【佳學(xué)基因檢測】如何提高精神病類藥物指導(dǎo)基因檢測的正確性？

佳學(xué)基因及其他基因信息技術(shù)公司的努力下，在過去的十年，促進(jìn)了基因分型技術(shù)的快速發(fā)展和應(yīng)用。其中全基因組關(guān)聯(lián)法基因解碼技術(shù)，簡稱GWAS在揭示復(fù)雜疾病的遺傳基礎(chǔ)方面發(fā)揮了重要作用。截止到2017年7月6日，已登記全基因組關(guān)聯(lián)GWAS研究已經(jīng)有3020個(gè)。佳學(xué)基因?qū)⑦@些基因解碼的研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床基因檢測項(xiàng)目，改善了診斷和治療的正確性，降低了患者的痛苦。在此基礎(chǔ)上，佳學(xué)基因?qū)⑷蚪M關(guān)聯(lián)技術(shù)應(yīng)用于新型藥物的鑒定中。

根據(jù)《人體基因序列變化與人體疾病表征》，精神類疾病在全球范圍內(nèi)給人類的健康造成了巨大負(fù)擔(dān)，目前的治療策略還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠完善。盡管社會(huì)、家庭和個(gè)人因?yàn)橛芯耦惣膊《池?fù)有負(fù)擔(dān)，而且人們對精神和心理健康的意識(shí)得到了提高，為治療精神病而產(chǎn)生的新藥發(fā)現(xiàn)還是基本上處于停滯狀態(tài)。大多數(shù)抗抑郁藥和抗精神病藥（在精神病學(xué)中使用賊廣泛的藥物）的基本機(jī)制與20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的原型丙咪嗪和氯丙嗪相似。值得注意的是，近年來全基因組關(guān)聯(lián)研究基因解碼技術(shù)（GWAS）極大地提高了基因信息學(xué)家對許多精神疾病基因基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)，深化和更新了精神病基因組學(xué)聯(lián)盟（PGC）的研究目標(biāo)。利用基因組學(xué)的快速發(fā)展，佳學(xué)基因提出了一個(gè)基于全基因組關(guān)聯(lián)研究基因解碼(GWAS)結(jié)果來識(shí)別候選藥物的新方法框架，并將該方法應(yīng)用于各種精神疾病藥物的創(chuàng)新研究和治療藥物的尋找中。

為了加快新型藥物的臨應(yīng)應(yīng)用，縮短藥物研發(fā)周期，降低創(chuàng)新藥物在人體中的毒性。佳學(xué)基國因?qū)⒒蛐畔㈤_發(fā)應(yīng)用的重點(diǎn)發(fā)在了已有藥物的重新定位，即為現(xiàn)有藥物尋找新的適應(yīng)癥。由于傳統(tǒng)藥物開發(fā)是一個(gè)昂貴而漫長的過程，因此重新定位是加速開發(fā)周期的有效策略。

國際上，采用這一方法進(jìn)行舊藥新用的全基因組關(guān)聯(lián)研究基因解碼的實(shí)例較少。賊直接的方法是研究全基因組關(guān)聯(lián)研究基因檢測（GWAS基因檢測）中確定的先進(jìn)基因是否可以作為藥物靶點(diǎn)。全基因組基因解碼結(jié)果的另一使用策略是通過將全基因組關(guān)聯(lián)研究中獲得的GWAS靶點(diǎn)的相互作用分子作為藥物作用靶點(diǎn)。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究基因解碼發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)的研究管道的建立和發(fā)展，由于全基因組關(guān)聯(lián)研究而產(chǎn)生的藥物的比例也在提高。

雖然找到與已藥物靶點(diǎn)相重疊的全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼GWAS的先進(jìn)靶點(diǎn)的方法是有用的，但它有一些局限性。首先，許多先進(jìn)GWAS基因可能不容易被做為藥物靶點(diǎn)。此外，許多GWAS先進(jìn)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP)位于非編碼區(qū)內(nèi)，不編碼藥物靶向蛋白。上述方法也可能遺漏“多靶點(diǎn)”藥物。《藥物基因組學(xué)》指出，由于復(fù)雜疾病涉及多種遺傳和環(huán)境因素的相互作用，通過調(diào)節(jié)多個(gè)而不是單一靶點(diǎn)來開發(fā)藥物，可以更容易地控制和治療疾病。佳學(xué)基因還指出，在常規(guī)的基因解碼分析方法中，過去曾經(jīng)將解碼的重點(diǎn)放在賊重要的靶點(diǎn)上，忽略了具有較小效應(yīng)的基因序列變異的貢獻(xiàn)。佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)顯著性水平較低的變異通常也會(huì)導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)。

為了克服過去基因解碼研究的局限性，佳學(xué)基因開發(fā)了一種新的藥物重新定位策略。在這一創(chuàng)新的基因解碼分析方法中，首先將全基因組關(guān)聯(lián)研究GWAS匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)輸入基因表達(dá)譜，并將其與藥物誘導(dǎo)的表達(dá)變化進(jìn)行比較。藥物與疾病的轉(zhuǎn)錄組分析是藥物重新定位的既定方法，此前已成功應(yīng)用于復(fù)雜疾病的基因序列變化的研究中，通過檢測連接性圖譜（Cmap）顯示與疾病相反表達(dá)模式的藥物，Sirota等人10確定了重新定位的潛在藥物，并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了西咪替丁治療肺腺癌的預(yù)測。使用類似的方法，托吡酯被確定為炎癥性腸病的一種新療法，并在動(dòng)物模型中進(jìn)行了驗(yàn)證。

在這種重新定位策略的基礎(chǔ)上，佳學(xué)基因提出了一種新的方法，使用來自GWAS數(shù)據(jù)來解釋轉(zhuǎn)錄組，而不是采用基因芯片（微陣列）或RNA測序研究的表達(dá)數(shù)據(jù)。這種方法有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，參與表達(dá)譜研究的患者經(jīng)常服用藥物。這在精神類疾病的研究中尤其重要，因?yàn)槟X組織只能來自死后患者樣本。精神類疾病的治療過程可能使用結(jié)果混亂，因?yàn)檫@一研究的目的是比較疾病和藥物的表達(dá)模式。另一方面，注釋后的轉(zhuǎn)錄組結(jié)果不會(huì)因藥物或其他環(huán)境混雜因素而改變。其次，目前的GWAS樣本通常比表達(dá)研究（通常為10⁴或更多）大幾個(gè)數(shù)量級(jí)，GWAS匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)廣泛可用。此外，對于許多疾病，包括精神疾病，不容易獲得研究組織。另一方面，可以使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)模型從GWAS數(shù)據(jù)中很容易地估算出大量組織的表達(dá)譜。