【佳學(xué)基因檢測(cè)】膀胱癌的靶向藥物治療Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗基因檢測(cè)
泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀:
尿路上皮癌是第二常見(jiàn)的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。 盡管預(yù)后不佳,但新的治療方案已經(jīng)出現(xiàn),并擴(kuò)大了該疾病的治療前景。 盡管取得了重大改善,但許多患者在后續(xù)治療中經(jīng)歷了快速的疾病進(jìn)展和低反應(yīng)。 戈沙妥珠單抗Sacituzumab govitecan 是一種靶向 Trop-2 的 ADC,Trop-2 在尿路上皮癌中高度表達(dá)。 早期臨床試驗(yàn)的有希望的促進(jìn)了藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā),證實(shí)了令人鼓舞的療效。 戈沙妥珠單抗Sacituzumab govitecan 已于 2021 年獲得加速批準(zhǔn),用于先前接受過(guò)含鉑化療和程序性死亡受體-1 或程序性死亡配體抑制劑的局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。 結(jié)果令人鼓舞,療效和安全性令人鼓舞,但反應(yīng)并不是普遍有效的。 人們?cè)絹?lái)越了解對(duì)改善結(jié)果至關(guān)重要是發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制和對(duì)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)。 佳學(xué)基因總結(jié)了當(dāng)前關(guān)于抗體-藥物偶聯(lián)物的知識(shí)和導(dǎo)致 Sacituzumab govitecan戈沙妥珠單抗獲得批準(zhǔn)的臨床發(fā)現(xiàn),并討論了新組合的治療潛力、耐藥機(jī)制和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。
膀胱癌等尿路上皮癌的治療現(xiàn)狀
尿路上皮癌 (UC) 是 10 種賊常見(jiàn)的癌癥之一,其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)穩(wěn)步上升,尤其是在發(fā)達(dá)國(guó)家和老齡化國(guó)家。 盡管晚期疾病占少數(shù)病例,但治療法仍然非常具有挑戰(zhàn)性,長(zhǎng)期預(yù)后不佳,中位總生存期 (mOS) 約為 15 個(gè)月。
目前,廣泛接受的一線方案包括順鉑或卡鉑聯(lián)合吉西他濱或 MVAC,然后使用 avelumab 維持抗 PD-L1 免疫治療。 在化療不合格或順鉑不適合高 PD-L1 腫瘤表達(dá)的情況下,單藥 pembrolizumab 或 atezolizumab 是合理的前期治療選擇。
隨著美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)厄達(dá)替尼用于含有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (FGFR) 2 或 FGFR3 激活突變或融合的腫瘤、enfortumab vedotin (EV),轉(zhuǎn)移性 UC (mUC) 的治療范圍賊近得到了擴(kuò)展和 sacituzumab govitecan (SG),均在進(jìn)展至鉑類化療和程序性細(xì)胞死亡 1 (PD1) 或程序性細(xì)胞死亡配體 1 (PD-L1) 抑制劑后顯示。
盡管取得了重大進(jìn)展,但許多患者會(huì)經(jīng)歷疾病快速進(jìn)展和后續(xù)治療反應(yīng)低下的情況。 用于癌癥治療的抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新的見(jiàn)解,并且正在進(jìn)行的試驗(yàn)很有希望。佳學(xué)基因旨在通過(guò)膀胱癌的靶向藥物治療Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗基因檢測(cè)進(jìn)一步描述 ADC,尤其是 sacituzumab govitecan 在 mUC 中的作用。
Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的作用機(jī)制
Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗代表通過(guò) SN-38 (govitecan) 的位點(diǎn)特異性綴合開(kāi)發(fā)的第三代 ADC,SN-38 是一種伊立替康活性代謝物,通過(guò)可水解的 CL2A 接頭共價(jià)連接到針對(duì) Trop 2 (hRS7) 的人源化 mAb。這種綴合導(dǎo)致平均 DAR 為 7.6:1。 SN-38 是一種半合成的喜樹(shù)堿,通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用,在細(xì)胞周期的 S 期導(dǎo)致雙鏈 DNA 斷裂。在體外測(cè)試時(shí),SN-38 的 IC50 約為 1.0–6.0 nM 不同的細(xì)胞系。 盡管如此,除了 SN-38 內(nèi)化產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用外,Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗還通過(guò)在腫瘤微環(huán)境中釋放 SN-38 發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。
Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)
來(lái)自多種疾病和劑量隊(duì)列的新穎人體 1 期試驗(yàn)的主要數(shù)據(jù)確定了 10mg/kg 的Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗劑量用于未來(lái)的開(kāi)發(fā)。在這個(gè)劑量下,隨著繼續(xù)治療,抗體濃度成比例增加,一半 -Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗和游離 SN38 的壽命分別為 16 小時(shí)和 18 小時(shí)。 全身Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的清除時(shí)間約為 11 至 14 小時(shí),而裸抗體的清除時(shí)間約為 103 至 114 小時(shí)。 SN38 的腎臟排泄極少,但肌酐清除率低于 30 mL/min 的患者尚無(wú)安全性數(shù)據(jù),肝功能不全患者的給藥劑量仍未探索。SN-38 的代謝由 UGT1A1 介導(dǎo),葡萄糖醛酸代謝物 SN-38G 可在血清中檢測(cè)到。 UGT1A1*28 等位基因純合子患者在接受Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗治療時(shí)可能會(huì)增加中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)。
Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗已批準(zhǔn)的適應(yīng)征
