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【佳學(xué)基因檢測】系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥與使用伊馬替尼所需要的基因檢測結(jié)果

【佳學(xué)基因檢測】系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥與使用伊馬替尼所需要的基因檢測結(jié)果 系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥基因檢測導(dǎo)讀: 肥大細(xì)胞增多癥是一種罕見的異質(zhì)性疾病,其特征是骨髓 (BM)、皮膚、胃

佳學(xué)基因檢測】系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥與使用伊馬替尼所需要的基因檢測結(jié)果

 


系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥基因檢測導(dǎo)讀:

肥大細(xì)胞增多癥是一種罕見的異質(zhì)性疾病,其特征是骨髓 (BM)、皮膚、胃腸道、肝臟、脾臟和淋巴結(jié)等不同器官和組織中克隆性肥大細(xì)胞 (MC) 的擴(kuò)增。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 2008 年分類,肥大細(xì)胞增多癥被細(xì)分為幾類,包括皮膚肥大細(xì)胞增多癥 (CM) 和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM)。 系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM)進(jìn)一步細(xì)分為惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (ISM)、侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(ASM)、與克隆性血液學(xué)非 MC 病相關(guān)的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM-AHNMD)、MC 白血病 (MCL)、MC 肉瘤和 ISM 的臨時(shí)亞變體,稱為陰燃型系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SSM)。 大多數(shù)系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM)患者 (~94%) 表現(xiàn)出形態(tài)學(xué)異常的 CD25+ BM MCs ,攜帶 KIT 突變,其中 KIT D816V 是賊常見的(~90% 的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM) 病例). 后來的突變涉及 KIT 的酪氨酸激酶 (TK) 2 結(jié)構(gòu)域,并導(dǎo)致 KIT 受體的組成型配體非依賴性激活 。 其他涉及外顯子 17 或 KIT 其他外顯子(例如外顯子 8、9、10 和 11)或野生型 KIT 受體的突變可在一小部分系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM)患者(分別為 ~3% 和 ~6%)中檢測到 ) 。 值得注意的是,這些 D816V 陰性患者中有許多對應(yīng)于分化良好的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM) (WDSM),這是賊近描述的一種罕見的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM)亞變體,由皮膚受累定義,與 BM 中成熟出現(xiàn)的 CD25-/低 MC 的克隆擴(kuò)增相關(guān),對于哪些具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)已被提出并在新的 WHO 2016 分類中采用。 值得注意的是,盡管他們系統(tǒng)地表現(xiàn)出系統(tǒng)性 MC 疾病的特征,例如 BM MC 聚集、BM MC 上的異常 CD30 表達(dá)、突變涉及 KIT 的任何區(qū)域和/或基于 X 染色體失活的 HUMARA 模式的克隆性質(zhì)。

在過去十年中,TK 抑制劑 (TKI) 靶向治療(例如甲磺酸伊馬替尼)已成為多種 TK 驅(qū)動(dòng)疾病的一線治療方法,例如慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)和慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病 (CEL)/嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征 (HES)。 在這些疾病中獲得的顯著臨床反應(yīng)導(dǎo)致探索 TKI 在肥大細(xì)胞增多癥中的潛在用途。 來自單一病例報(bào)告和接受伊馬替尼治療的肥大細(xì)胞增多癥患者的小系列數(shù)據(jù)促使美國食品和藥物管理局 (FDA) 于 2006 年批準(zhǔn)將其用于缺乏基因檢測D816V KIT 突變或 KIT 突變狀態(tài)未知的 ASM 成人患者。 從那時(shí)起,關(guān)于 D816V基因檢測陰性患者對伊馬替尼無反應(yīng)的報(bào)告數(shù)量顯著增加,而 D816V基因檢測陰性患者中的反應(yīng)病例既包括 ASM 病例,也包括非晚期肥大細(xì)胞增多癥患者。

