【佳學基因檢測】如何使用基因檢測更好地使用靶向藥物：貝伐單抗誘導的高血壓

貝伐單抗（Avastin®，Genentech/Roche）是一種血管生成抑制劑，在美國被批準用于治療轉移性結直腸癌、晚期非鱗狀非小細胞肺癌、轉移性腎細胞癌、反復性膠質(zhì)母細胞瘤、晚期宮頸癌和鉑耐藥卵巢癌患者。在歐盟和其他非美國國家，貝伐單抗也被批準用于治療轉移性乳腺癌，并在2008年至2011年間在美國被批準用于此適應癥。貝伐單單抗通常每2或3周靜脈注射5-15毫克/千克（Genentech，Inc.，2016）。在已批準適應癥的標準化療方案中添加貝伐單抗可顯著提高總生存率（OS）、無進展生存率（PFS）和/或總見效率。 貝伐單抗是一種重組人源化單克隆免疫球蛋白（Ig）G1抗體，與人血管內(nèi)皮生長因子-a（VEGF）的所有亞型和生物活性蛋白水解片段結合，對正常血管生成和腫瘤血管生成都至關重要。該抗體在六個互補決定區(qū)中包含具有誘變小鼠對應物殘基的人類框架區(qū)。貝伐單抗通過中和VEGF，阻止內(nèi)皮細胞上VEGF酪氨酸激酶受體VEGFR1和VEGFR2的激活。貝伐單抗的抗腫瘤作用主要歸因于抑制VEGFR2介導的血管生成，減緩新血管的生長，有效切斷腫瘤的氧氣和營養(yǎng)供應。抑制VEGF信號還通過降低腫瘤間質(zhì)液壓力和減少無功能腫瘤血管的數(shù)量來改善細胞毒性藥物的釋放。

貝伐單抗賊嚴重的不良反應是胃腸道穿孔、手術和傷口愈合并發(fā)癥以及出血（Genentech，Inc.，2016）。其他常見的主要藥物不良反應包括血栓栓塞、蛋白尿和高血壓（HTN）。高血壓（HTN）是動脈血壓（BP）持續(xù)升高，通常無癥狀，但未經(jīng)管理的高血壓（HTN）可導致心血管并發(fā)癥。貝伐單抗也報告了的伴有腦病的高血壓危象和蛛網(wǎng)膜下腔出血。

為了通過基因檢測更好的使用腫瘤靶向藥物貝伐單抗，佳學基因靶向藥物基因解碼總結了貝伐單抗誘導的HTN的臨床表現(xiàn)，并概述了通過藥理學和遺傳學方法發(fā)現(xiàn)的這種毒性的擬議機制和生物標記物。

貝伐單抗誘導的高血壓（HTN）通常按國家癌癥研究所的不良事件通用術語標準（CTCAE）（國家癌癥研究院，2010）定義的1-5分進行評估，3-4級被視為高級別高血壓（HTN）。值得注意的是，1-4級高血壓的定義隨著CTCAE的每個版本而變化，在比較不同時期的發(fā)病率和生物標志物基因檢測位點研究時需要考慮。在接受貝伐單抗治療的患者中，高達36%的患者出現(xiàn)了各種程度的高血壓（HTN）。據(jù)佳學基因腫瘤850正確用藥基因解碼，重度高血壓（HTN）的發(fā)病率為1.8%至22%，高達1%的事件為4級（歐洲藥物管理局，2017）。在對20項II期和III期臨床試驗的薈萃分析中，貝伐單抗被報告將高等級HTN的風險增加5.28倍。乳腺癌和結直腸癌以及多種適應癥試驗的其他大數(shù)據(jù)析也報告了類似的結果。

接受貝伐單抗后血壓升高的時間各不相同，但在先進個治療周期內(nèi)經(jīng)常觀察到。毒性似乎是劑量依賴性的，據(jù)報道，接受高劑量治療的患者的各級高血壓（HTN）風險增加了7.5倍(≥ 與接受低劑量（<10 mg/kg）貝伐單抗的患者相比，10 mg/千克）貝伐單的患者增加了3倍。在同大數(shù)據(jù)分析中，8.7%的低劑量患者和16.0%的高劑量患者出現(xiàn)3級高血壓（HTN）。高血壓（HTN）的發(fā)展也與貝伐單抗的累積劑量有關，而其他研究表明沒有劑量效應。無論如何，在低劑量下仍能持續(xù)觀察到高級別高血壓（HTN）。

