【佳學基因檢測】抑癌基因檢測及抗腫瘤 靶向藥物治療

抑癌基因檢測及抗腫瘤靶向藥物治療導讀：

癌癥是由兩種基因的遺傳和表觀遺傳變化積累引起的疾病：腫瘤抑制基因（TSG）和原癌基因。在過去的幾十年中進行了廣泛的研究，以闡明 TSG 在癌癥發(fā)展中的作用。根據(jù) Knudson 的兩次打擊模型假設，在癌癥中，TSG 功能的喪失是通過兩個等位基因的缺失或失活而發(fā)生的。很明顯，TSG 的突變在單個細胞水平上是隱性的。因此，TSG 中的單個突變不足以引起致癌作用。然而，許多研究已經(jīng)確定了不符合該標準定義的候選 TSG，包括通過表觀遺傳沉默而不是通過缺失而失活的基因。此外，泛素化引起的蛋白酶體降解、異常的細胞定位、和轉錄調(diào)控也參與了 TSG 的失活。這篇綜述將這些新的 TSG 失活機制納入現(xiàn)有的兩次打擊模型中，并提出了一種修訂的多重打擊模型，該模型將能夠識別可用作癌癥預后和預測生物標志物的新型 TSG。

介紹

許多不同癌癥的基因研究已經(jīng)確定了少數(shù)必須突變或改變以促進惡性細胞生長的基因[ 1 ]。癌細胞的兩個主要特性，不受控制的細胞生長和侵入其他組織的能力，是這些遺傳和表觀遺傳變化的結果。遺傳交替包括基因突變、基因組不穩(wěn)定性、雜合性丟失 (LOH) 和基因拷貝數(shù)變異 (CNV)。相比之下，表觀遺傳變化包括組蛋白修飾、DNA 甲基化和印記丟失 (LOI)。這些修飾在不改變潛在核苷酸序列的情況下調(diào)節(jié)基因表達[ 2-4 ]。

一般來說，癌癥相關基因可以分為兩大類，原癌基因和腫瘤抑制基因（TSG）。原癌基因通常參與促進細胞生長的途徑。當這些基因被突變或改變激活時，它們會導致正常細胞癌變。原癌基因的突變通常在自然界中占主導地位，這些基因的突變版本被稱為癌基因 [ 5 ]。TSGs被認為是另一種關鍵基因，參與DNA損傷修復、抑制細胞分裂、誘導細胞凋亡和抑制轉移。因此，TSGs 功能的喪失會導致癌癥的發(fā)生和進展 [ 6]。先前的研究表明，一個 TSG 副本足以控制細胞增殖。因此，TSG 的兩個等位基因必須有效、悠久、長期、很久失活或丟失才能導致腫瘤發(fā)展 [ 7 ]。此外，根據(jù)具體情況，一些基因既可以作為原癌基因也可以作為 TSG。TSG 大致分為五種類型： 1) 編碼細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的基因，控制進入細胞周期的特定階段（例如 pRB 和 p16）[ 8 ]；2) 編碼受體或信號轉導的分泌激素或抑制細胞增殖的發(fā)育信號的基因 [例如，轉化生長因子 (TGF)-β 和腺瘤性結腸息肉 (APC)] [ 9]; 3) 編碼檢查點控制蛋白的基因，這些蛋白觸發(fā)細胞周期停滯以響應 DNA 損傷或染色體缺陷[例如，乳腺癌 1 型易感蛋白 (BRCA1)、p16 和 p14] [ 10 ]；4) 編碼誘導細胞凋亡的蛋白質(zhì)的基因（例如，p53）[ 11 ]；5) 編碼參與修復 DNA 錯誤的蛋白質(zhì)的基因 [例如，p53 和 DNA 錯配修復蛋白 2 (MSH2)] [ 12 ]。

