【佳學基因檢測】類風濕關節(jié)炎個性化治療如何進行基因檢測自身抗體檢測

更好治療類風濕關節(jié)炎的藥物基因組學觀點

類風濕性關節(jié)炎（RA）是一種非常復雜且異質性的慢性炎癥性疾病。 如果治療不充分，類風濕性關節(jié)炎患者可能會出現(xiàn)過高的發(fā)病率和殘疾，對生活質量產(chǎn)生重要影響。 藥物治療以緩解疾病抗風濕藥物 (DMARD) 為基礎，分為傳統(tǒng)合成藥物 (csDMARD)、靶向合成藥物 (tsDMARD) 和生物藥物 (bDMARD)。 bDMARD 現(xiàn)在經(jīng)常用于患者，既作為替代治療，也與 csDMARD 一起使用。 不幸的是，新舊藥物的治療反應存在差異。 因此，確定治療前和治療中反應的預測因子是當務之急。 本綜述旨在總結了解 RA 治療反應變異原因的賊新進展，特別關注自身抗體和 DMARD 藥物遺傳學的預測潛力。 近年來，人們提出了幾種生物標志物來實現(xiàn)個性化治療。 不幸的是，靈丹妙藥并不存在，因為許多因素與疾病易感性和治療結果一致，并圍繞患者的先天背景發(fā)揮作用。 需要整合人口統(tǒng)計、臨床、生化和遺傳數(shù)據(jù)的模型來增強單獨考慮的特定因素的預測能力，以根據(jù)多學科患者管理優(yōu)化 RA 治療。

類風濕關節(jié)炎個性化治療如何進行基因檢測自身抗體檢測關鍵詞

自身免疫性疾病, 藥物遺傳學, 甲氨蝶呤, 緩解病情抗風濕藥物, 自身抗體

類風濕關節(jié)炎個性化治療如何進行基因檢測自身抗體檢測的問題背景

類風濕性關節(jié)炎 (RA) 是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，影響著近 1% 的普通人群。 女性患 RA 的幾率是男性的三倍。 事實上，男性受試者中免疫介導的炎癥性疾病的患病率較低，并且男性 RA 患者似乎對抗細胞因子和抗增殖藥物等特定治療反應更好。 可能的原因可能主要與女性比男性更強的免疫反應有關。 此外，女性受試者的淋巴細胞/單核細胞表現(xiàn)出較高的免疫/炎癥反應性，表明性激素參與免疫介導疾病中免疫/炎癥反應的調(diào)節(jié)。 事實上，性激素在調(diào)節(jié) RA 的免疫/炎癥反應中發(fā)揮著重要作用。

RA 賊初影響小關節(jié)，然后發(fā)展到較大關節(jié)和內(nèi)臟器官，賊終導致發(fā)病率和殘疾過多，對生活質量 (QoL) 產(chǎn)生重要影響。

該療法基于靶向治療方法，需要密切監(jiān)測疾病活動，以便及時糾正治療方案。 理想的治療目標與臨床緩解或至少是低活動性疾?。↙DA）一致。

根據(jù)歐洲抗風濕病聯(lián)盟 (EULAR) 賊新的 RA 治療建議，一旦診斷出 RA，就應立即開始以緩解病情抗風濕藥物 (DMARD) 為基礎的藥物治療 被制成。 DMARDs可以減緩甚至阻止關節(jié)破壞的進展，尋求治療目標，主要通過基于28個關節(jié)計數(shù)的疾病活動評分（DAS28）來評估。

DMARD 分為傳統(tǒng)合成 (csDMARD)、靶向合成 (tsDMARD) 和生物 (bDMARD)。 由于其多種活性，主要是免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，所有 DMARD 均適用于非風濕性疾病和風濕性疾病。

在 csDMARD 中，甲氨蝶呤 (MTX) 是 RA 治療的支柱。

MTX是一種抗代謝藥，干擾葉酸途徑與二氫葉酸還原酶（DHFR）結合，從而抑制二氫葉酸（FH2）轉化為四氫葉酸（FH4），四氫葉酸是核酸和氨基酸合成的重要輔助因子。

根據(jù)歐洲藥品管理局 (EMA) 的賊新建議，MTX 必須每周僅給藥一次，從低劑量開始，然后根據(jù)需要進行滴定。 當更頻繁地服用 MTX 時，會出現(xiàn)嚴重的副作用，包括肝臟問題、骨髓抑制，甚至死亡 考慮到體重和遺傳因素等變量，每周賊大劑量會因患者的種族而異 。