高血壓（HTN）在使用其他VEGF途徑抑制劑治療期間也會發(fā)生，包括結合VEGF的可溶性誘騙受體aflibercept和小分子VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如舒尼替尼、索拉非尼、帕佐帕尼、阿西替尼、雷戈拉非尼和西地拉尼。在使用VEGFR TKIs治療期間，所有級別的高血壓（HTN）的發(fā)生率在15%到67%之間，在使用更有效的抑制劑（如阿昔替尼、雷戈拉非尼和塞地拉尼）治療期間觀察到更高的發(fā)生率，其中3-4級HTN的發(fā)病率高達43%。效力和高血壓（HTN）發(fā)生率的相關性表明高血壓（HTN）主要是VEGF抑制的靶向效應。

VEGF抑制劑誘導的高血壓（HTN）的基線臨床風險因素尚未確定，但先前存在的高血壓（HTN）一直被證明與治療相關高血壓（HTN）的發(fā)展直接相關。年齡(≥ 60歲）和體重指數(shù)(≥ 25）也與抗血管內(nèi)皮生長因子治療誘導的血壓升高有關。其他風險因素可能包括糖尿病或空腹血糖水平高、心血管疾病既往史或家族史、血脂異常、腎病、亞臨床器官損害和吸煙。腫瘤類型也有一定作用，據(jù)報道，腎細胞癌和乳腺癌患者中貝伐單抗誘發(fā)高血壓（HTN）的風險賊高。

建議所有接受貝伐單抗治療的患者每兩到三周進行一次血壓監(jiān)測。建議出現(xiàn)高血壓（HTN）或血壓較基線顯著升高的患者開始降壓治療，對當前的降壓治療進行滴定以更好地控制，或添加其他藥物。研究表明，即使在危及生命的腦病病例中，早期開始抗高血壓治療也可以減少并發(fā)癥，并在繼續(xù)貝伐單抗治療的同時預防或減少高血壓（HTN）。貝伐單抗在無法控制的重度高血壓（HTN）患者中暫時停用，在出現(xiàn)高血壓危象或高血壓腦病時停用，不建議減少劑量（Genentech，Inc.，2016）。停用貝伐單抗后，血壓通常會恢復到治療前水平（Maitland等人，2010年）。

血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、β受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑均常用于治療血管生成抑制劑誘導的高血壓（HTN）。沒有任何特定的抗高血壓藥物能夠更好地控制貝伐單抗誘導的高血壓（HTN），盡管有不同類別的藥物被提議或建議作為一線治療，主要用于其他相關作用。例如，建議使用ACE抑制劑治療蛋白尿（也由貝伐單抗引起），同時注意不要使用鈣通道阻滯劑硝苯地平，硝苯地平已被證明可誘導VEGF分泌。也有報道稱，有效口服硝酸鹽可以成功地將對ACE抑制劑和鈣通道阻滯劑聯(lián)合治療無效的高血壓（HTN）患者的血壓恢復到基線水平。

基因檢測如何指導降低腫瘤靶向藥物貝伐單抗的副作用

靶向藥物用藥指導基因解碼的研究表明，VEGFA、KDR、SV2C和FIP200中的單核苷酸多態(tài)性與貝伐單抗誘導的高血壓（HTN）的發(fā)生率顯著相關，EGLN3、EGF和WNK1中的單氨酸多態(tài)性與毒性適度相關。然而，其中一些研究結果的作用方向不一致，并且沒有在多個研究中一致地復制相關性，也沒有用機制研究驗證相關性。早期的CTCAE HTN 3級標準閾值較低，主要依賴于主觀解釋，這可能導致使用CTCAE等級作為表型的研究中出現(xiàn)不同的病例定義和虛假關聯(lián)。鑒于原發(fā)性高血壓（HTN）的復雜性，導致貝伐單抗誘導的HTN的遺傳結構也可能是多基因的。因此，進一步的藥物遺傳學研究，理想情況下具有更定量、標準化的表型，有必要在其他隊列中進行，以擴展這些現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)?？赡苄枰缍鄠€研究進行薈萃分析，以克服大多數(shù)臨床研究人群固有的樣本量限制。所有臨床風險因素和報告的風險基因位點對貝伐單抗誘導的高血壓（HTN）的聚集效應和相互作用也應在更大的人群中進行檢查。賊后，有必要進行功能研究，為貝伐單抗誘導HTN的機制中任何相關變體的參與提供證據(jù)?；驒z測將使靶向藥物的效果更好，副作用更好的得到控制