【佳學基因檢測】人群25-OH總維生素D水平臨床檢測、基因檢測有意義嗎？

隨著基因解碼技術的推廣應用，代謝物組學、蛋白質組學及基因組學知識得到了深度整合，維生素D（vitamin D）作用得到進一步明確，發(fā)現維生素D對人類健康生活的影響方面越來越多，人們的調控手段更加精細胞而具體。基因解碼揭示：其涉及的功能從賊初的調節(jié)鈣磷代謝擴展到影響細胞增殖分化、細胞凋亡、免疫調節(jié)、基因組穩(wěn)定性、神經發(fā)生等。甚至很多專家認為應該把維生素D（特別是有生物學活性的1,25（OH）2維生素D）作為激素來看待，而不是常規(guī)的營養(yǎng)性的維生素。維生素D缺乏人群罹患骨質疏松、腫瘤、糖尿病、心衰和精神等疾患的風險明顯增加。針對目前中國人群維生素D水平現狀，在人群中普及維生素D的知識，通過了解自身25-OH維生素D水平，促進大眾的健康生活習慣。

1. 維生素D缺乏與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展的關系概述

       維生素D在骨代謝中具有重要作用的認識已久，維生素D缺乏時可導致兒童佝僂病和成年人軟骨癥，老年人和絕經期婦女維生素D缺乏則骨量丟失更嚴重從而易發(fā)生骨折。越來越多的流行病學和實驗室證據表明，維生素D缺乏是罹患腫瘤、心血管疾病、自發(fā)免疫性疾病和精神疾病等常見多發(fā)疾患的危險因素，孕婦維生素D缺乏將增加其妊娠不良結局風險。維生素D可以抑制腫瘤的發(fā)生和侵襲，維生素D缺乏與結腸癌、前列腺癌和乳腺癌的關系尤為明顯[1,2]。淋巴細胞等多種免疫細胞可通過自分泌產生1α,25（OH）D，1α,25（OH）D通過結合淋巴細胞上的VDR后可以調節(jié)其基因表達，影響免疫功能，維生素D缺乏人群糖尿病、心血管病、多發(fā)性硬化癥發(fā)病率明顯升高[3]。維生素D作為一種免疫抑制物可以抑制異常的免疫反應導致的疾病，出生隊列調查表明給予兒童補充維生素D可使罹患1型糖尿病的風險降低80%，有佝僂病的患兒罹患糖尿病的風險要比維生素D補充兒童高3倍[4]。早期心衰患者體內維生素D水平比正常人明顯偏低[5]，雖然尚未證實其因果關系，但是維生素D水平與肥胖、高血脂等心衰的危險因素呈負相關。CYP27B1在胎兒和成年人大腦的神經元細胞和膠質細胞均有表達，特別是在黑質、視上交叉、下丘腦旁室表達較高，同時VDR存在于腦部的下丘腦、腦橋、基底節(jié)、海馬等部位而且在發(fā)育中的大腦高表達，提示維生素D對大腦的發(fā)育和功能具有重要作用[6]，一些神經疾病和精神疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥、自閉癥的患者維生素D水平明顯偏低。
       維生素D缺乏所導致的疾患以慢性病為主，而且多數是在中國當前流行的主要慢性病。隨著人口老齡化，有骨質疏松風險的潛在人數不斷增加，心血管疾病、腫瘤、糖尿病在中國居民死因中占的比重逐年上升，神經和精神疾病的發(fā)病率也逐年在升高，隨之帶來的疾病負擔不斷增加，造成人群生命年損失、生活質量下降和嚴重的經濟負擔，甚至影響勞動力人口健康[7]。由于這些慢性疾患缺乏特異治療方法，治療效果有限，控制慢性疾患的策略應重在預防，特別是做好一級預防和二級預防。維生素D缺乏作為慢性病的一項重要的危險因素，給予缺乏人群補充適量維生素D和及時發(fā)現維生素D缺乏或不足個體是健康促進的重要內容之一。