TSG失活是導致癌癥發(fā)展的常見機制。分子研究表明，TSGs 的失活通常與細胞遺傳學上無法檢測到的微缺失有關，這些微缺失是通過顯示在腫瘤抑制基因座內(nèi)或附近的多態(tài)性標記的 LOH 來確定的 [ 13 ]。TSG 中的種系突變是大多數(shù)已知的可遺傳癌癥形式的原因，因為一個等位基因的體細胞失活通常與正常發(fā)育相容 [ 14 ]。此外，啟動子甲基化也有助于 TSG 的失活 [ 15 , 16 ]。迄今為止發(fā)現(xiàn)的大多數(shù) TSG 都遵循上述 Knudson 范式（表1）。這些 TSG 在細胞水平上是隱性的，并且兩個等位基因都被癌癥中的甲基化刪除、突變或沉默。然而，對人類腫瘤標本的研究越來越多的證據(jù)表明，通過蛋白酶體降解、異常細胞定位和轉錄調(diào)控等細胞機制使 TSG 功能失活也可能導致腫瘤發(fā)生。本綜述概述了不遵循經(jīng)典 Knudson 兩次打擊假設的已知 TSG 的失活機制。這些 TSG 的分子分析可能會揭示特定癌癥亞類的新靶點。

表格1:抑癌基因的位置和功能

泛素-蛋白酶體降解途徑

必須嚴格調(diào)節(jié)由 TSG 和癌基因編碼的蛋白質(zhì)的細胞水平，以防止癌變和惡性進展。TSG 產(chǎn)物的水平通常由泛素-蛋白酶體途徑控制，這是一種特定的細胞蛋白水解機制。E3泛素連接酶通過與泛素激活酶E1和泛素結合酶E2的協(xié)同作用，催化其特定蛋白底物的多泛素化，然后修飾的底物被26S蛋白酶體降解[ 17 ]。由于泛素化-蛋白酶體途徑功能障礙或 E3 連接酶異常表達導致的 TSG 產(chǎn)物降解增強可能與腫瘤發(fā)生有關。例如，下面討論了通過泛素-蛋白酶體降解使 TSG 功能失活。

泛素-蛋白酶體降解使 p53 TSG (TP53) 失活

p53 TSG (TP53) 在大多數(shù)癌癥中失活 [ 18 , 19 ]。它負向調(diào)節(jié)細胞周期并參與基因組穩(wěn)定和血管生成 [ 18 , 19 ]。在人類癌癥中經(jīng)常報道純合缺失 (HD)、LOH、點突變和/或甲基化導致TP53失活（表 2-9）。除了這些遺傳失活機制外，細胞 p53 水平還通過泛素化介導的降解進行調(diào)節(jié) [ 20]。許多含有環(huán)指結構域的 E3 連接酶，包括小鼠雙分鐘 2 同源物 (MDM2)、MDM4、皰疹病毒相關泛素特異性蛋白酶 (HAUSP)、組成型光形態(tài)發(fā)生 1 (COP1)、Pirh2 和 ARF-BP1，可以泛素化第 53 頁 [ 21 - 25 ]。然而，MDM2 似乎是主要的調(diào)節(jié)因子，因為MDM2缺乏癥的致死性可以通過TP53的損失來挽救[ 21 , 26 ]。通過與 MDM4 的異二聚化，MDM2 對 p53 的 E3 連接酶活性顯著增加 [ 21 , 26 ]。在大約 10% 的腫瘤中觀察到MDM2的基因擴增[ 21 ,26 ]，其中大部分保留了野生型TP53。在一些腫瘤細胞中，即使在沒有MDM2基因擴增的情況下，也會出現(xiàn) MDM2 的過表達 [ 27 ]。此外，在大約 10% 的所有腫瘤和 65% 的視網(wǎng)膜母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)了MDM4的過表達 [ 21 , 28 ]。病毒也可能促進 p53 的降解。人乳頭瘤病毒 E6 蛋白與 E3 泛素連接酶的 E6 羧基末端 (HECT) 結構域同源形成復合物，導致 p53 泛素化和降解 [ 21 , 29 , 30]。這些發(fā)現(xiàn)與泛素-蛋白酶體途徑通過p53功能喪失促進腫瘤發(fā)生的觀點一致。

