【佳學(xué)基因檢測】濾泡性淋巴瘤需要做靶向用藥基因檢測嗎？
濾泡性淋巴瘤是一種非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)。根據(jù)佳學(xué)基因關(guān)于腫瘤及淋巴瘤的基因解碼分析。濾泡性淋巴瘤（FL）是賊常見的微痛性B細(xì)胞淋巴瘤，曾經(jīng)被認(rèn)為是不可治好的。但是，對患者的腫瘤組織采用基于全外顯子組測序后，再進(jìn)行基因解碼，佳學(xué)基因?qū)V泡性淋巴瘤的發(fā)生及演變過程有了更清晰的認(rèn)識(shí)。破譯賊早的起始病變和識(shí)別導(dǎo)致疾病進(jìn)展的基因改變是診斷和治療這一淋巴瘤的基本要求，也是臨床醫(yī)生在診斷時(shí)和病人溝通的目標(biāo)；完成這些可以幫助確定正確治療賊相關(guān)的靶點(diǎn)。
濾泡性淋巴瘤的驅(qū)動(dòng)基因突變
濾泡性淋巴瘤表現(xiàn)為潛伏期延長，可能持續(xù)數(shù)年。盡管多次反復(fù)，但大多數(shù)患者在確診后存活時(shí)間較長。在患者到醫(yī)院確診時(shí)，編碼表觀遺傳修飾基因的易位和突變已在存在多年并發(fā)揮作用，導(dǎo)致疾病的發(fā)生?；蚪獯a表明濾泡性淋巴瘤細(xì)胞也存在各種逃避體內(nèi)免疫反應(yīng)的機(jī)制。佳學(xué)基因通過研究濾泡性淋巴瘤如何積累不同類型的突變，如何承受選擇性的壓力，在患者體內(nèi)長期存在和轉(zhuǎn)移，以期為患者提供治療的有效方法。雖然這將是一個(gè)挑戰(zhàn)，但是佳學(xué)基因希望這些發(fā)現(xiàn)將導(dǎo)致開發(fā)新的工具來理解和監(jiān)測濾泡性淋巴瘤，并設(shè)計(jì)更聰明的治療方法來賊終治好這種疾病。
| 生理過程 | 濾泡性淋巴瘤的驅(qū)動(dòng)基因 | 導(dǎo)致濾泡瘤發(fā)生的功能異常 | 存在頻率 (%)* | 淋巴瘤驅(qū)動(dòng)突變的性質(zhì) | 參考文獻(xiàn)代碼 |
| 表觀遺傳性及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因 | KMT2D | Histone H3K4 methyltransferase | 70–90 | Loss of function | 41-46, |
| CREBBP | Histone H3K27 and H3K18 acetyltransferase | 50–70 | Loss of function |
61,62, 157,159 |
|
| Histone-encoding genes | Histone linkers and core histones | 20–30 | Unknown | ||
| EZH2 | Histone H3K27 methyltransferase | 10–30 | Gain of function | ||
| EP300 | Histone H3K27 and H3K18 acetyltransferase | 10–20 | Loss of function | ||
| MEF2B | Transcription factor | 10–20 | Gain of function | ||
| KMT2C | Histone methyltransferase | 13 | Loss of function | ||
| BCL7A | SWI/SNF complex; nucleosome remodelling | ~10 | Unknown | ||
| ARID1A | SWI/SNF complex; nucleosome remodelling | ~10 | Unknown | ||
| ARID1B | SWI/SNF complex; nucleosome remodelling | ~5 | Unknown | ||
| SMARCA4 | SWI/SNF complex; nucleosome remodelling | ~5 | Unknown | ||
| BCL6 | Transcriptional inhibitor | Mutations, ~5; translocations, ~10 | Gain of function | ||
| BCR信號(hào)傳導(dǎo) | IGH and IGL variable domains | Promotes N-glycosylation | ~80 | Gain of function | 94 |
| CARD11 | BCR–NF?κB signalling pathway | 10–15 | Gain of function | 42,44,46, | |
| BTK | BCR–NF?κB signalling pathway | 5–10 | Unknown | 157 | |
| TNFAIP3 | BCR–NF?κB signalling pathway | ~5 | Loss of function | ||
| FOXO1 |
Transcription factor activated downstream of BCR signalling |
5–10 | Gain of function | ||
| mTORC1信號(hào)通路 | RRAGC | Guanine nucleotide?binding protein | 10–15 | Gain of function | 62,107,108 |
| ATP6V1B2 | V-ATPase complex | ~10 | Unknown | ||
| ATP6AP1 | V-ATPase complex | ~10 | Unknown | ||
| VMA21 | V-ATPase complex | 5 | Unknown | ||
| 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程 | GNA13 | Guanine nucleotide?binding G protein | 5–10 | Loss of function | 46,62,157 |
