【佳學(xué)基因檢測】黑色素瘤靶向藥物基因檢測及其相應(yīng)藥物
在黑色素瘤中,分子靶點主要位于MAPK信號通路中,該通路似乎對黑色素瘤進展至關(guān)重要。該通路調(diào)節(jié)廣泛的細胞活動,包括細胞增殖、存活、血管生成和遷移。RAF蛋白家族包含三種酶:ARAF、BRAF和CRAF(RAF-1),它們由上游的RAS激活,并通過磷酸化激活下游的MEK蛋白。在三種RAF同功酶中,BRAF占主導(dǎo)地位,BRAFV600突變在約8%的人類腫瘤中存在,黑色素瘤中有40-66%帶有BRAF激活性體細胞突變。賊常見的突變占病例的90-95%,是編碼600位點上的valine(V)變?yōu)間lutamic acid(E)或lysine(K)的錯義突變,該位點靠近蛋白激活環(huán)。因此,建議對黑色素瘤患者進行BRAF基因檢測,發(fā)現(xiàn)V600E/K突變提示可以使用BRAF抑制劑和MEK抑制劑的靶向聯(lián)合治療。
已經(jīng)建立的靶向BRAF和MEK的聯(lián)合用藥,如vemurafenib/cobimetinib、dabrafenib/trametinib和encorafenib/binimetinib,分別在Combi-D、CoBRIM 和COLUMBUS研究中被證明,相比單一BRAF抑制劑(達拉非尼、維莫非尼和安Ko拉非尼),能顯著提高晚期/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存和無病生存,已被應(yīng)用于臨床BRAF V600陽性黑色素瘤的治療。
雖然所有RAF抑制劑都是ATP競爭性激酶抑制劑,但它們在αC-螺旋和DFG模體形成的構(gòu)象上不同。而BRAF選擇性抑制劑如達拉非尼和維莫非尼與DFG-進入/αC-螺旋-退出構(gòu)象結(jié)合,泛RAF抑制劑與DFG-退出構(gòu)象結(jié)合,在無BRAF悖論性激活的情況下抑制BRAF和CRAF,從而在細胞和動物模型中抑制BRAFV600突變和NRAS突變。使用泛RAF抑制劑LY3009120進行的進一步臨床前研究表明,它以類似的親和力抑制三種RAF同功酶,抑制RAF二聚體。體內(nèi)研究使用含有KRAS和NRAS突變的結(jié)腸、肺和黑色素瘤(NRASQ61K SKMel-30)模型,顯示LY3009120能劑量依賴性抑制腫瘤生長。因此,對于BRAF抑制劑耐藥的黑色素瘤,可以考慮檢測NRAS突變,并嘗試使用泛RAF抑制劑。
在黑色素瘤中,NRAS是RAS蛋白家族中的三個蛋白之一,當結(jié)合GTP時為活性形式,當結(jié)合GDP時為不活性形式。激活的RAS蛋白通過下游MAP激酶級聯(lián)信號傳導(dǎo),促進增殖和抗凋亡活動。NRAS是繼BRAF之后第二常見的黑色素瘤驅(qū)動突變,約占25-30%。這些突變常位于外顯子2,導(dǎo)致61位點上谷氨酸被精氨酸、賴氨酸或組氨酸取代。賊常見的RAS致癌突變可干擾RAS通過GTP酶激活蛋白返回不活性GDP結(jié)合狀態(tài)的過程。因此,對于BRAF野生型的黑色素瘤,建議檢測NRAS突變狀況,發(fā)現(xiàn)NRAS突變則可考慮NRAS下游通路的靶向治療。
鑒于直接靶向RAS的技術(shù)挑戰(zhàn),注意力轉(zhuǎn)向靶向不同下游RAS效應(yīng)器。MEK抑制劑在RAS突變癌癥中應(yīng)用效果適中。一項MEK抑制劑binimetinib的生物標志物研究表明,NRAS突變患者pERK表達持續(xù)下降。之后II期臨床試驗將pimasertib與阿糖胞苷(DTIC)相比,pimasertib組無進展生存期顯著改善(分別為13周vs 7周,危險比0.59,0.42–0.83;p = 0.0022)。總反應(yīng)率(ORR)pimasertib組也更高(幾率比2.24,95% CI 1.00–4.98;p = 0.0453);但是,總生存無差異(分別為9個月和11個月;HR 0.89, 95% CI 0.61–1.30)。新型MEK抑制劑正在研究中。Tunlametinib(也稱為HL-085)是一種新型、高效選擇性的口服MEK1/2抑制劑,在NRAS突變黑色素瘤中表現(xiàn)出良好的藥代學(xué)特征、可接受的耐受性和令人鼓舞的抗腫瘤活性?？傮w而言,MEK抑制劑單藥療效適中,但對NRAS突變患者表現(xiàn)一定療效,可作為NRAS突變黑色素瘤的治療選擇。
ERK是MAPK通路下游效應(yīng)器,當處于活性狀態(tài)時,可以磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子。ERK信號傳導(dǎo)在黑色素瘤中獨立于上游反饋機制,因為BRAF和NRAS突變。此外,由于DUSP轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的內(nèi)在反饋調(diào)節(jié),ERK信號傳導(dǎo)沒有超激活和后續(xù)的細胞周期停滯或死亡。RAF和MEK抑制劑獲得耐藥后,ERK信號傳導(dǎo)得以恢復(fù),產(chǎn)生了直接靶向ERK的興趣,以應(yīng)對耐藥。Kidger等證明了ERK抑制劑的臨床前活性。大多數(shù)ERK抑制劑為ATP競爭性抑制劑,I型抑制劑以DFG位于結(jié)合位點時抑制激酶的ATP結(jié)合位點,而II型抑制劑以激酶不活性DFG移出結(jié)合位點時抑制ATP結(jié)合位點。另外的激酶抑制劑為變構(gòu)(III-IV型)、二價(V型)或共價(VI型)。各種ERK抑制劑正在多種腫瘤類型的臨床試驗中。所以,對于BRAF和MEK抑制劑耐藥的患者,可以考慮檢測MAPK通路激活情況,并嘗試ERK抑制劑。
此外,對于免疫檢查點抑制劑耐藥的黑色素瘤,可以考慮檢測各種免疫相關(guān)基因,預(yù)測抗PD-1/PD-L1治療的療效。
綜上,通過對關(guān)鍵驅(qū)動基因進行檢測,有助于為黑色素瘤患者選擇賊佳的個體化靶向治療。