表 2。

腫瘤抑制基因在白血病和腦癌中的表達和失活機制。注：“—”未找到報告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計算的

表3。

抑癌基因在頭頸癌和肺癌中的表達及失活機制。注：“—”未找到報告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計算的

表 4。

腫瘤抑制基因在癌癥中的表達和失活機制。注：“—”未找到報告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計算的

表 5。

表 6。

表 7。

表 8。

腫瘤抑制基因在乳腺癌和卵巢癌中的表達和失活機制。注：“—”未找到報告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計算的

表 9。

抑癌基因在宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中的表達及失活機制。注：“—”未找到報告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計算的

通過泛素-蛋白酶體降解使 INK4A/ARF 失活

p16 INK4A和 p14 ARF是經(jīng)過充分研究的促凋亡蛋白，因為它們在細胞周期停滯和細胞衰老中的關鍵作用，以及它們與惡性腫瘤的關聯(lián)[ 31-33 ]。許多研究已經(jīng)調(diào)查了人類癌癥中INK4A/ARF基因座失活的機制（表 2-9）。與 p53 一樣，p14 ARF是多泛素化和蛋白酶體降解的直接靶標。p14 ARF與 MDM2 特異性結合，MDM2 具有 E3 連接酶活性并誘導 MDM2 的蛋白酶體降解。因此，p14 ARF通過誘導 MDM2 的降解來穩(wěn)定轉錄活性 p53 [ 34 , 35 ]。同樣，MDM2 在幾種癌細胞系中的過表達會通過蛋白酶體導致 p14ARF 降解 [ 36 ]。因此，已在許多癌癥中發(fā)現(xiàn) p14ARF 介導的 p53 通路機制破壞 [ 37 ]。

通過泛素-蛋白酶體降解使 TGF-β 家族基因失活

TGF-β 家族的成員是多功能蛋白，它們在許多細胞過程中發(fā)揮著重要作用，包括細胞生長、存活、分化、遷移和凋亡 [ 38 ]。其下游信號通路的改變與多種疾病有關，包括癌癥 [ 38 ]。在 TGF-β 通路成員中，TGF-β 受體 I、TGF-β 受體 II、SMAD4 和 SMAD2 被認為是經(jīng)典的 TSG。在某些癌癥中，TGF-β 信號傳導因 TGF-β 信號通路成分的體細胞突變而被破壞（表2-9）。E3泛素連接酶在26S蛋白酶體識別和降解TGF-β家族靶蛋白中起重要作用。SMADs 的泛素化調(diào)節(jié) TGF-β 信號傳導；SMAD 泛素調(diào)節(jié)因子 (Smurf1, Smurf2)，一種 HECT 型 E3 泛素連接酶和 ROC1-SCF Fbw1a，一種 RING 指型 E3 泛素連接酶，都參與了 TGF-β 信號成員的蛋白酶體降解 [ 39 , 40]。Smurf1 和 Smurf2 通過抑制性 SMAD、SMAD6 和 SMAD7 與 TGF-β 家族受體結合，誘導其泛素依賴性蛋白降解。因此，調(diào)節(jié) TGF-β 家族腫瘤抑制因子的 E3 泛素連接酶的失調(diào)可能導致各種癌癥的癌變和惡性進展。因此，了解 TGF-β 和/或其下游信號傳導介質(zhì)的狀態(tài)為使用選擇性抑制劑創(chuàng)造了機會。

