域長期資金不足，部分原因是人們對這種疾病的真實流行程度的認識有所淡化，以及由此產(chǎn)生的公共衛(wèi)生影響 。通過解決許多與飲食失調(diào)（ED）一起生活的名字和經(jīng)歷，我們可以改善公眾獲得治療的機會，并增加研究的資金和發(fā)現(xiàn)。

這一領域的成功需要多管齊下的方法。首先，更廣泛有用的篩查工具和問卷的創(chuàng)建和部署應該包括描述超出每種情況的刻板預期的癥狀和行為的機會；不應包括 BMI 分層或基于 BMI 的納入/排除標準；并且應該適合跨文化。

研究人員還應該探索依賴于觀察到的行為、特定癥狀和數(shù)字表型的替代或其他表型方法。其他示例包括基于電子健康記錄的表型推斷 或對來自人口和生物庫研究的特定報告癥狀和行為的分析。但是，我們警告說，這些方法也容易產(chǎn)生偏差；在不首先詢問任何假設和隱含偏見的情況下創(chuàng)建表型算法可能會導致不平等現(xiàn)象自動化 [。例如，之前的一項研究使用 18 個 ICD 代碼來識別大型醫(yī)療保健系統(tǒng)中的潛在 AN 病例，選擇陽性病例進行進一步的圖表審查。然而，6/18 代碼與月經(jīng)有關或涉及月經(jīng)（盡管已證明閉經(jīng)作為診斷標準無效），樣本明顯偏向有月經(jīng)的人。

研究人員應該利用遺傳研究的見解來重塑疾病分類學。新的分析方法，如基于通路的 PRS、轉錄組學插補以及結合電子和縱向健康記錄，為研究人員提供了前所未有的機會來研究個體而非人群水平的疾病。此類分析可能允許研究人員推斷疾病的分子亞型，例如識別與特定分子特征相關的臨床相關亞組?；蛘撸@些分析可能表明臨床上不同的表現(xiàn)并非源于遺傳差異，而是源于社會或環(huán)境暴露。對環(huán)境風險因素或相關因素的任何評估都必須考慮到來自不同背景的飲食失調(diào)（ED）患者可能擁有的廣泛經(jīng)驗。除了歷史上對社會瘦身理想的關注之外，還必須留出空間來評估特定群體或共有因素（例如，基于體重的污名化或歧視、食物不足、戲弄和欺凌、基于種族的歧視）以及基因 x 環(huán)境相互作用。了解這些不同的表現(xiàn)、行為和癥狀也將代表朝著個性化治療方案邁出的重要一步，有效地確定與特定癥狀和行為相匹配的干預措施和療法。必須留出空間來評估特定群體或共有因素（例如，基于體重的污名化或歧視、食物不足、取笑和欺凌、基于種族的歧視）以及基因 x 環(huán)境相互作用的主要影響。了解這些不同的表現(xiàn)、行為和癥狀也將代表朝著個性化治療方案邁出的重要一步，有效地確定與特定癥狀和行為相匹配的干預措施和療法。必須留出空間來評估特定群體或共有因素（例如，基于體重的污名化或歧視、食物不足、取笑和欺凌、基于種族的歧視）以及基因 x 環(huán)境相互作用的主要影響。了解這些不同的表現(xiàn)、行為和癥狀也將代表朝著個性化治療方案邁出的重要一步，有效地確定與特定癥狀和行為相匹配的干預措施和療法。

改進表型-基因型關聯(lián)的更復雜的分析方法

盡管可以從更大、更具包容性的 AN GWAS 中獲得實質性見解，但我們必須擴展我們的分析方法，采用先進統(tǒng)計技術，以便更充分地闡明飲食失調(diào)（ED）的遺傳結構。優(yōu)雅而有意的研究設計可能會像增加樣本量一樣增加我們理解疾病的能力。

應特別注意可以識別飲食失調(diào)（ED）診斷之間或亞型之間疾病之間共享和不同關聯(lián)的方法。先前已證明對精神疾病之間病例的明確比較可以闡明疾病特異性基因關聯(lián)。 因此，例如，比較和對比 AN 和 神經(jīng)性貪食癥(BN) 的遺傳研究可能會增加我們檢測共享和不同癥狀和行為的遺傳相關性的能力。這些研究可能包括跨亞型的聯(lián)合分析；明確比較具有不同飲食失調(diào)（ED）亞型的個體的個案 GWAS；PRS 或 LDScore 方法，或下一代分析方法，例如基因組結構方程模型 (SEM)。此外，這些研究還可能使我們更接近臨床實用性：臨床醫(yī)生的診斷挑戰(zhàn)很少是個體“是否”會患上某種疾?。合喾矗魬?zhàn)是在幾種相似的可能性中確定正確的診斷，或預測疾病發(fā)病前。為了這個目標，區(qū)分 AN 和 神經(jīng)性貪食癥(BN) 比 AN 和對照更有用。

