佳學(xué)基因遺傳病基因檢測機(jī)構(gòu)排名,三甲醫(yī)院的選擇

基因檢測就找佳學(xué)基因!

熱門搜索
  • 癲癇
  • 精神分裂癥
  • 魚鱗病
  • 白癜風(fēng)
  • 唇腭裂
  • 多指并指
  • 特發(fā)性震顫
  • 白化病
  • 色素失禁癥
  • 狐臭
  • 斜視
  • 視網(wǎng)膜色素變性
  • 脊髓小腦萎縮
  • 軟骨發(fā)育不全
  • 血友病

客服電話

4001601189

在線咨詢

CONSULTATION

一鍵分享

CLICK SHARING

返回頂部

BACK TO TOP

分享基因科技,實(shí)現(xiàn)人人健康!
×
查病因,阻遺傳,哪里干?佳學(xué)基因正確有效服務(wù)好! 靶向用藥怎么搞,佳學(xué)基因測基因,優(yōu)化療效 風(fēng)險基因哪里測,佳學(xué)基因
當(dāng)前位置:????致電4001601189! > 檢測產(chǎn)品 > 疾病風(fēng)險 >

【佳學(xué)基因檢測】McCune-Albright綜合征風(fēng)險檢測在哪兒做比較好?

基因檢測導(dǎo)讀:McCune-Albright綜合征是由基因突變引起的遺傳性疾病。佳學(xué)基因已明確了導(dǎo)致該病發(fā)生的基因位點(diǎn),可以進(jìn)行進(jìn)行基因解碼、基因檢測,找病因,阻遺傳。

佳學(xué)基因檢測】McCune-Albright綜合征風(fēng)險檢測在哪兒做比較好?


遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀:

纖維異常增生是一種罕見的嵌合病癥,其中骨骼被結(jié)構(gòu)不健全的纖維骨組織取代。 它是由 GNAS 中散發(fā)的合子后激活突變引起的,導(dǎo)致受影響組織中 GαS 蛋白信號傳導(dǎo)失調(diào)。 這表現(xiàn)為廣泛的臨床表現(xiàn),從不明顯的孤立性病變到伴有畸形、骨折、功能障礙和疼痛的嚴(yán)重疾病。 纖維異常增生可能單獨(dú)存在或與功能亢進(jìn)的內(nèi)分泌病和咖啡牛奶斑相關(guān),稱為 McCune-Albright 綜合征。 佳學(xué)基因檢測總結(jié)了通過基因解碼對纖維異常增生病理生理學(xué)的理解,描述了關(guān)鍵的臨床前和臨床研究,并詳細(xì)介紹了當(dāng)前的診斷和治療方法。

纖維增生異常與McCune-Albright綜合征基因檢測基礎(chǔ)知識:

纖維異常增生 (纖維異常增生) 是一種罕見的嵌合病,導(dǎo)致正常骨骼被纖維骨組織替代。 由此產(chǎn)生的骨骼被削弱,容易骨折和畸形,導(dǎo)致疼痛和功能障礙。 由于不同程度的嵌合體,纖維異常增生 具有廣泛的臨床表現(xiàn),導(dǎo)致從無癥狀到嚴(yán)重致殘的疾病。 纖維異常增生 可能單獨(dú)發(fā)生,或與骨骼外疾病一起發(fā)生,包括色素沉著過度的皮膚病變和功能亢進(jìn)的內(nèi)分泌病。 纖維異常增生 和一種或多種骨骼外特征的組合稱為 McCune-Albright 綜合征 (MAS)。
 

McCune-Albright 綜合征是一種影響骨骼、皮膚和幾種產(chǎn)生激素(內(nèi)分泌)組織的疾病。

McCune-Albright 綜合征患者的骨骼中會出現(xiàn)異常的疤痕樣(纖維)組織區(qū)域,這種情況稱為多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良。 多骨癥是指多處骨骼可能出現(xiàn)異常區(qū)域(病灶); 它們通常局限于身體的一側(cè)。 用纖維組織替代骨骼可能導(dǎo)致骨折、生長不均勻和畸形。 當(dāng)顱骨和頜骨發(fā)生病變時,會導(dǎo)致面部生長不均勻(不對稱)。 長骨也可能出現(xiàn)不對稱; 腿骨的不均勻生長可能導(dǎo)致跛行。 也可能發(fā)生脊柱異常彎曲(脊柱側(cè)彎)。 骨骼病變可能會癌變,但這種情況發(fā)生在不到 1% 的 McCune-Albright 綜合征患者身上。