腫瘤抑制蛋白的錯誤定位

腫瘤抑制蛋白受到多種事件的調(diào)節(jié)，以避免異常細胞增殖、促進細胞凋亡或兩者兼而有之。腫瘤抑制蛋白的易位提供了在特定細胞區(qū)室之間轉導信號的有效手段。某些腫瘤抑制蛋白在正常細胞和癌細胞中顯示出不同的定位模式，并且已顯示腫瘤抑制蛋白信號傳導的時空動力學受損與癌變和惡性進展有關 [ 41 , 42 ]。接下來，我們討論腫瘤抑制蛋白的錯誤定位如何導致腫瘤發(fā)生的幾個例子。

通過錯誤定位使 RB1 失活

RB1被認為是經(jīng)典的 TSG。該基因編碼的蛋白質(zhì)是細胞周期的負調(diào)節(jié)因子。在各種癌癥中通過體細胞突變、缺失或表觀遺傳沉默使RB1失活總結在表 2-9中。低磷酸化 pRB 結合并抑制 E2F 家族成員的轉錄活性，這些成員控制細胞周期進程所必需的基因的表達 [ 43 ]。相比之下，被細胞周期蛋白依賴性激酶 3 (CDK3)/細胞周期蛋白-C 絲氨酸磷酸化的 pRB 已被證明有助于 G0 阻滯細胞重新進入細胞周期。由輸出蛋白 1 介導的核輸出導致細胞質(zhì)錯誤定位的 pRB 也可能促進腫瘤形成 [ 44, 45 ]。此外，一些pRB相關蛋白也會影響其亞細胞定位。A 型核纖層蛋白 (lamin A/C) 是核基質(zhì)的核心成分，可以束縛 pRB 并導致細胞周期停滯 [ 46 ]。相比之下，細胞周期蛋白 E 和猿空泡病毒 40 (SV40) 大 T 抗原的共表達通過破壞 pRB 的核積累使 pRB 失活 [ 47 ]。另一份報告顯示，pRB 從細胞核的輸出受其與 exportin-1 的結合調(diào)節(jié)，這取決于 CDK 介導的 pRB 在 C 末端磷酸殘基的磷酸化 [ 48]。這些數(shù)據(jù)表明 pRB 的核質(zhì)錯誤定位可以通過抑制 CDK 活性而有效地逆轉。因此，CDK 抑制劑在人類癌癥中具有巨大的臨床潛力和前景。

錯誤定位導致 TP53 失活

p53 是一種轉錄因子 (TF)，可激活參與細胞周期檢查點或細胞死亡以響應 DNA 損傷的應激反應基因 [ 49 , 50 ]。然而，在幾種類型的癌癥（包括結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤）中，野生型 p53 由于亞細胞定位異常而失活 [ 51 ]。在這些情況下，p53 的功能和活性保持不變。p53 包含一個核輸入/定位信號 (NLS) 和一個核輸出信號 (NES)，它們通過核轉運受體介導 p53 易位進入細胞核。例如，p53 的功能也受到亞核水平的早幼粒細胞白血病核小體 (PML-NB) 的調(diào)節(jié) [ 52]。PML 蛋白與 PML-NB 內(nèi)的 p53 和環(huán) AMP 反應元件結合蛋白 (CREB) 形成穩(wěn)定的復合物，并促進 p53 乙?；瑥亩龠M細胞凋亡 [ 53 ]。在許多人類癌癥中已經(jīng)報道了 PML 的喪失，因此 p53 的功能失活可能是由 PML-NB 破壞誘導的異常亞細胞定位引起的。此外，p53 的一些翻譯后修飾，例如 sumoylation、糖基化、neddylation 和核糖基化，也調(diào)節(jié) p53 亞細胞定位 [ 54]。p53 在細胞核中的積累導致細胞周期停滯、衰老和凋亡。因此，賊近的癌癥治療策略試圖通過增強穩(wěn)定性來誘導野生型 p53 核保留或 p53 蛋白的積累，從而導致細胞凋亡 [ 55 , 56 ]。

