【佳學(xué)基因檢測】基因檢測結(jié)果為逢希伯-林道綜合征基因突變腫瘤提供Belzutifan靶向藥物

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

綜合腫瘤靶向藥物基因檢測的臨床實驗進(jìn)展，佳學(xué)基因檢測分享了Eric Jonasch, Frede Donskov, Othon Iliopoulos等人發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的》的靶向藥物研究結(jié)果。該靶向藥物英文名稱為Belzutifan. 其實用人群為具VHL失活突變基因檢測結(jié)果的腎細(xì)胞癌患者。原始研究結(jié)果發(fā)表于2021 Nov 25;385(22):2036-2046， 實驗結(jié)果索引號為： doi: 10.1056/NEJMoa2103425。

基因檢測指定了靶向藥物的研發(fā)方向：

對患者進(jìn)行全基因組測序基因檢測所發(fā)現(xiàn)的腫瘤基因突變譜表明由于VHL基因失活和轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α）的組成性激活所引起的von Hippel-Lindau（VHL）病患者腎癌的發(fā)病率很高。

von Hippel-Lindau (VHL) 病是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由 VHL 基因檢測所證明的種系致病變異引起。每 27,300 至 39,000 名活產(chǎn)嬰兒中約有 1 人發(fā)生 VHL 疾病。該病與良性和惡性腫瘤有關(guān)，包括透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜的血管母細(xì)胞瘤。

大約 70% 的 基因檢測為VHL突變的疾病患者在其一生中會發(fā)展為腎細(xì)胞癌。 臨床判斷為手術(shù)的風(fēng)險-收益評估提供了依據(jù)，直徑超過 3 厘米閾值的腎腫瘤和快速生長的腎腫瘤建議進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，例如部分腎切除術(shù)，以降低該病例發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險。在可行的情況下使用保留腎單位的方法切除腎腫瘤。早期手術(shù)干預(yù)通常不推薦用于直徑小于 3 cm 的腎細(xì)胞癌腫瘤，因為這些腫瘤與轉(zhuǎn)移風(fēng)險低相關(guān)?；颊咄ǔＴ谄湟簧薪邮芏啻瓮饪剖中g(shù)以切除腎腫瘤和其他基因檢測為VHL 疾病相關(guān)腫瘤。 全身治療可通過阻止腫瘤直徑超過 3 cm 的生長，從而使與 VHL 疾病相關(guān)的腎細(xì)胞癌患者受益，從而減少手術(shù)，及腎功能不全和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。全身治療可以為患有基因檢測為 VHL 疾病相關(guān)的其他腫瘤的患者提供類似的益處。

基因解碼表明，VHL 蛋白充當(dāng) E3 泛素連接酶，以氧依賴性方式導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 的 α 亞基泛素化，從而導(dǎo)致 HIF 的蛋白水解?；驒z測明確致病性 VHL突變的存在會降低 VHL 蛋白活性，從而導(dǎo)致在 HIF 亞基的穩(wěn)定化和 HIF 介導(dǎo)的與氧濃度無關(guān)的轉(zhuǎn)錄途徑的后續(xù)組成型激活。特別是，HIF 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、細(xì)胞周期蛋白 D1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 和促紅細(xì)胞生成素。這些因子通常通過促進(jìn)血管形成、增強(qiáng)葡萄糖利用和通過轉(zhuǎn)錄信號增加紅細(xì)胞產(chǎn)生來抵消缺氧的影響。

HIF 轉(zhuǎn)錄因子的組成型激活是導(dǎo)致基因檢測為VHL突變疾病相關(guān)腎細(xì)胞癌中發(fā)生的血管過度形成的原因。因此，已評估使用VEGF 靶向治療來治療VHL 疾病。臨床前數(shù)據(jù)表明 HIF-2α 亞基拮抗劑在其賊近源處阻斷 HIF 通路激活，抑制透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中的腫瘤生長。 基因檢測HIF-2α 過表達(dá)在 VHL 疾病相關(guān)腎細(xì)胞癌和與異種移植模型中對 HIF-2α 抑制劑治療的敏感性有關(guān)。 涉及晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的 1 期研究的初步數(shù)據(jù)表明 HIF-2α 阻斷劑對散發(fā)性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的潛在療效.

Belzutifan (MK-6482，以前稱為 PT2977) 是第二代小分子 HIF-2α 抑制劑，具有比先進(jìn)代化合物 MK-3795（以前稱為 PT2385）更好的藥理特性，并在涉及晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的臨床一期試驗中顯示出療效和安全性。鑒于 VHL 失活和由此產(chǎn)生的 HIF-2α 激活在與 VHL 疾病相關(guān)的腫瘤發(fā)生中的作用，腫瘤用藥指導(dǎo)基因檢測的研究目的是評估belzutifan 用于 VHL 病相關(guān)腎細(xì)胞癌患者的臨床效果。

基因檢測指導(dǎo)下使用Belzutifan治療腎細(xì)胞癌的研究方法

腫瘤正確用藥基因檢測設(shè)計了一個2期、開放標(biāo)簽、單組試驗。研究了HIF-2α抑制劑belzutifan（MK-6482，以前稱為PT2977）的有效性和安全性，該藥物每天口服120 mg，用于基因檢測明確為VHL疾病相關(guān)的腎癌患者。主要終點是客觀反應(yīng)（有效或部分反應(yīng)），由獨立的中央放療審查委員會根據(jù)1.1版實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測量。腫瘤靶向藥物基因檢測還評估了非腎癌腫瘤患者對belzutifan的反應(yīng)以及belzutifan的安全性。

基因檢測指導(dǎo)下使用Belzutifan治療腎細(xì)胞癌的研究結(jié)果

經(jīng)過21.8個月的中位隨訪（范圍為20.2至30.1），腎癌患者有客觀反應(yīng)的百分比為49%（95%可信區(qū)間為36至62）。胰腺病變患者（61例患者中47例[77%]）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤患者（50例患者中15例[30%]）也出現(xiàn)了治療效果。在12例視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤患者基線時可評估的16只眼中，全部（100%）被確定為改善。賊常見的不良事件是貧血（90%的患者）和疲勞（66%）。7名患者停止治療：4名患者自愿停止治療，1名患者因治療相關(guān)不良事件（1級眩暈）停止治療，一名患者因研究者評估的疾病進(jìn)展而停止治療，還有1名患者因芬太尼的急性毒性作用而死亡。

基因檢測指導(dǎo)下使用Belzutifan治療腎細(xì)胞癌的研究結(jié)論

Belzutifan主要與1級和2級不良事件相關(guān)，并在腎細(xì)胞癌和非腎細(xì)胞癌腫瘤患者中具有確定的治療效果。

基因檢測指導(dǎo)下使用Belzutifan治療腎細(xì)胞癌的關(guān)鍵詞

Belzutifan,VHL,基因檢測,腎細(xì)胞癌,晚期,轉(zhuǎn)移性, HIF-2α,抑制劑,HIF