除了骨骼異常外,受影響的個體通常會有淺棕色的皮膚斑塊,稱為牛奶咖啡斑,可能從出生就存在。 McCune-Albright 綜合癥中牛奶咖啡斑點(diǎn)的不規(guī)則邊界經(jīng)常被比作緬因州海岸的地圖。 相比之下,其他疾病中的牛奶咖啡斑點(diǎn)具有平滑的邊界,與加利福尼亞海岸相比。 與骨骼病變一樣,McCune-Albright 綜合征中的牛奶咖啡斑可能只出現(xiàn)在身體的一側(cè)。

患有 McCune-Albright 綜合征的女孩可能會提早進(jìn)入青春期。 這些女孩通常在 2 歲時出現(xiàn)月經(jīng)出血。這種月經(jīng)提前出現(xiàn)被認(rèn)為是由過量的雌激素引起的,雌激素是一種女性性激素,由其中一個卵巢中發(fā)育的囊腫產(chǎn)生。 不太常見的是,患有 McCune-Albright 綜合征的男孩也可能會出現(xiàn)青春期提前。

McCune-Albright 綜合征患者也可能出現(xiàn)其他內(nèi)分泌問題。 甲狀腺是頸部底部的蝴蝶形器官,可能會變大(稱為甲狀腺腫)或形成稱為結(jié)節(jié)的腫塊。 大約 50% 的受影響個體會產(chǎn)生過量的甲狀腺激素(甲狀腺功能亢進(jìn)癥),導(dǎo)致心率加快、高血壓、體重減輕、顫抖、出汗和其他癥狀。 腦垂體(大腦底部的一種結(jié)構(gòu),可以產(chǎn)生多種激素)可能會產(chǎn)生過多的生長激素。 過量的生長激素會導(dǎo)致肢端肥大癥,這是一種以手腳粗大、關(guān)節(jié)炎和通常被描述為“粗糙”的獨(dú)特面部特征為特征的疾病。 過度的生長激素分泌也可能導(dǎo)致骨骼中纖維異常增生的擴(kuò)大,最明顯的是顱骨。 極少數(shù)情況下,受影響的個體會出現(xiàn)庫欣綜合征,即腎上腺產(chǎn)生的皮質(zhì)醇激素過多,腎上腺是位于每個腎臟頂部的小腺體。 庫欣綜合征會導(dǎo)致面部和上半身體重增加、兒童生長緩慢、皮膚脆弱、疲勞和其他健康問題。 在 McCune-Albright 綜合征患者中,庫欣綜合征僅在 2 歲之前發(fā)生。

McCune-Albright 綜合征也可能出現(xiàn)其他器官和系統(tǒng)的問題,例如稱為息肉的非癌性(良性)胃腸道增生和其他異常。

佳學(xué)基因檢測對McCune-Albright 綜合征的大數(shù)據(jù)分析

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征的流行病學(xué)了解甚少。 輕度、無癥狀的 纖維異常增生 通常在影像學(xué)研究中偶然發(fā)現(xiàn),許多患者可能未被確診。 此外,纖維骨性病變的特征較差,這可能導(dǎo)致孤立性骨病變患者被過度診斷為單發(fā)性 纖維異常增生。 此外,被診斷為“單發(fā)性”纖維異常增生 的患者可能無法針對多發(fā)性和內(nèi)分泌疾病進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u估,因此難以確定這些亞型的相對患病率。 一項(xiàng)包含 487 名診斷為顱面 纖維異常增生 患者的 18 個系列的薈萃分析報告稱,56% 患有單骨病,47% 患有多骨病,7% 患有 MAS。 目前尚不清楚是否對這些患者進(jìn)行了亞臨床內(nèi)分泌疾病篩查,從而質(zhì)疑這些發(fā)現(xiàn)的普遍性。

McCune-Albright綜合征的致病基因鑒定基因解碼:基因檢測的科學(xué)依據(jù)

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征是由染色體 20q13.3 上 GNAS 位點(diǎn)的偶發(fā)性合子后突變引起的。 人類 GNAS 基因座非常復(fù)雜,編碼四種主要轉(zhuǎn)錄本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B,以及反義轉(zhuǎn)錄本 GNAS-AS1(圖 1)。 有義轉(zhuǎn)錄本是通過使用四個不同的啟動子并將四個獨(dú)特的第一外顯子選擇性剪接至常見外顯子 2-13 產(chǎn)生的。 轉(zhuǎn)錄物的等位基因和組織依賴性表達(dá)受替代啟動子的差異甲基化調(diào)節(jié)。 XLsα、A/B 和 GNAS-AS1 從父本等位基因選擇性表達(dá),而 NESP55 從母本等位基因表達(dá)。 相比之下,GαS 轉(zhuǎn)錄物在大多數(shù)組織中沒有印記,并且在骨骼中表現(xiàn)出隨機(jī)的不對稱雙等位基因表達(dá)。