錯誤定位使 BRCA1 失活

家族性乳腺癌易感基因BRCA1編碼具有腫瘤抑制活性的 220 kDa 可磷酸化 TF。BRCA1 在多種生物學途徑中發(fā)揮重要作用，包括轉錄調(diào)節(jié)、適當?shù)幕蚪M修復、細胞增殖和凋亡 [ 57 ]。表2-9 總結了在各種癌癥中通過體細胞突變、缺失或表觀遺傳沉默導致BRCA1失調(diào)的報告. 此外，BRCA1 的亞細胞定位在其抑癌功能中起重要作用。許多乳腺癌和卵巢癌細胞系和原發(fā)性腫瘤表現(xiàn)出高水平的細胞溶質(zhì) BRCA1。BRCA1 的環(huán)指元件通過與其結合伙伴 BRCA1 相關的環(huán)結構域蛋白 1 (BARD1) [ 58 ] 結合來介導核輸入。BRCA1/BARD1 異二聚體的結構預測 BRCA1 NES 位于介導 BRCA1 穿梭到細胞質(zhì)中的環(huán)指結構域內(nèi) [ 59 ]。這增加了 BARD1 結合掩蓋 BRCA1 N 末端的 NES 并阻止與染色體區(qū)域維持蛋白 1 (CRM1) 結合的可能性，從而導致 BRCA1 的核保留 [ 59]。具體來說，BRCA1 C 末端的癌癥相關種系突變將其限制在胞質(zhì)溶膠中并抑制其核功能，特別是對 DNA 損傷的反應 [ 57 , 59 , 60 ]。此外，尚不清楚其他 RING 指結構域結合蛋白，如 BRCA1 相關蛋白 1 (BAP1) 是否也與 BRCA1 相互作用以抑制其對細胞生長的控制。在癌癥的背景下，對 BRCA1 的細胞內(nèi)穿梭及其由體細胞突變引起的錯誤調(diào)節(jié)如何改變其活性的研究可以為新的臨床應用提供見解。

錯誤定位導致 APC 失活

已在許多人類癌癥中報告了因突變、表觀遺傳沉默或啟動子高甲基化而導致的 APC 丟失（表 2-9）。這種腫瘤抑制因子通常定位于健康細胞的細胞質(zhì)內(nèi)，但已顯示定位于人類癌細胞的細胞核 [ 61 ]，在那里它與致癌產(chǎn)物 β-連環(huán)蛋白結合并輸出 [ 62 ]。APC 在 N 末端附近包含兩個經(jīng)典 NLS 和兩個功能性 NES，它們通過與 exportin-1 的關聯(lián)介導細胞核和細胞質(zhì)之間的穿梭 [ 63 , 64] _ENREF_58。細胞增殖過程中 APC 的直接調(diào)節(jié)來自酪蛋白激酶 2 (CK2)，它在 N 端與 APC 結合并使其磷酸化，導致其核轉位 [ 65 , 66 ]。此外，APC 的亞細胞定位受其結合伙伴的調(diào)節(jié)。APC 的其他核結合伙伴是蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP-BL、TF 激活蛋白-2α (AP-2α) 和核輸出因子 exportin-1 [ 66 ]。賊近對小鼠模型的研究表明，核 APC 通過抑制腸道組織中的經(jīng)典 WNT 信號傳導來調(diào)節(jié)上皮細胞增殖，這表明 APC 的亞細胞分布在癌癥進展中起重要作用 [ 67]。已經(jīng)開發(fā)了幾種旨在恢復 APC 定位及其在 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導中的功能的治療方法。