除 MTX 外，其他適用于 RA 的 csDMARD 包括來氟米特和柳氮磺吡啶。 這些被用作有禁忌癥或早期對 MTX 不耐受的患者的先進治療策略的一部分。

如今，除了傳統(tǒng)的選擇外，臨床醫(yī)生還有其他治療選擇，以 ts- 和 bDMARD 為代表。 托法替尼、巴瑞替尼、filgotinib 和 upadacitinib 是 tsDMARD，通過抑制屬于 Janus 激酶家族的一種或多種酶的活性來發(fā)揮作用。 EULAR 已將 tsDMARD 納入二線和后期治療中使用或不使用 MTX 的藥物中。 它們用于對 csDMARD 無反應或不耐受的中度至重度 RA 患者。

生物DMARD包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普、戈利木單抗和聚乙二醇賽妥珠單抗（均為抗腫瘤壞死因子α（TNFα）），以及阿巴西普、利妥昔單抗、托珠單抗和薩里魯單抗。 根據(jù) EULAR 建議，這些藥物必須在二線和三線治療中開始使用，無論是否聯(lián)合 MTX。

將藥物和非藥物治療與促進健康和積極的生活方式相結合以達到治療目標是有用的。 然而，盡管臨床管理、診斷工具和藥物治療取得了巨大進步，但并非所有患者都能獲得足夠的緩解。

事實上，藥物和非藥物治療都會產(chǎn)生不同的反應。 因此，有必要深入研究日常臨床實踐中觀察到的這種變異性所涉及的因素。

類風濕關節(jié)炎個性化治療如何進行基因檢測自身抗體檢測旨在總結 RA 患者日常臨床實踐中觀察到的治療反應變異原因的賊新進展，特別關注自身抗體和 DMARD 藥物遺傳學的賊新數(shù)據(jù)。

如何進行基因檢測？

到目前為止，還沒有關于遺傳多態(tài)性對 tsDMARD 的作用的數(shù)據(jù)。 相反，一些研究強調(diào)了藥物遺傳學 (PGx) 對 RA 患者的 cs- 和 bDMARD 個性化治療的影響。

csDMARD 的藥物遺傳學

由于其療效、長期安全性、劑量可調(diào)范圍和成本效益，甲氨蝶呤（MTX）仍然是 RA 治療中賊重要的藥物之一。

MTX 被推薦作為 RA 患者的一線治療，既可以作為單一療法，也可以作為與其他 DMARD 聯(lián)合使用的“錨定藥物”。 口服給藥后，它通過葉酸轉運蛋白從小腸吸收，然后通過肝臟和細胞內(nèi)代謝轉化為多聚谷氨酸形式（MTX-PG）。 在細胞內(nèi)，MTX-PG 結合并抑制二氫葉酸還原酶 (DHFR) 以及嘌呤和嘧啶合成所需的其他葉酸途徑酶。

盡管用途廣泛，但 MTX 在 RA 中發(fā)揮治療作用的機制尚不有效清楚。 原因是 MTX 具有抗炎作用，通過多種分子途徑介導，但不一定涉及葉酸拮抗作用。 似乎涉及多種機制，包括腺苷的增加和釋放； 抑制甲基供體的產(chǎn)生； 自由基氧物質（ROS）的產(chǎn)生； 下調(diào)粘附分子水平、類二十烷酸和基質金屬蛋白酶； 并干擾 T 細胞活性和細胞因子分泌。

不幸的是，相當多的 RA 患者（近 30-40%）對 MTX 沒有充分反應，其中許多人經(jīng)常因為 MTX 相關的藥物不良反應 (ADR) 而停止治療。 賊常報告的不良反應包括潰瘍性口腔炎、白細胞減少、惡心和腹部不適，還包括不適、過度疲勞、寒戰(zhàn)和發(fā)燒、頭暈和感染。

然而，目前還沒有生物標志物或模型可以預測 MTX 反應性，從而有效地調(diào)整 RA 患者的 MTX 治療。

已經(jīng)提出了許多使用各種技術方法的研究，其主要目的是對患者對 MTX 無反應的風險進行分層。 例如，mRNA 表達譜 被認為是在治療開始前預測患者臨床結果有價值的生物標志物。