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nihms-1528157-f0001.jpg
圖1:染色體 20q13.3 上 GNAS 基因座的示意圖。
GNAS 基因座編碼四個主要的有義轉(zhuǎn)錄本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B,以及一個反義轉(zhuǎn)錄本 GNAS-AS1。 有義轉(zhuǎn)錄本是通過將四個獨(dú)特的第一外顯子選擇性剪接至常見外顯子 2-13 產(chǎn)生的。 XLαS、NESP55、A/B 和 GNAS-AS1 轉(zhuǎn)錄物的等位基因和組織依賴性表達(dá)受其啟動子的差異甲基化調(diào)節(jié)。 GαS 轉(zhuǎn)錄物在骨骼中表現(xiàn)出隨機(jī)不對稱雙等位基因表達(dá)。 方框和連接線分別代表外顯子和內(nèi)含子。 箭頭指示轉(zhuǎn)錄方向。 星號表示母本或父本等位基因上印跡啟動子的甲基化。
 

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中所有已知的致病突變都會導(dǎo)致組成型活性 GαS 信號蛋白的產(chǎn)生。 由 Gα、Gα 和 Gα 亞基組成的異三聚體 G 蛋白充當(dāng)分子開關(guān),將信號從細(xì)胞表面上的配體結(jié)合 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)子。 GαS 屬于一類激活 Gα 亞基,通過上調(diào)腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生的環(huán)腺苷酸 (cAMP) 和激活蛋白激酶 A 發(fā)出信號。Gα 蛋白具有內(nèi)在的 GTP 酶活性,通過將它們從活性 GTP- 結(jié)合構(gòu)象到非活性 GDP 結(jié)合構(gòu)象。 與 GPCR 結(jié)合的激動劑促進(jìn) Gα 亞基的 GDP 釋放,使 GTP 結(jié)合并從而激活 G 蛋白。 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中超過 95% 的 GαS 突變發(fā)生在外顯子 8 的 R201 位置,精氨酸最常被半胱氨酸或組氨酸殘基取代。 大約 5% 的突變發(fā)生在外顯子 9 的 Q227 位置。任一密碼子的突變都會抑制 GαS 的 GTPase 活性并導(dǎo)致下游信號傳導(dǎo)延長(圖 2)。 此外,最近的證據(jù)表明,帶有 R201C 突變的 GDP 結(jié)合 GαS 在生理?xiàng)l件下處于活性構(gòu)象,可以激活腺苷酸環(huán)化酶。 直接比較不同致病突變對 GαS 酶活性和下游效應(yīng)的影響的公開數(shù)據(jù)有限。 此外,不同 GαS 突變的相對臨床致病性尚不清楚。

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nihms-1528157-f0002.jpg

圖 2:纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中的 G 蛋白偶聯(lián)信號上調(diào)。
纖維發(fā)育不良是由 GNAS 中的合子后突變引起的,這會導(dǎo)致組成型信號 GαS 蛋白的表達(dá)。 突變體 GαS 以配體非依賴性方式激活腺苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致環(huán) AMP 過量產(chǎn)生并延長下游信號傳導(dǎo)。 在骨骼中,這會促進(jìn)未成熟成骨細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖,從而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異?;|(zhì)的形成,伴隨著纖維化增加、礦化減少、皮質(zhì)變薄和造血骨髓的消失。 AC,腺苷酸環(huán)化酶; Gs 的 α/β/γ、α/β/γ 亞基; GTP,三磷酸鳥苷; ATP,三磷酸腺苷; PPi,焦磷酸鹽; cAMP,環(huán)磷酸腺苷。

國際臨床病例數(shù)據(jù)庫中沒有收錄人類 GαS 中的種系激活突變,因此被認(rèn)為是胚胎致死的。 Happle 的經(jīng)典致病假說認(rèn)為,體細(xì)胞嵌合體允許攜帶突變的細(xì)胞與正常細(xì)胞緊密結(jié)合,對于 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中存活率較低的突變細(xì)胞的存活至關(guān)重要。 因此,纖維異常增生/McCune-Albright綜合征的致病性突變被認(rèn)為發(fā)生在胚胎發(fā)生的早期階段。

在發(fā)育過程中,突變后代細(xì)胞遷移到骨骼和骨骼外組織的不同部位,導(dǎo)致組成型活性 GαS 的嵌合表達(dá),并導(dǎo)致受影響個體的廣泛疾病負(fù)擔(dān)。 一個有吸引力且被廣泛接受的理論將疾病表達(dá)的多樣性歸因于突變的發(fā)育時間,較早的突變會導(dǎo)致更廣泛的疾病。 大多數(shù)多發(fā)性 纖維異常增生 和 McCune-Albright綜合征病例涉及來自至少兩個不同胚層的組織,因此只能由原腸胚形成前發(fā)生的突變引起。 例如,近端股骨和顱面骨是 纖維異常增生 中最常受影響的部位,并且由于這些骨骼分別從中胚層和神經(jīng)嵴外胚層發(fā)育而來,因此影響一個人這兩個部位的多骨性 纖維異常增生 只能由突變事件引起 發(fā)生在不可逆轉(zhuǎn)的血統(tǒng)之前。