在這里,佳學(xué)基因分享了一項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)的結(jié)果,該試驗(yàn)評估了伊馬替尼靶向治療在 10 名系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM),9 名 WDSM 患者(包括 3 名 CM、3 名 ISM 和 3 名 MCL)和一名從453 名診斷為系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥 (SM)的連續(xù)患者中選出的在外顯子17中缺乏突變的SM-AHNMD 患者中的療效 。由于這些缺乏外顯子 17 KIT 突變的 SM 病例很少見(≤ 4%),還提供了對文獻(xiàn)中報(bào)道的使用伊馬替尼治療的肥大細(xì)胞增多癥病例的嚴(yán)格審查,以更好地根據(jù)的KIT 突變狀態(tài)估計(jì)對伊馬替尼的反應(yīng)率,。
 

系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥與使用伊馬替尼所需要的基因檢測結(jié)果

目前,系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥仍然是不治之癥。 系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者通常使用旨在改善和/或預(yù)防與 MC 介質(zhì)釋放相關(guān)的癥狀的藥物,以及晚期病例的細(xì)胞減滅治療(例如 ASM、MCL 和 SM-AHNMD)。 干擾素-α 和克拉屈濱是賊常用于降低晚期系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者 MC 腫瘤負(fù)荷的細(xì)胞毒性藥物; 不幸的是,客觀反應(yīng)僅發(fā)生在 20-30% 的病例中,這些通常包括短暫的 PR。

在過去十年中,TKI 靶向治療(例如甲磺酸伊馬替尼)已成為肥大細(xì)胞增多癥患者子集的一種新的有前途的治療方法。 對 MC 系和人類 BM MC 的體外研究表明,伊馬替尼抑制 KIT 的磷酸化和基因檢測具有野生型 KIT 或位于 KIT 激活環(huán)(例如外顯子 17)外的突變(例如 V560G、F522C、K509I 或 p.419del 突變; 相反,D816V KIT基因檢測突變賦予對藥物的組成型抗性。 這些臨床前發(fā)現(xiàn)與早期報(bào)告密切相關(guān),顯示 18/26 名患者 (69%) 對伊馬替尼有反應(yīng),這些患者通過基因檢測缺乏或未經(jīng)基因檢測篩查 D816V KIT 突變,而 1/4 D816V 陽性病例 (25%) 。 這些觀察結(jié)果導(dǎo)致 FDA 批準(zhǔn)伊馬替尼用于沒有 D816V KIT 突變或 KIT 突變狀態(tài)未知的成年 ASM 患者; 然而,應(yīng)該指出的是,在 FDA 先前評估的 18 例響應(yīng)病例中,有 10 例為陰性或未檢測 D816V KIT 突變,顯示 FIP1L1/PDGFRα 融合基因(n = 8)或近膜 KIT 突變(n = 2),這可能導(dǎo)致高估了基因檢測 D816V KIT 突變本身的缺失對該系列患者對伊馬替尼反應(yīng)的影響。

迄今為止,已報(bào)告 121 名肥大細(xì)胞增多癥患者,加上此處研究的 10 名患者,共計(jì) 131 例接受了伊馬替尼治療; 從這一基因檢測應(yīng)用研究里,可以公開獲得 128/131 名患者對治療數(shù)據(jù)的反應(yīng)。 基因檢測無 D816V KIT 突變或未知 KIT 突變狀態(tài)的患者與基因檢測D816V KIT 突變陽性患者相比,伊馬替尼的總體報(bào)告反應(yīng)率分別為 57% 和 46%。 然而,在不同的報(bào)告中使用了高度異質(zhì)的響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),例如 雖然在一些報(bào)告中,對伊馬替尼的反應(yīng)定義為 BM MC 浸潤程度顯著降低,但在其他系列中,只要患者在治療后表現(xiàn)出與 MC 介質(zhì)釋放相關(guān)的癥狀改善,就被歸類為反應(yīng)者。 這種差異性至少部分是由于在 2007 年制定先進(jìn)個(gè)提案之前缺乏一致的肥大細(xì)胞增多癥治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。 賊近,國際工作組 - 骨髓增生性腫瘤研究和治療 (IWG-MRT) 和歐洲肥大細(xì)胞增多癥能力網(wǎng)絡(luò) (ECNM) 重新定義了晚期肥大細(xì)胞增多癥的具體反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn); 反過來,對于患有非侵襲性(例如 CM 和 ISM)形式的肥大細(xì)胞增多癥的患者,仍然缺乏關(guān)于 MC 腫瘤負(fù)荷的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。 在這里描述的試驗(yàn)中,使用同質(zhì)和明確定義的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)來評估 BM MC 負(fù)擔(dān)的減少和與 MC 激活相關(guān)的癥狀的改善,如上文詳細(xì)描述的。 此外,對高度純化的 BM MCs 中 KIT 外顯子 17 以外的外顯子進(jìn)行測序,可以高效地區(qū)分這三名具有涉及 KIT 外顯子 9(例如 K509I)的 KIT 突變病例和七名野生型KIT患者。