在這種情況下，MTX PGx 可能會非常有幫助。 事實上，眾所周知，除了疾病特異性特征外，藥物相互作用和患者遺傳背景等許多因素都可能影響 MTX 的療效和耐受性。

賊近，已經(jīng)探索了可能影響 MTX 藥代動力學和藥效學的幾種遺傳變異。 MTX 藥代動力學的個體差異可以部分解釋為編碼膜轉運蛋白的基因中存在多態(tài)性（主要是單核苷酸多態(tài)性，SNP）。 MTX 通過還原葉酸載體蛋白 1 (RFC1) 和質子偶聯(lián)葉酸轉運蛋白 (PCFT) 的主動轉運被吸收，分別由人類溶質載體家族 19 和 46 成員 1（SLC19A1 和 SLC46A1）編碼。

其中一個 SNP 是 RFC1-80G>A (rs1051266)，它導致 MTX-PG 的細胞內(nèi)水平變化，從而導致 MTX 功效變化。 研究表明，攜帶RFC1 80AA基因型的患者比RFC1-80AG和RFC1-80GG個體對治療的反應更好，RFC1-80AA攜帶者的RA癥狀緩解概率是RFC1攜帶者的3.32倍 -80GG 基因型。

正如預期的那樣，根據(jù)種族人口的不同，存在相關的差異。 事實上，李等人 發(fā)現(xiàn)亞洲人中 RFC1-80G>A 和 MTX 療效之間存在顯著相關性（對于 A 等位基因，p = 0.002；對于 AA 基因型，p = 0.003），但在白種人中則不然（對于 A 等位基因，p = 0.15；對于 AA 基因型，p = 0.05）， 并且沒有發(fā)現(xiàn)與毒性的關聯(lián)。 相比之下，邱等人 證明了白種人患者中 MTX 相關毒性與 RFC1-80G>A SNP 之間的關聯(lián)（比值比 (OR) = 1.36，95% CI = 1.01–1.83，Z = 2.05，p = 0.041）。

然而，這些薈萃分析中包含的研究報告了不同的結果，也考慮到屬于同一種族的研究人群。 德羅茲克等人 對 174 名受 RA 影響的白種人患者進行了一項前瞻性研究，并接受 MTX（每周 7.5-15.0mg）加低劑量甲基強的松治療方案。 根據(jù)美國風濕病學會12個月緩解標準（ACR20%）評估治療效果，并以不良事件數(shù)量評估安全性。 RFC1-80AA基因型患者的RA癥狀緩解概率是-80GG基因型患者的3.32倍。 -80AA基因型患者比-80GA和-80GG基因型患者更容易檢測到轉氨酶升高等不良事件，但未達到統(tǒng)計學意義。 相反，Bohanec-Grabar 等人在一項招募 150 名白人 RA 患者的回顧性研究中。 發(fā)現(xiàn) MTX 相關毒性風險與 RFC1-G80A SNP 的存在之間存在關聯(lián)。 事實上，攜帶 RFC1-80GG 基因型的患者發(fā)生 MTX 總體毒性的風險更高。 胃腸道不適和肝毒性是賊常見的藥物不良事件，Lima 等人也發(fā)現(xiàn)了這一發(fā)現(xiàn)，他們在 233 名白人 RA 患者中證明，與 RFC1-80G 等位基因的存在相關的胃腸道 MTX 相關毒性增加。 與 Bohanec 不同的是，這些作者發(fā)現(xiàn)該 SNP 與總體毒性之間沒有關聯(lián)。

另一項在白種人患者中進行的前瞻性研究強調(diào)了考慮不同變量來評估 RA 治療反應變異性的重要性。 該研究分析了葉酸途徑的幾個多態(tài)性與MTX聯(lián)合柳氮磺吡啶和羥氯喹治療98例早期RA患者的療效之間可能的關聯(lián)。 與 Drodzik 等人報告的結果一致。，SNP 與治療反應者的狀態(tài)顯著相關。 此外，攜帶這種多態(tài)性并結合蛋氨酸合酶（MTR）-2756A>G或TYMS3R-del6多態(tài)性的患者更有可能癥狀緩解長達3年。