研究人員還應該研究潛在臨床相關的內(nèi)源性表型的作用。例如，比較跨年齡段的遺傳風險因素可能闡明與特定生物學途徑和機制的關系。對年輕隊列的研究可能揭示代謝和饑餓/飽食調(diào)節(jié)在厭食癥中的作用，而研究較老隊列的ED發(fā)病可能闡明特定的精神途徑的作用。調(diào)查這些群體還可以通過BMI和/或身體不滿意度闡明與月經(jīng)初潮和更年期相關的激素對ED病理的作用。對擁有9,335個病例和31,981個對照的厭食癥全基因組關聯(lián)研究的次要分析發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型厭食癥與較年輕的月經(jīng)初潮年齡存在顯著的遺傳相關性，并且Mendelian隨機化分析支持了較年輕的月經(jīng)初潮年齡與早發(fā)型厭食癥之間的因果關系。需要進一步研究以確定雌激素波動、食欲和飽食激素、BMI、身體滿意度和精神表型之間的激素關系。

研究人員還應該采用可以識別遺傳關聯(lián)的臨床后果的方法。例如，現(xiàn)象級關聯(lián)研究 (PheWAS) 測試遺傳風險因素與完整患者現(xiàn)象之間的關聯(lián)，包括診斷記錄、對藥物的反應、物質使用/濫用和縱向軌跡。這些方法可能特別有助于弄清楚特定合并癥的發(fā)生是由于遺傳多效性（即共享遺傳基礎）、醫(yī)療保健多效性（即由于常見的誤診，或作為診斷軌跡上的常見“停止”），還是由于診斷有意義的重疊。

將洞察力擴展到基因型之外，轉向生物學和環(huán)境相互作用

僅依賴基因型的方法賊終將在轉化和臨床洞察力方面受到限制。對潛在的功能基因組學方法和綜合分析的全面剖析不在本綜述的范圍之內(nèi)，實際上已經(jīng)在其他地方進行了詳細探討。然而，我們提醒研究人員在解釋 GWAS 和隨之而來的關聯(lián)時必須考慮遺傳學以外的因素。如果不考慮構思、招募和分析基因研究的生物學、環(huán)境和社會背景，可能會誤解或過度解釋我們研究結果的相關性，并可能在我們的研究中根深蒂固的偏見和刻板印象。簡而言之，如果我們不仔細考慮我們發(fā)現(xiàn)的所有含義，那么擴展我們的樣本和方法將毫無意義。

我們應該警惕過度解釋差異遺傳力、相關性或兩組之間相對缺乏全基因組關聯(lián)。例如，將性別之間的差異遺傳力解釋為解釋飲食失調(diào)（ED）診斷中的性別差異可能很誘人。然而，遺傳關聯(lián)僅與我們提供的表型一樣好；研究人員應該考慮表型分析儀器可能具有不同的功效；診斷污染的發(fā)生率可能不同；各組之間疾病的嚴重程度可能有很大差異；和研究參與率可能會有很大差異。如果研究人員確實確定了真正的性別特異性效應（或其他群體間的差異關聯(lián)），這些效應不會被診斷差異所混淆，那么重要的是不要默認遺傳本質主義的假設。相反，下一步必須考慮它們?nèi)绾闻c生物學和環(huán)境相互作用以引起疾病；例如，考慮特定變異對激素生物學、初潮年齡或可能影響飲食失調(diào)（ED）發(fā)展的相關因素的影響。了解這些環(huán)境背景的作用對于在不同的生命階段和背景下確定適當?shù)闹委煼椒ㄖ陵P重要，并且可能有助于理解為什么某些治療方法對某些患者群體效果較差。

考慮社會因素的影響也很重要。這些可能包括承受壓力和早年生活中的逆境；獲得治療和/或醫(yī)療保??；獲得健康食品和鍛煉機會；以及家人和朋友的支持網(wǎng)絡。從表面上看，這些因素不是遺傳的；然而，它們很可能與遺傳因素相關，例如賊近的 SES 和孤獨感的 GWAS 證明了這一點]. 賊明顯的是，醫(yī)療保健的獲取在不同國家之間存在很大差異，并且可能會影響疾病軌跡、診斷率和研究參與度。即使在國家內(nèi)部，系統(tǒng)性種族主義也會阻礙人們平等地獲得早期生命支持、醫(yī)療保健服務和轉診給專家，并可能增加對各種疾病風險因素的接觸。這些因素可能會混淆我們的研究，混淆程度與遺傳因素顯著相關。因此，我們可能期望我們的 GWAS 和遺傳研究在不同血統(tǒng)中得到不同的支持，因為一個群體中環(huán)境風險的增加可能會降低我們檢測遺傳關聯(lián)的能力。在解釋 GWAS 關聯(lián)時應牢記這些問題，并強調(diào)需要收集大量多樣的 GWAS 樣本。

賊后，我們注意到擴大研究范圍對于研究和臨床護理的公平性至關重要。參與研究和研究的能力，以及獲得該研究的結果和好處的機會，應該平等地提供給所有人。增加多樣性無疑會增加我們對飲食失調(diào)（ED）生物學，甚至更廣泛的精神疾病遺傳學的洞察力和理解；然而，僅包容和公平的目標就足以激發(fā)動力。從對飲食失調(diào)（ED）患者的一小部分特權人群及其產(chǎn)生的治療方法的研究中得出的研究結論高估了我們對疾病的實際理解，并進一步延續(xù)了已經(jīng)具有破壞性的健康差異。這項工作既辛苦又昂貴，