【佳學(xué)基因檢測】肺癌靶向藥物基因檢測：Osimertinib和抗HER3聯(lián)合治療

肺癌的靶向藥物治療導(dǎo)讀：

《肺癌的靶向藥物研究》在過去的十年里，免疫療法為許多癌癥患者提供了新的治療方法。然而，肺癌在各種腫瘤的死亡率之中仍然是更先進(jìn)的。通過基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞中具有突變型EGFR的非小細(xì)胞肺癌患者由于藥物毒性原原因不能從檢查點(diǎn)抑制劑藥物中獲益，只能依賴姑息性化療和第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）奧西米替尼。與第二代TKIs相比，這種新藥可以將癌癥患者的壽命延長9個(gè)月。但是，腫瘤的個(gè)性化治療研究發(fā)現(xiàn)，由于會(huì)產(chǎn)生耐藥機(jī)制，以及患者缺乏抗腫瘤免疫反應(yīng)，癌癥會(huì)反復(fù)。肺癌的正確用藥850研究團(tuán)隊(duì)探索了奧西米替尼與抗HER3單克隆抗體的結(jié)合，并觀察到在實(shí)驗(yàn)小鼠中，免疫系統(tǒng)參與消除小鼠的腫瘤細(xì)胞。使用骨髓來源的巨噬細(xì)胞和人的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行的共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)也可以觀察到奧西美替尼導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。腫瘤治療的分子機(jī)理研究表明，奧西替米同時(shí)觸發(fā)肌醇需要酶（IRE1α）依賴的HER3上調(diào)，增加巨噬細(xì)胞浸潤，并激活癌細(xì)胞中的cGAS以產(chǎn)生cGAMP（通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的STING活性生物傳感器檢測），在巨噬細(xì)胞中反式激活STING。肺癌的靶向治基因檢測團(tuán)隊(duì)用單克隆抗體靶向奧西米替尼誘導(dǎo)的HER3上調(diào)，單克隆抗體通過巨噬細(xì)胞參與Fc受體依賴性的腫瘤清除，而STING激動(dòng)劑進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤清除。因此，通過參與涉及cGAS STING和先天免疫的腫瘤非自主機(jī)制，奧西米替尼和抗HER3抗體的組合可以改善具有突變EGFR的晚期肺癌患者有限的治療和分層選擇。這為腫瘤850正確用藥基因檢測的患者提供了另外一種更好的靶向藥物治療方案。

肺癌靶向藥物基因檢測是如何幫助患者的？

肺癌是導(dǎo)致癌癥患者死亡率居高不下的一個(gè)原因，但是基因解碼的應(yīng)用導(dǎo)致致癌驅(qū)動(dòng)基因突變的發(fā)現(xiàn)并進(jìn)而推廣了靶向用藥基因檢測。靶向用藥基因檢不則，尤其是腫瘤850這樣的基項(xiàng)目改善了轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。表皮生長因子受體（EGFR、ErbB、HER）途徑中組成蛋白編碼基因的突變影響這些可以靶向治療的患者。腫瘤的靶向用藥基因解碼在15-40%的非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)激酶激活性EGFR害變序列。對(duì)于這一人群，先進(jìn)代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼可提高無進(jìn)展生存率（PFS）。一項(xiàng)涉及吉非替尼/厄洛替尼的薈萃分析顯示，經(jīng)過基因檢測指導(dǎo)下的靶向用藥TKIs后的無進(jìn)展生存期PFS優(yōu)于采用化療藥物治療（采用腫瘤850正確治療的患者平均生存期為11.0個(gè)月，而采用化療治療的生存期平均為5.6個(gè)月）。在進(jìn)一步增加基因解碼后可使用的靶向藥物，克服對(duì)TKI藥物耐藥性，研究開發(fā)了奧西米替尼，這是一種第三代、不可逆的EGFR-TKI，選擇性地針對(duì)敏感突變（外顯子21 L858R）和守門突變（外顯子20 T790M）。III期FLAURA試驗(yàn)證明，在一線環(huán)境下，采用奧西美替尼比上一代的TKI治療后，患者的無進(jìn)民生存期（PFS）更長（一個(gè)是18.9個(gè)月，一個(gè)是10.2個(gè)月），在更新后的總生存期（OS；中位數(shù)38.6個(gè)月與31.8個(gè)月）中持續(xù)受益。FLAURA中國試驗(yàn)報(bào)告了一個(gè)類似的結(jié)果，與對(duì)照TKI相比，奧西美替尼將PFS延長了8.0個(gè)月。在這些臨床應(yīng)用結(jié)果的支持上，美國FDA和歐洲的EMA批準(zhǔn)奧西米替尼作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療，需要通過靶向用藥基因檢測確定患者存在EGFR外顯子-19缺失或外顯子-20或-21突變（通過批準(zhǔn)的伴隨診斷試驗(yàn)檢測）。應(yīng)當(dāng)注意的是，患者仍然有可能產(chǎn)生奧西米替尼耐藥性，有時(shí)除化療外沒有其他的個(gè)性化治療選擇。但是，預(yù)計(jì)未來幾年，基因解碼將會(huì)進(jìn)一步明確產(chǎn)生耐藥性的突變，并開發(fā)針對(duì)新突變的新一代TKI，這突出表明迫切需要將正確用藥基因解碼用于檢測分析患者產(chǎn)生耐藥性的原因，從而減少反復(fù)和延長壽命。