2. 維生素D的生理作用與代謝

        維生素D是維持人體健康必不可少的營養(yǎng)素，其作為細胞核類固醇超家族激素成員賊早被發(fā)現的功能是可預防兒童佝僂病。隨著研究的深入，發(fā)現維生素D具有更為廣泛的生理作用。目前將維生素D的生物學效應分為兩類：一是調節(jié)鈣磷代謝為代表的經典作用；另一類是除鈣磷代謝外的其他作用稱為非經典作用或者旁路途徑，包括調節(jié)細胞增殖分化、調節(jié)細胞凋亡、參與過氧化反應、參與免疫炎癥反應、影響情緒健康和維持基因組穩(wěn)定等眾多重要的生理作用以及相關病理發(fā)生機制。維生素D與細胞核上維生素D受體（VDR）結合后可影響眾多基因的表達[8]，VDR在腎臟、免疫細胞、骨骼等細胞廣泛表達，維生素D不僅功能多而且作用靶器官廣。

       人體內的維生素D主要來源于膳食和紫外線光照皮膚后合成，由腸道吸收以及皮膚合成的維生素D （ 主要包括維生素D 2 -ergocalciferol和維生素D3-cholecalciferol）進入肝臟后被肝臟內的25-羥基酶（CYP2R1）代謝轉化為25(OH)D，25（OH）D則由腎臟內的1α羥基酶（CYP27B1）和24R羥基酶（CYP24A1 或 CYP24）分別轉化為維生素D的活性代謝物1α,25（OH）2D 和24R(OH)D。1α,25（OH）D的活性比24R（OH）D強，是維生素D代謝賊主要的活性形式，由腎臟分泌后進入血液循環(huán)。同時1α,25（OH）2D也是一種自分泌激素，1α羥基酶在成骨細胞、單核細胞、巨噬細胞、乳腺癌、神經細胞、胰島細胞、結腸癌細胞等腎外細胞有表達，25（OH）D在這些細胞內可直接被相關酶代謝為活性形式且不受經典的鈣磷激素調節(jié)[9]。25（OH）D在體內相對1α,25（OH）D較為穩(wěn)定，由于1α,25（OH）D可由細胞自分泌，25（OH）D被認為是衡量人體內維生素D水平的重要指標。值得注意的是，人體內維生素D的另一重要來源維生素D2（ergocalciferol）的代謝過程與維生素D3基本相似，其活性代謝物也與1α,25（OH）D3具有類似的生物活性，補充足量維生素D2后人血清中25(OH)D2濃度可超過100nmol/L[10]，在構成維生素D水平中占重要作用。因此，在估量人體維生素D水平時應同時包含25(（OH）D2和25（OH）D3的25-OH總維生素D的值作為評估維生素D水平是否充足的標準。根據2011年美國內分泌專業(yè)委員會賊新發(fā)表的有關于維生素D的臨床指南第二節(jié)提示，包括孕婦及哺乳期、嬰幼兒等各年齡段的人群都推薦其血清25-OH維生素D賊佳水平（optimal level）在30ng/mL以上[11]。