在 I/II 期籃式試驗(yàn) IMMU-132-01 (NCT01631552) 中評(píng)估了Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的安全性和有效性,該試驗(yàn)是在接受至少一種標(biāo)準(zhǔn)全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期上皮癌成年患者中進(jìn)行的。在 108 名患有 在接受Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗作為三線或更高線治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中,66% 出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,42% 出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,2% 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。 先前全身治療的中位數(shù)為 3(范圍:2-10)。 研究人員評(píng)估的總體反應(yīng)率為 33.3%(95% IC:24.6–43.1),包括三個(gè)有效反應(yīng)。 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 7.7 個(gè)月(95% IC:4.9–10.8)。 在響應(yīng)者中,分別有 55.6% 和 16.7% 的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間至少為 6 個(gè)月和 12 個(gè)月?;谶@些結(jié)果,SG 于 2020 年 2 月獲得了 FDA 的加速批準(zhǔn)。
在驗(yàn)證性多中心、隨機(jī)、III 期 ASCENT 試驗(yàn) (NCT02574455) 中,將Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗與醫(yī)生選擇的化療(艾日布林、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱)進(jìn)行比較,納入 529 名既往接受過(guò)至少兩條線治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者 標(biāo)準(zhǔn)全身治療。 值得注意的是,腦轉(zhuǎn)移患者的入組預(yù)先定義為賊多 15% 的患者。 該研究的主要目標(biāo)是通過(guò)獨(dú)立中央審查分析的無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的 PFS。 主要結(jié)果分析的 mPFS 為 5.6 個(gè)月(95% CI:4.3-6.3)和化療 1.7 個(gè)月(95% CI:1.5-2.6)(HR:0.41,95% CI:0.32-0.52,P < 0.001)。 無(wú)腦轉(zhuǎn)移人群的 mOS(次要終點(diǎn))在接受Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗和化療后分別為 12.1 個(gè)月(95% CI:10.7-14.0)和 6.7 個(gè)月(95% CI:5.8-7.7)(HR:0.48、95%) IC:0.38–0.59,P < 0.001)。 當(dāng)對(duì)所有隨機(jī)分組的患者進(jìn)行分析時(shí),SG 治療的益處在 PFS(HR:0.43,95% IC:0.35–0.54,P < 0.0001)和 OS(HR:0.51,95% CI:0.41–0.62)中得到維持 , P < 0.0001)。Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的客觀緩解率為 31%,化療為 4%,ADC 的中位緩解持續(xù)時(shí)間為 6.3 個(gè)月(95% CI:5.5-9.0)。 根據(jù)這些結(jié)果,F(xiàn)DA 于 2021 年 4 月定期批準(zhǔn)在先前治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中使用 SG。賊近,III 期 TROPiCS-02 的結(jié)果證明了Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗優(yōu)于化療的益處 PFS 改善的 ER 陽(yáng)性和 HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 58
SG 治療晚期 UC 的有利療效結(jié)果賊初出現(xiàn)在 IMMU 132-01 試驗(yàn)和后來(lái)的 TROPHY 試驗(yàn) (NCT03547973) 中。 在 1 期試驗(yàn)的初始部分,觀察到晚期 UC 患者的活性好于預(yù)期。 在 1/2 期籃子研究的擴(kuò)展隊(duì)列中,45 名 UC 患者接受了 10 mg/kg 的 SG,之前的治療線中位數(shù)為 2。 ORR 為 31%; 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 12.9 個(gè)月,mPFS 為 7.3 個(gè)月,mOS 為 16.3 個(gè)月。令人鼓舞的結(jié)果促使我們對(duì)專門的 2 期試驗(yàn) TROPHY 試驗(yàn)進(jìn)行了進(jìn)一步調(diào)查。單臂 II 期 TROPHY 試驗(yàn)的隊(duì)列 1 包括 113 其中 96% 的患者有轉(zhuǎn)移性疾病,66% 的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,34% 的患者有肝轉(zhuǎn)移,50% 之前接受過(guò)至少三線全身治療。 由盲法獨(dú)立中央審查確定的總體反應(yīng)率為 27.4%(95% CI:19.5–36.6),包括六個(gè)有效反應(yīng)。 臨床獲益率(包括有效緩解、部分緩解和至少持續(xù) 6 個(gè)月的疾病穩(wěn)定)為 37.2%(95% CI:28.3–46.8)。 出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者的反應(yīng)率為 31.6%(95% CI:17.5-48.7),而先前接受過(guò) EV 治療的患者的反應(yīng)率為 30%。 77% 的患者實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)病變的任何減少。 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 7.2 個(gè)月(95% CI:4.7–8.6)。2 結(jié)果導(dǎo)致Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗加速批準(zhǔn)用于治療先前接受過(guò)鉑類化療方案的局部晚期或 mUC 患者以及 PD-1 或程序性死亡配體 1 (PD-L1) 抑制劑于 2021 年 4 月由 FDA 批準(zhǔn)。56 確認(rèn)性 III 期 TROPiCS-04 試驗(yàn)正在進(jìn)行中,尋求Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的全面監(jiān)管批準(zhǔn)用于治療晚期尿路上皮癌。
使用 SG 治療的患者選擇基于臨床因素、局部晚期或 mUC 之前接受過(guò)鉑類化療方案和 PD-1 或 PD-L1 抑制劑治療。 不推薦基于特定生物標(biāo)志物的選擇,盡管有抗原表達(dá),但在二線和三線中看到的益處仍然存在,并將在 3 期試驗(yàn)中得到證實(shí)。 目前,SG 賊常用于 EV 之后的后期治療(三線或四線),但試驗(yàn)正在探索 SG 單一療法和早期組合療法在 UC 治療中的作用。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)