錯誤定位使 SMAD4 失活

Mothers against decappentaplegic homolog 4 ( SMAD4 ) 是一種與胃腸道癌變相關的 TSG。作為 TGF-β 信號家族的一員，SMAD4 參與許多細胞功能，包括分化、凋亡和細胞周期控制 [ 68 , 69 ]。在人類癌癥中，SMAD4基因可因突變或 LOH 受損或因基因缺失而沉默（表2-9）。此外，SMAD4的異常亞細胞分布也可能導致其功能喪失。先前的一項研究表明，在未受刺激的細胞中，其 MAD 同源 1 (MH1) 結構域中的 NLS 和其接頭區(qū)域中富含亮氨酸的 NES 都具有組成型活性，因此 SMAD4 在細胞核和細胞質(zhì)之間不斷穿梭[ 70 ]。SMAD4 NES 的激活依賴于 exportin-1，而 SMAD2/3 從細胞核的輸出顯然與這個因素無關 [ 71 ]。用輸出蛋白-1 抑制劑細霉素 B (LMB) 處理細胞會導致 SMAD4 在細胞核中快速積累，這證實了 SMAD4 是由這種特定的輸出蛋白輸出的 [ 71]。此外，某些保留因子，包括微管 [ 72 ] 和核輸入蛋白，例如 E26 轉化特異性 (ETS) 相關的 TF (ELF) [ 73 , 74 ]，也與亞細胞分布的調(diào)節(jié)有關。 SMAD4。此前，我們發(fā)現(xiàn)，在晚期胃癌中，41% 的 SMAD4 核染色呈陰性的樣本具有中度至高度的細胞質(zhì) SMAD4 染色。這種 SMAD4 積累模式與 SMAD2/3 的細胞質(zhì)積累相關 [ 75 ]。因此，核質(zhì)穿梭失調(diào)可能是導致核 SMAD4 功能喪失的另一種機制。

TF調(diào)節(jié)

TFs是細胞增殖的關鍵驅動因素，并維持促凋亡基因和抗凋亡基因的表達平衡。這些因子通常與轉錄機制的特定增強子元件和/或其他蛋白質(zhì)結合，并且還可以直接募集共激活因子或共抑制因子和 RNA 聚合酶 II，從而導致腫瘤發(fā)生中涉及的關鍵調(diào)控基因的表達或抑制。在這里，我們提供了一些被異常 TF 調(diào)節(jié)滅活的 TSG 的基本概述。

異常 TF 調(diào)節(jié)導致 CDH1 失活

E-鈣粘蛋白 (CDH1) 是一種細胞粘附分子，對于維持上皮細胞層中細胞-細胞接觸的完整性至關重要 [ 76 ]。CDH1的缺失增強了上皮腫瘤細胞的侵襲性 [ 77 ]。由于CDH1基因突變、LOH 或表觀遺傳啟動子甲基化，CDH1 的失調(diào)發(fā)生在許多人類癌癥中（表 2-9）。CDH1基因的高甲基化和染色質(zhì)重塑已成為導致CDH1下調(diào)的主要機制在大多數(shù)癌癥中。賊近有報道稱，CDH1 表達的失調(diào)也有助于癌癥的進展。Snail 家族 TF，包括鋅指因子 Snail 和 Slug，在CDH1的轉錄抑制中發(fā)揮重要作用，并通過在入侵過程中改變基因轉錄來誘導上皮-間質(zhì)轉化 (EMT) [ 77 ]。雙手鋅指蛋白 ZEB1 和 ZEB2 以及基本螺旋-環(huán)-螺旋 (bHLH) 家族蛋白 E12/E47 也能夠抑制CDH1的表達。TWIST1 是CDH1的轉錄抑制因子，在浸潤性小葉乳腺癌中，TWIST1 和 CDH1 表達呈負相關[ 77 ]]。這些發(fā)現(xiàn)表明 TWIST1 與腫瘤細胞內(nèi)滲有關，這是腫瘤細胞進入循環(huán)以播種轉移的過程。賊近，另一項研究表明，腫瘤抑制因子 Kruppel 樣因子 6 (KLF6) 直接反式激活CDH1啟動子 [ 78 ]。這些綜合發(fā)現(xiàn)突出了多種機制，通過這些機制異常的 TF 調(diào)節(jié)可導致CDH1基因失活。