| GNAI2 | Guanine nucleotide?binding and inhibiting G protein | 5 | Unknown | ||
| 腫瘤細(xì)胞的長生機(jī)制 | BCL2 | Anti-apoptosis | Translocations, ~85 | Gain of function | 10 |
| Mutations, ~50 | Unknown | 169 | |||
| SOCS1, STAT6 and STAT3 | JAK–STAT signalling | 20 | Gain of function | 44 | |
| NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, DTX1 and SPEN | NOTCH pathway | 18 | Unknown | 62,103 | |
| 對人體抗腫瘤免疫機(jī)制的逃避 | HVEM | Receptor | ~50‡ | Loss of function | 44,125,126 |
| EPHA7 | Ephrin receptor | 70‡ | Loss of function | 189 |
陽性濾泡性淋巴瘤患者顧在EZH2突變，可以選擇EZH2抑制劑Tazverik靶向藥物治療
衛(wèi)材（Eisai）與2020年宣布，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）已批準(zhǔn)口服、首創(chuàng)EZH2抑制劑Tazverik（tazemetostat），用于治療反復(fù)或難治性EZH2基因突變陽性濾泡性淋巴瘤（FL）患者，該藥僅限于標(biāo)準(zhǔn)治療不適用的情況下使用。
此次批準(zhǔn)基于衛(wèi)材在日本開展的一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂臨床II期試驗(yàn)（Study 206）的結(jié)果，以及Epizyme公司在日本境外開展的其他臨床研究的結(jié)果。Study 206研究入組的是EZH2基因突變樣的反復(fù)或難治性FL患者。主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括安全性。
Study 206入組了反復(fù)或難治性EZH2基因突變陽性原發(fā)性濾泡性淋巴瘤（FL）患者。結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，并超過了預(yù)先設(shè)定的腫瘤緩解閾值，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：通過獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）的評估結(jié)果，EZH2突變陽性反復(fù)或難治性FL患者（n=17）的總緩解率（ORR）為76.5%（90%CI:53.9-91.5）。該研究中觀察到的治療期不良事件（TEAE，發(fā)生率≥25%）包括：嗅覺障礙（52.9%）、鼻咽炎（35.3%）、淋巴細(xì)胞減少（29.4%）和血肌酸磷酸激酶升高（29.4%）。
衛(wèi)材將對所有服用Tazverik的患者進(jìn)行一項(xiàng)上市后專用結(jié)果調(diào)查（所有病例監(jiān)測），直到根據(jù)MHLW規(guī)定的批準(zhǔn)條件達(dá)到預(yù)定的患者數(shù)量。
關(guān)于tazemetostat獲批情況
2020年1月，tazemetostat（商品名：Tazverik）在美國獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療16歲及以上、不符合有效切除條件的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤（ES）兒科和成人患者。
該批準(zhǔn)基于II期臨床研究的緩解率數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，ES隊(duì)列的總緩解率（ORR）為15%、67%的患者緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）≥6個(gè)月。
值得一提的是，tazemetostat是美國FDA批準(zhǔn)的先進(jìn)個(gè)EZH2抑制劑，也是該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)專門針對ES患者的先進(jìn)個(gè)療法，標(biāo)志著ES臨床治療的一個(gè)里程碑。
2020年6月，tazemetostat再獲美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療2種不同的FL適應(yīng)癥：
（1）其腫瘤經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法證實(shí)為EZH2突變陽性、先前接受過至少2種系統(tǒng)療法的反復(fù)或難治性（R/R）FL成人患者；
（2）沒有令人滿意的替代治療選擇的R/R FL成人患者。該批準(zhǔn)基于II期臨床試驗(yàn)FL隊(duì)列中EZH2突變患者和野生型EZH2患者的總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）數(shù)據(jù)。
在使用Tazverik之前應(yīng)當(dāng)做什么檢測？
靶向藥物的使用是基于腫瘤患者的瘤體所含突變的情況。檢測方式和檢測項(xiàng)目沒有選擇好，會(huì)造成漏檢和沒有發(fā)現(xiàn)突變，找不到靶向藥的情況。腫瘤850基因檢測是一個(gè)包含幾乎全部腫瘤驅(qū)動(dòng)基因、專門為腫瘤靶向藥物尋找和鑒定而設(shè)計(jì)的基因檢測項(xiàng)目。檢測可以采用腫瘤組織，也可以采用患者的靜脈血。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
