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【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤基因檢測(cè)MET突變后的靶向藥物藥物治療

MET原癌基因存在于人類7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂,編碼蛋白產(chǎn)物為c-MET蛋白,具有酪氨酸激酶活性。腫瘤基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤中的突變可以通過過度激活的HGF/MET通路,獲得異常增殖能力及侵襲性。MET通路

佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤基因檢測(cè)MET突變后的靶向藥物藥物治療


MET原癌基因存在于人類7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂,編碼蛋白產(chǎn)物為c-MET蛋白,具有酪氨酸激酶活性。腫瘤可以通過過度激活的HGF/MET通路,獲得異常增殖能力及侵襲性。MET通路異常激活尤其可見于在肺癌中,是極為重要的驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)。

對(duì)于靶向MET突變的抑制劑(TKI)有以下幾種:

1、Tepotinib(Tepotinib)特泊替尼

Tepmetko (tepotinib)特泊替尼是一種口服MET抑制劑,旨在抑制MET基因突變引起的MET受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),包括MET外顯子14跳躍突變、MET擴(kuò)增或MET蛋白過度表達(dá)。腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)

在Tepotinib之前,有克唑替尼和卡博替尼2款多靶點(diǎn)抑制劑可以靶向MET。

2、Tabrecta (Capmatinib)卡瑪替尼 

Tabrecta (Capmatinib)卡瑪替尼 (INC280)是高選擇性小分子MET抑制劑。c-Met是表達(dá)在細(xì)胞表面的受體,其配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)。2020年05月,Tabrecta (Capmatinib) 被批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET外顯子14跳躍(METEX 14)突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。非小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療

3、賽沃替尼(savolitinib)

2021年06月22日,和黃醫(yī)藥的賽沃替尼(savolitinib)在中國(guó)獲批治療間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子(MET)外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌基因檢測(cè)后的靶向藥物治療藥物在中國(guó)市場(chǎng)上可以買到了。

以上MET抑制劑上市之前,未能滿足臨床需求但可以用于MET靶點(diǎn)的藥物為:

克唑替尼(Crizotinib)

卡博替尼(Cabozantinib)

A、克唑替尼(Crizotinib)

克唑替尼是一種多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑(TKI),分別在ALK、ROS和MET激酶活性異常的肺癌患者中有臨床療效,克唑替尼以ALK和ROS-1酪氨酸激酶為主要作用靶點(diǎn)。

2013年啟動(dòng)的Ⅱ期AcSé臨床研究,探討了克唑替尼在MET擴(kuò)增或突變的晚期NSCLC患者群體的有效性,其結(jié)果于2019年發(fā)表在《腫瘤學(xué)年鑒》(Annals of Oncology)上。佳學(xué)基因?qū)⑵淞腥敕切〖?xì)胞肺癌腫瘤靶向用藥基因檢測(cè)之后的靶向藥物可選擇藥物。

結(jié)果顯示,在MET擴(kuò)增的NSCLC群體(n=25,中位治療線數(shù)為3)中,2周期克唑替尼治療的客觀緩解率(ORR)并不十分理想,只有16%。

不過,需要指出的是,ORR隨克唑替尼給藥周期的延長(zhǎng),也得到一定提升,4周期給藥后的最佳總反應(yīng)率(BOR)達(dá)到32%,疾病控制率(DCR)達(dá)到52%。

這類患者的中位無進(jìn)展生存(PFS)為3.2個(gè)月,中位總生存時(shí)間(OS)為7.7個(gè)月。

而對(duì)于MET突變組(n=28,其中25例為MET 14外顯子跳躍突變,中位治療線數(shù)為1),克唑替尼2周期給藥組ORR僅為10.7%,同樣的,延長(zhǎng)克唑替尼給藥周期到4周,BOR上升到36%,DCR達(dá)到39%。

這類患者的中位PFS為2.4個(gè)月,中位OS為8.1個(gè)月。

MET 14外顯子跳躍突變,是MET突變中最常見的類型。當(dāng)然,已發(fā)表的PROFILE 1001研究提示,克唑替尼在MET 14外顯子跳躍突變晚期NSCLC中的ORR為32%,高于AcSé研究2周期治療的10.7%,該研究與AcSé研究較大的差異性,可能是由于基線狀態(tài)的差異所致?;蚪獯a揭示,除了MET 14外顯子跳躍突變以外,其他形式的突變也可以采用這種藥物。

但某種程度上而言,克唑替尼對(duì)于MET擴(kuò)增或突變的治療療效存在被高估的可能,其有限的療效未能滿足臨床需求,提示仍有較大的提升空間。

B、卡博替尼(Cabozantinib)

卡博替尼靶向c-Met、VEGFR1/2/3、AXL、RET、KIT、FMS(FLT-3)、TIE-2(TEK)、(TRKB)。卡博替尼作為一個(gè)“萬金油”似的存在,在多種癌癥治療中扮演著三線療法救火角色. 

目前已經(jīng)上市和在研的MET TKI均對(duì)MET各類型突變形式展現(xiàn)出一定的療效,但是MET TKI與針對(duì)EGFR、ALK等不斷迭代的靶向藥物一樣,不同藥物的相關(guān)機(jī)制、作用位點(diǎn)不盡相同,從而在療效上也存在一定的差異。

相信在未來2~3年的迭代,針對(duì)MET的靶向藥物的臨床需求就會(huì)得到極大的充實(shí)。

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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