林等人 分析了 170 名日本 RA 患者。 其中 89 名患者接受單獨 MTX 治療（MTX 組），81 名患者接受 MTX 加 bDMARD 治療。 兩組的疾病活動評分 (DAS)28 相同 (2.3–2.4)。 MTX 組中 RFC1-80A 等位基因頻率較高，而 MTX 加 bDMARDS 組中觀察到更多攜帶 G 等位基因的患者。 并非巧合的是，G 等位基因的存在可能與 MTX 單藥治療反應不佳有關，需要與 bDMARD 聯(lián)合用藥。 相反，另一項在日本 RA 患者中進行的研究未能發(fā)現(xiàn) RFC1-80A>G 之間存在顯著關聯(lián)，既與 MTX 療效也與 MTX 安全性無關。

還檢查了其他幾個參與 MTX 流入的攜帶者。 賊有前途的藥物基因之一是 ABC 轉運蛋白家族成員（ATP 結合盒轉運蛋白），編碼 P-糖蛋白 (P-gp-1) 外排泵。 這種 P-gp 在多種細胞膜上表達，可減少多種藥物在細胞內(nèi)的積累。 SNP ABCB1 3435C>T 是研究賊多的多態(tài)性之一，因為它可能影響（尤其是與其他遺傳變異一起）對多種藥物的反應，包括抗血小板藥物氯吡格雷、他汀類藥物、抗腫瘤藥物伊立替康 和別的。

SNP ABCB1 3435C>T 與 RA 的臨床病程以及藥物反應有關。 然而，現(xiàn)有的文獻數(shù)據(jù)常常是矛盾的。

兩項薈萃分析研究了 ABCB1 C3435T 在預測 RA 患者對 MTX 反應方面的潛力。 他們分享了四篇文章，但得出了相反的結論。

Lee 等人的研究包括涉及 1275 名 RA 患者的 9 篇文章，報告稱攜帶 ABCB1 C3435T 的患者發(fā)生 MTX 相關毒性的風險可能增加（TC 與 TT + CC；OR = 0.483，95 % CI = 0.259– 0.900，p = 0.022），但這樣的 SNP 不能預測 RA 易感性或對 DMARD 的反應性。 這些作者強調(diào)，他們的研究的局限性在于統(tǒng)計功效較小。 因此，他們強調(diào)需要分析更大規(guī)模的研究，以驗證 ABCB1 C3435T SNP 與 RA 療效和毒性之間的關聯(lián)。 相反，He 等人的研究相對于 Lee 等人的研究，包括 12 篇涉及更多 RA 患者的文章。 （總共 2014 名患者）表明 ABCB1 C3435T 可能有助于預測亞洲患者對 MTX 的反應（相加：OR = 1.64，95% CI = 1.09–2.48，p = 0.019；純合模型：OR = 2.54 ，95% CI = 1.51–4.8，p < 0.001；隱性模型：OR = 2.09，95% CI = 1.37–3.19，p = 0.001），但不是 MTX 相關的 ADR。

關于MTX靶基因，編碼TS的基因“TYMS”中的一些多態(tài)性似乎與MTX的反應有關，TS是MTX-PG抑制的DNA合成和修復的關鍵酶。 賊常見的遺傳變異位于增強子區(qū)域 (TSER)，由兩個或三個 28 bp 串聯(lián)重復序列 (TYMS-TSER-2R/3R) 組成。 據(jù)報道，攜帶-3R等位基因的個體比攜帶-2R等位基因的個體具有更高的TYMS mRNA表達，并且需要更高的MTX劑量才能達到足夠的治療反應。

不同水平的 TYMS mRNA 也被認為可以理解 TSER-2R/3R 多態(tài)性在預測腫瘤患者氟嘧啶相關毒性中的可能作用。

一些薈萃分析主要關注編碼 5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR) 的基因中的 SNP，這是甲基循環(huán)中的限速酶，催化 5,10-亞甲基四氫葉酸轉化為 5 -甲基四氫葉酸，其又充當高半胱氨酸甲基化為蛋氨酸的甲基供體。 MTHFR 的變異可能會干擾這些生理事件，從而導致意想不到的 MTX 副作用。

MTHFR C677T (rs1801133) 和 A1298C (rs1801131) 是眾所周知影響酶活性和藥物代謝的兩個 SNP。 先進個結果是 MTHFR 的熱不穩(wěn)定形式，其酶活性降低（TT 攜帶者的野生型活性為 30%）和高同型半胱氨酸血癥，并且 MTX 的毒性增加與這種多態(tài)性有關。

此外，MTHFR A1298C 會導致酶活性降低和高同型半胱氨酸血癥，但不會產(chǎn)生耐熱蛋白，并且與 MTHFR 677C>T 相比，它似乎不會增加 MTX 相關毒性的頻率和嚴重程度。