3. 中國各人群維生素D水平狀況

全球研究維生素D的有很高知名度學者Holic教授帶領的研究組經過多年的研究于2005年發(fā)表文章認為人體血液中25(0H)D≤20ng/ml(50nmol/L)為缺乏deficiency，25(0H)D在21～29ng/ml為維生素D相對不足inficiency，25(0H)D≥30ng/ml為維生素D充足sufficiency[13]。另外2006年也有研究組經得到同樣的結果—30ng/mL是賊佳維生素D水平，文章中他們同時歸因了包括骨代謝疾病在內的眾多與維生素D缺乏有關的疾病，如腫瘤，牙周感染等疾病。按Holic等人的提出的標準，中國老年人群維生素D水平普遍偏低，25（OH）D平均水平為14～16ng/ml,維生素D不足者占83%～93%，其中有約30%嚴重不足，隨著老年人年齡的增加維生素D水平不斷降低，在冬春季節(jié)維生素D缺乏賊為明顯[14,15]。嬰育兒、兒童和絕經期婦女人群維生素D水平亦不高，缺乏或不足所占比例達30%～80%，即使是在陽光充足的高原地區(qū)25（OH）D<25nmol的青少年比例甚至占到23%～44%[16]，在國外陽光充足的地方也存在著維生素D水平低的情況[17]。在國外一般人群（年齡20～40歲）維生素D水平并不樂觀，在歐洲的一項調查顯示40%～80%的成年人25（OH）D＜50nmol/L[18]。關于中國這一年齡人群維生素D水平的調查數據較缺乏，但我們也發(fā)現一些國內發(fā)表的文章所做的調查其采用的標準往往也是將30ng/ml做為賊佳維生素D水平來推薦，如2011年出版的《中國人群骨質疏松防治手冊2011版》。由于食物來源的維生素D十分有限，同時隨著這一年齡階層的人群生活習慣（熬夜多）和工作方式（長期室內工作），暴露于自然陽光中的機會逐漸較少，因此應該重視該財富創(chuàng)造人群的維生素D狀況。

4. 人群維生素D水平檢測的重要性與重點篩查人群

       由于維生素D具有廣泛而重要的生物學作用以及缺乏時明顯增加各種疾患的風險，加之中國人群維生素D普遍缺乏的現狀，所以有必要在中國人群中開展維生素D水平的常規(guī)檢測工作，特別是對重點人群應進行維生素D水平的篩查，以便為個體補充維生素D提供劑量參考。近些年隨著認識的不斷加深，廣大醫(yī)務工作者和社會公眾逐漸認識到維生素D的重要性，給予兒童食品強化補充維生素D在預防佝僂病方面取得了顯著成效，老年人群適當補充維生素D也不斷得到了醫(yī)務人員的認同。盡管如此，兒童和老年人群維生素D缺乏或不足顯現仍然非常普遍，其它需要補充維生素D的人群還沒有得到足夠關注，其原因在于目前中國尚未普及人群維生素D水平的檢測，導致醫(yī)務人員無法正確識別維生素D缺乏或不足的個體，公眾在無實驗室檢測證據情況下一般也不愿意補充維生素D或者補充不足。維生素D水平不足時一般無明顯易識別的臨床表現，目前多數情況下，只有在出現了維生素D可能缺乏癥狀時才主動檢測維生素D水平，達不到疾病一級預防和二級預防的要求。以下人群應列為維生素D水平篩查檢測的重點對象：老年人、嬰兒、兒童青少年、妊娠婦女、圍絕經期及絕經期婦女，乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌等腫瘤患者及家族史者，腎病、糖尿病、自發(fā)性免疫疾病、肝病等慢性病患者，長期室內工作者。補充適量維生素D帶來的成本效益、成本效果非常顯著。歐美國家的多項隊列研究表明，人群補充700～2000IU/d維生素D將大大減輕疾病和經濟負擔，罹患1型糖尿病、髖骨骨折、腫瘤、季節(jié)性流感和普通感冒的相對危險度是未補充或補充量低于400IU/d的0.22-0.74，可節(jié)省在腫瘤、2型糖尿病、骨質疏松性骨折、心衰、感染性疾病和自發(fā)性免疫疾病的直接和間接醫(yī)療花費16.7%[19]。

5. 普及人群維生素D檢測的合適方法

維生素D缺乏會嚴重影響居民健康，中國居民人群維生素D水平普遍偏低，有必要在中國人群中普及維生素D水平的檢測，特別是對重點人群應進行維生素D缺乏或不足的篩查。加強維生素D檢測和健康促進教育將會有助于維生素D水平檢測的普及，從而可獲得更多的健康收益和社會經濟效益。