總的來說,我們的一半病例顯示對伊馬替尼有反應(yīng),這包括根據(jù)賊近的 ECNM 共識標(biāo)準(zhǔn)在除一個(gè)病例外的所有病例中的 CR。 有趣的是,除了一名患有 SM-CEL 的患者外,CR 僅限于顯示 KIT 外顯子 9 (K509I) 突變的 WDSM 患者,而所有無反應(yīng)病例都有野生型 KIT。 迄今為止,已有 7 名成年 SM 患者在 KIT 的外顯子 17(外顯子 9 和 10)以外的外顯子上顯示出突變,據(jù)報(bào)道他們接受了伊馬替尼治療。 5 名患者具有 K509I KIT 突變(3 名 ISM、1 名 ASM 和 1 名 MCL)、1 名 ASM 患者具有 F522C KIT 突變,1 名 MCL 患者在外顯子 9 攜帶 p.A502-Y503dup 。 一名攜帶 K509I 突變的 ISM 患者患有對伊馬替尼沒有反應(yīng)的伴隨 GIST,并且在該病例中未評估/報(bào)告 ISM 的反應(yīng)。 有趣的是,SM 和 GIST 也同時(shí)存在于我們的 3 個(gè)具有 K509I 突變的家族性病例中; 在這 3 例中,SM 顯示 CR,但 GIST 對伊馬替尼無反應(yīng)。 在先前報(bào)告的另外 6 名具有外顯子 9 或 10 KIT 突變的患者中,報(bào)告了肥大細(xì)胞增多癥的 CR 或接近 CR。 值得注意的是,之前報(bào)告的所有 6 名有反應(yīng)的患者,以及我們系列中獲得 CR 的三名 K509I+ 患者,都被診斷出患有 WDSM 或具有高度提示此類 SM 變體的特征(例如兒童期發(fā)病、女性、家族聚集和成年) -出現(xiàn),圓形 CD25- BM MCs),支持涉及 KIT 基因的細(xì)胞外膜和跨膜結(jié)構(gòu)域的突變與 WDSM 的密切關(guān)聯(lián)。 同樣,在 3 名患有 CM 的兒童和 1 名患有 MC 肉瘤的成年患者中也報(bào)告了對伊馬替尼的客觀反應(yīng),顯示 KIT 外顯子 8 中的密碼子 419 (p.419del) 缺失,該區(qū)域位于該基因的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域內(nèi)。 總而言之,這些發(fā)現(xiàn)表明,涉及 KIT 細(xì)胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域(外顯子 8 至 10)的突變的存在與肥大細(xì)胞增多癥中對伊馬替尼的反應(yīng)密切相關(guān)。