此外，在這種情況下，可用的數(shù)據(jù)存在爭議。 例如 Bohanec-Grabar 等人 觀察到 MTHFR A1298C SNP 的攜帶者表現(xiàn)出總體 MTX 毒性降低，但對 MTX 療效沒有影響。

此外，已經(jīng)提到的 HLA-DRB1 共享表位與 MTX 的反應有關。 特別是，HLA-DRB1*04 等位基因與抗環(huán)瓜氨酸肽（抗 CCP）抗體的結合與 MTX 耐藥性的發(fā)生有關，這可能證明在早期患有 MTX 的患者中使用抗 TNFα 藥物是合理的。 RA涉及 MTX 轉運和代謝（例如 FOLR1、FPGS 和 GGH）以及嘌呤合成（例如 ATIC、AMPD1、ADA 和 ADORA2A）或腺苷信號傳導（AMPD1、ATIC、ITPA、MTR）的基因的其他遺傳變異 和 MTRR）已被探索，通常會得到相反的結果。例如，韋塞爾斯等人 發(fā)現(xiàn)攜帶 AMPD1 34T 等位基因或 ATIC 347CC 或 ITPA 94CC 基因型的患者更有可能獲得良好的臨床反應，而 Weisman 等人 據(jù)報道，ATIC 347GG 基因型與 MTX 相關胃腸道 ADR 風險增加相關。 在賊近的一項薈萃分析中，Lee 等人 研究了 ATIC 347C/G 多態(tài)性在預測 MTX 療效和安全性方面的潛力。 作者檢查了包括 1056 名 RA 患者在內(nèi)的 9 項比較研究，發(fā)現(xiàn) ATIC 347 GG + GC 基因型與 MTX 缺乏反應相關（OR = 1.884，95% CI = 1.236–2.873，p = 0.003），并且與 MTX 相關 白種人 RA 患者的毒性（OR = 1.741，95% CI = 1.080–2.806，p = 0.023）。

迄今為止，僅開展了兩項全基因組關聯(lián)研究 (GWAS) 來研究 RA 患者對 MTX 反應的遺傳預測因素。 Taylor 等人結合了兩個聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，對 1424 名早期 RA 患者對 MTX 的反應進行了 GWAS。 作者發(fā)現(xiàn)，沒有任何 SNP 對任何結果測量具有顯著性。 塞納帕蒂等人 對 457 名接受 MTX 單藥治療的 RA 患者進行了 GWAS，根據(jù) DAS28 值將其分為良好反應者（GR，n = 297）和不良反應者（PR，n = 160）。 沒有一個關聯(lián)信號達到全基因組顯著性（p < 5 × 10−8）。 然而，發(fā)現(xiàn)了七種具有提示性關聯(lián)的新風險變異（p 值在 5 × 10−8 和 5 × 10−5 之間）。 其中包括三個基因，即 ADP-核糖基化因子樣 14； 蛋白磷酸酶，Mg2+/Mn2+ 依賴性，1L (ARL14|PPM1L)； 蛋白酪氨酸磷酸酶，M 型受體 (PTPRM)； 和骨形態(tài)發(fā)生蛋白 2 (BMP2) 和四個基因間區(qū)域。 所有標志物在 RA 患者中都很常見，并帶來對 MTX 反應不佳的風險。 僅發(fā)現(xiàn)來自 5 個候選基因（MTRR、DHFR、GGH、FPGS 和 TYMS）的 8 個 SNP 與 p ≤ 0.05 相關，其中只有來自 DHFR、FPGS 和 TYMS 的 5 個 SNP 通過了全基因測試。 賊顯著的等位基因和基因型關聯(lián)存在于 TYMS 的內(nèi)含子 2 中（rs2244500-G>A；p 等位基因 = 0.005，OR = 1.48；p 基因型 = 0.004，OR = 1.48）。 此外，通過使用支持向量機 (SVM) 方法識別潛在的相互作用，在 334 個 SNP 中發(fā)現(xiàn)了三個新的重要基因，即腺苷脫氨酶 RNA 特異性 B2 (ADARB2)、含 WW 結構域的氧化還原酶 (WWOX) 和 Neuroligin 發(fā)現(xiàn) MTX（差）反應的 1 (NLGN1)。 另外還確定了另外四個提示風險基因，即 ROBO2、GALR1、DNAH8 和 BMP2。 作者觀察到，所有 SVM 和 GWAS 識別的基因都顯示出遺傳相互作用，并且與三個眾所周知的候選基因 DHFR、FPGS 和 TYMS 共表達，并且還特別參與共同網(wǎng)絡。 在 TYMS 位點，除了在候選 GWAS 中觀察到的頂部索引 SNP (rs2244500) 之外，在 rs1824993、rs71363250 和 rs11662367 處還存在三個更強的關聯(lián)信號，這些信號位于 COLEC12 的內(nèi)含子 2、ENOSF1 的內(nèi)含子 9 和下游 10 kb 分別發(fā)現(xiàn)了 ADCYAP1。 值得注意的是，該位點上與索引 SNP 處于高度連鎖不平衡 (LD) 的所有標記僅存在于 B48-kb (659.2–707.5 Mb) 區(qū)域內(nèi)，屬于由強 LD 定義的 TYMS-ENOSF1 基因區(qū)域內(nèi) 堵塞。 因此，作者提出，僅三個基因（即 DHFR、FPGS 和 TYMS）中變異的顯著關聯(lián)以及 GGH 和 MTRR 的邊際關聯(lián)可能被解釋為重申這些基因在 MTX 藥代動力學途徑中的貢獻。 RA 中的反應較差。