異常 TF 調(diào)節(jié)使 PTEN 失活

10 號染色體上的磷酸酶和張力蛋白同源物 ( PTEN ) 是位于染色體 10q23.31 的有效 TSG。在許多人類癌癥中，PTEN因突變或表觀遺傳機制而失活，而 PTEN 蛋白的穩(wěn)定性或功能可被其他機制削弱 [ 79 , 80 ]。表2-9總結了 HD 、LOH、點突變或異常甲基化對PTEN的失活。然而，在許多癌癥中，PTEN基因是完整的，但似乎是轉錄沉默的。PTEN 是一種快速降解的蛋白質(zhì)，半衰期不到 4 小時，似乎在PTEN中發(fā)現(xiàn)的許多遺傳改變在癌細胞中進一步加速了這種快速降解。蘇哈特梅等人。發(fā)現(xiàn)早期生長反應 1 ( EGR1 ) TF 直接與PTEN啟動子中的共有基序結合并激活基因轉錄，并??且對于響應紫外線和其他應激刺激的PTEN mRNA的上調(diào)是必需的[ 81 , 82 ]。此外，Stambolic等人。證明PTEN轉錄也可以由 p53 誘導，p53 與啟動子中靠近 EGR1 結合位點的位點結合 [ 83 ]。TP53 _TSG 是人類癌癥中賊常見的功能缺失基因。此外，一些報道表明，APE1/Ref-1 通路也調(diào)節(jié)PTEN的表達[ 84 , 85 ]。因此，這些 TF 的失調(diào)可能會使 PTEN 功能失活。

異常 TF 調(diào)節(jié)使 KiSS1 失活

KiSS1 賊初被確定為黑色素瘤中的 TSG。李等人。發(fā)現(xiàn) KiSS1 的表達與黑色素瘤細胞系和臨床樣本的轉移潛力呈負相關 [ 86 ]。后來，在各種轉移性癌癥中發(fā)現(xiàn)了 KiSS1 的丟失或下調(diào)，包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、膀胱癌、腦癌和前列腺癌，這進一步驗證了其在癌癥進展中的轉移抑制作用 [ 87 ]。LOH、啟動子甲基化或基因突變可能是其在部分腫瘤病例中下調(diào)的原因 [ 87]。除了上述遺傳和表觀遺傳調(diào)控外，TF 的失調(diào)也被證明有助于 KiSS1 的下調(diào)。先前的研究表明，包括 TCF21、CUX1、YY1、EAP1 和 TTF1 在內(nèi)的轉錄因子可以在 mRNA 水平上調(diào)節(jié) KiSS1 的表達 [ 88 , 89 ]。賊近的研究表明，轉移性黑色素瘤中 TCF21 的缺失會導致 KiSS1 的下調(diào)，從而導致轉移 [ 88 ]。此外，在急性髓性白血病中也報道了 CUX1 的失活 [ 90]。因此，上述表明 TFs 異常調(diào)節(jié)的數(shù)據(jù)將成為滅活 KiSS1 基因的額外打擊。因此，更好地了解調(diào)節(jié) TSG 表達的多種機制及其在癌癥進展中的作用將增強當前的治療策略。

結論

許多報告表明，遺傳和表觀遺傳事件導致 TSG 表達喪失的“兩次打擊”模型并不能有效解釋 TSG 在人類癌癥中的失活。因此，我們提出了一種用于 TSG 失活的修訂“多次打擊”模型，其中包括非遺傳/表觀遺傳事件，例如轉錄調(diào)控、蛋白酶體降解或異常核質(zhì)穿梭（圖 1）。這種修改后的“多重打擊”模型在分子水平上結合了 TSG 的失活，可以為抗癌治療提出新的靶點。

圖。1。

人類癌癥中腫瘤抑制基因功能喪失的“多重打擊”模型的簡要總結。

(責任編輯：佳學基因)

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