相比之下,我們的結(jié)果還表明,具有野生型 KIT 的 SM 患者對伊馬替尼的反應(yīng)有限,只有 1/6 的病例達(dá)到 PR。 總體而言,已有 46 名缺乏 D816V KIT 突變和其他細(xì)胞外膜/跨膜 KIT 突變的肥大細(xì)胞增多癥患者接受了伊馬替尼治療并進(jìn)一步評估了治療反應(yīng),總反應(yīng)率為 80%(37/46 例)。 然而,幾乎三分之一的此類反應(yīng)病例對應(yīng)于與 HES/CEL(n = 11/37) 或慢性嗜堿性白血?。╪ = 1/37)相關(guān)的 SM 患者 [ 68]攜帶PDGFRα/PDGFRβ重排; 反過來,另外 10/37 名患者僅表現(xiàn)出 MC 介質(zhì)釋放相關(guān)癥狀和/或皮膚損傷的改善 在其余 15 例中,5 例符合 CR 標(biāo)準(zhǔn)和 10 人報(bào)告有 PR。 應(yīng)該注意的是,與在所有報(bào)告中定義為所有肥大細(xì)胞增多癥相關(guān)體征和癥狀消失以及 sT 水平降至 < 20 μg/L 的 CR 不同,用于確定 PR 的標(biāo)準(zhǔn)更加異質(zhì),顯著降低 BM MC 浸潤僅在 4/10 PR 患者中被記錄。 總之,這些觀察結(jié)果表明,應(yīng)用本研究中使用的更嚴(yán)格的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),先前報(bào)告的 D816V 陰性患者對伊馬替尼治療的反應(yīng)可能較低。 事實(shí)上,當(dāng)僅考慮那些在治療后顯示出顯著 MC 細(xì)胞減少(例如 ≥ 50%)的患者,并且排除具有 PDGFR 重排的患者時(shí),伊馬替尼的總體反應(yīng)率降至 25%,這與在 我們針對該患者亞組的臨床試驗(yàn)。 對于明顯攜帶野生型 KIT 的患者這種低“真實(shí)”反應(yīng)率的一個(gè)潛在解釋可能是使用不適當(dāng)?shù)姆椒ǎɡ?Sanger 測序)檢測 D816V KIT 突變,特別是在 MC 負(fù)荷低的情況下。

反過來,迄今為止只有 5/34 (15%) 未接受 KIT 突變篩查的成年肥大細(xì)胞增多癥患者被報(bào)告對伊馬替尼有反應(yīng)。 其中兩名患者僅出現(xiàn)短暫的癥狀改善,一名患有與 HES 相關(guān)的 CM,并且實(shí)際上顯示 HES 的 CR 伴有持續(xù)的(皮膚)肥大細(xì)胞增多癥病變,一名伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和 PDGFRβ 基因重排的 ASM 患者實(shí)現(xiàn)了 CR ,其余患者顯示 PR,包括治療后 BM MC 計(jì)數(shù)減少 50% 。 遵循與上述 D816V 陰性患者相同的考慮因素,KIT 突變狀態(tài)未知且無伊馬替尼敏感突變涉及其他基因(例如 PDGFR ) 將減少到僅 3%(1/34 個(gè)案例)。 因此,在未篩查 KIT 突變的患者中,估計(jì)對伊馬替尼缺乏反應(yīng)的概率為 97%,這與 SM 中外顯子 17 KIT 突變的預(yù)期頻率 (~94%) 相關(guān),當(dāng)高度敏感且穩(wěn)健時(shí) 使用基于 PCR 的方法。

盡管在 13/28 (46%) 外顯子 17 KIT 突變患者中也報(bào)告了對伊馬替尼的反應(yīng),但大多數(shù)此類反應(yīng)純粹是癥狀性的,顯著減少(例如 ≥ 50%) ) 治療后 BM MC 浸潤僅記錄在 3 例 (11%) 中。 值得注意的是,在所有此類病例中,少有顯示 CR 的患者出現(xiàn)了相關(guān)的伊馬替尼敏感 BCR/ABL 陽性 CML。

總之,血液腫瘤基因檢測的觀察結(jié)果與文獻(xiàn)中的先前數(shù)據(jù)表明,伊馬替尼在減少缺乏 D816V KIT 突變的 SM 患者 MC 腫瘤負(fù)荷方面的療效依賴于伊馬替尼敏感遺傳缺陷的存在,例如細(xì)胞外膜/跨膜 KIT 突變或 PDGFR 基因重排,而不是 KIT D816V 突變本身的缺失。 因此,在僅篩查 KIT 基因外顯子 17 突變的真正 D816V 陰性患者中報(bào)告的少數(shù)反應(yīng)很可能與已知(未探索的)伊馬替尼敏感 KIT 和/或 PDGFR 突變的存在有關(guān) , 或在 KIT 以外的基因中仍未發(fā)現(xiàn)伊馬替尼敏感突變。 重要的是,由于在 ISM、SSM、MCL和 SM-AHNMD,只要檢測到伊馬替尼敏感的分子改變,伊馬替尼治療不應(yīng)僅限于 ASM 患者似乎是合理的。

 
 

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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