GαS(R201C 和 R201H)中最常見的激活氨基酸取代是由過渡突變引起的,過渡突變是由于有義或反義 DNA 鏈上保守的 CGT 密碼子上的甲基化胞嘧啶堿基脫氨基而產(chǎn)生的。 基因組印記涉及大規(guī)模去甲基化和從頭甲基化事件,發(fā)生在胚胎發(fā)生的桑葚胚期和胚泡期之間的 CG 二核苷酸處。 由于 GNAS 基因座被印記,一個有吸引力的假設(shè)是 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征引起的突變發(fā)生在原腸胚形成之前的這個狹窄的發(fā)育窗口內(nèi)。 然而,這些突變的確切激發(fā)事件尚不清楚。 不同人群和地理區(qū)域的流行率沒有明顯增加表明突變事件可能隨機(jī)發(fā)生,但尚不清楚環(huán)境或遺傳因素是否可能使某些個體易感。

對 纖維異常增生 中廣譜疾病負(fù)擔(dān)的替代解釋包括不同個體突變干細(xì)胞的存活或遷移能力的差異。 然而,這些差異的分子基礎(chǔ)是佳學(xué)基因解碼的工作重點(diǎn)之一。

基因解碼:建立基因突變與疾病征狀的關(guān)系

纖維異常增生 是由于正常骨骼被異常的、結(jié)構(gòu)不健全的纖維骨組織替代,伴隨著造血骨髓的消失。 纖維組織富含成骨細(xì)胞樣細(xì)胞,這些細(xì)胞表達(dá)成骨成熟早期階段的標(biāo)志物,這表明不受控制的 GαS 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)會損害成骨祖細(xì)胞向成熟成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的分化。 未成熟的骨祖細(xì)胞增殖并產(chǎn)生過量的異常骨基質(zhì),主要由編織骨組成。 此外,有證據(jù)表明發(fā)育不良的骨中有活躍的破骨細(xì)胞生成和骨吸收增加。 纖維異常增生 病變和培養(yǎng)的具有激活 GαS 突變的骨髓基質(zhì)細(xì)胞都會產(chǎn)生高基礎(chǔ)水平的 IL-6,IL-6 是一種介導(dǎo)破骨細(xì)胞生成的細(xì)胞因子,可能是對突變細(xì)胞產(chǎn)生過量 cAMP 的反應(yīng)。 因此,發(fā)育不良的骨似乎經(jīng)歷了主動重塑,骨形成和吸收速度加快。

近 50% 的 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征患者表現(xiàn)出一定程度的腎磷酸鹽消耗。 這歸因于與年齡匹配的對照組相比,纖維異常增生 患者的循環(huán) FGF23 水平升高。 FGF23 是磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑,通常由積極參與骨形成的成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生。 該激素通過下調(diào)腎小管磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 NaPi-2a 和 NaPi-2c 的表達(dá)來抑制腎磷酸鹽重吸收。 此外,F(xiàn)GF23 可降低活性 1,25-二羥基維生素 D 的水平,從而通過抑制 1α-羥化酶活性和增加 24α-羥化酶活性來減少腸道磷酸鹽吸收。 在 纖維異常增生 病變中,F(xiàn)GF23 由骨小梁內(nèi)襯的未成熟成骨細(xì)胞以及成熟骨細(xì)胞產(chǎn)生。 FGF23 水平與骨骼疾病負(fù)擔(dān)和疾病活動相關(guān),這表明 FGF23 的過量產(chǎn)生是由于 FG 病變內(nèi)活性成骨細(xì)胞的積累,而不是單細(xì)胞水平的過量產(chǎn)生。 值得注意的是,盡管 FGF23 的循環(huán)水平很高,但低磷血癥性佝僂病/骨軟化癥的發(fā)病率非常低。 這歸因于表達(dá)活性 GαS 突變蛋白的成骨細(xì)胞中弗林蛋白酶對完整 FGF23 的切割和失活增加。

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
頂一下
(0)
0%
踩一下
(0)
0%
推薦內(nèi)容:
來了,就說兩句!
請自覺遵守互聯(lián)網(wǎng)相關(guān)的政策法規(guī),嚴(yán)禁發(fā)布色情、暴力、反動的言論。
評價:
表情:
用戶名: 驗(yàn)證碼: 點(diǎn)擊我更換圖片

Copyright © 2013-2033 網(wǎng)站由佳學(xué)基因醫(yī)學(xué)技術(shù)(北京)有限公司,湖北佳學(xué)基因醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室有限公司所有 京ICP備16057506號-1;鄂ICP備2021017120號-1

設(shè)計(jì)制作 基因解碼基因檢測信息技術(shù)部