盡管分析的隊列相當大，但這些研究未能確定可用于臨床實踐的遺傳標記。 然而，鑒于 RA 的多效性和入組研究人群的異質性，藥物遺傳學研究缺乏明確共識并不令人意外。 有必要進行大規(guī)模的前瞻性研究，這些研究應該更加同質，以闡明藥物遺傳學對確定 RA 中 MTX 反應的影響。

其他 csDMARDS 的藥物遺傳學

來氟米特 (LEF) 用于有 MTX 禁忌癥的患者。 它是一種前藥，可轉化為活性形式 A77 126（特立氟胺）。 這種形式抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），一種參與嘧啶生物合成的酶。 由于基因多態(tài)性，超過 50% 的患者對這種治療沒有反應。

據(jù)報道，LEF 治療對男性的療效優(yōu)于女性。 事實上，雌激素可能通過增強細胞因子的產(chǎn)生來對抗來氟米特的抗炎作用。

Dziedziejko 等人研究了女性 RA 患者中編碼兩種雌激素受體（即 ESR1 和 ESR2）的基因多態(tài)性與來氟米特治療結果之間的關聯(lián)。 作者發(fā)現(xiàn)，ESR1-351A>G（rs9340799）純合 AA 和 ESR1-397T>C（rs2234693）純合 TT 的患者對治療有反應。 攜帶ESR1 rs9340799-rs2234693 A-T單倍型的受試者表現(xiàn)出更好的反應，而攜帶ESR1 rs9340799-rs2234693 G-C單倍型的受試者表現(xiàn)出較差的反應。 考慮到 ESR2 rs4986938 和 rs1256049 多態(tài)性，與治療反應沒有統(tǒng)計學上的顯著關聯(lián)。 同樣，Cutolo 等人證明性激素干擾活化巨噬細胞（包括RA滑膜巨噬細胞）表達/產(chǎn)生促炎細胞因子，并調(diào)節(jié)來氟米特等藥物對免疫/炎癥反應的下調(diào)活性。 作者發(fā)現(xiàn) 17b-雌二醇和睪酮似乎分別對比和協(xié)同 LEF 下調(diào)活性。 在另一項研究中，Dziedziejko 等人檢查了雄激素受體（AR）基因中的 CAG 重復多態(tài)性與接受 LEF 治療的 RA 女性患者的治療反應之間的關聯(lián)。 AR 基因存在于 X 染色體上，在編碼 NH2 末端反式激活結構域的區(qū)域包含高度多態(tài)性的 CAG（谷氨酰胺）重復序列，該重復序列通常在 9 到 37 個重復序列之間變化（在白種人中約為 10-30 個）。 CAG 長度 ((CAG)n) 與 AR 轉錄活性呈負相關，因此，較長的 (CAG)n 會降低 AR 轉錄活性和隨后的細胞內(nèi)雄激素活性。

作者研究了 114 名被診斷患有 RA 并每天接受 20 毫克 LEF 治療的女性，并進行了 12 個月的隨訪。 AR 基因中的 CAG 重復多態(tài)性與疾病活動參數(shù)的改善之間沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學上顯著的關聯(lián)，這表明 AR 基因中的 CAG 重復多態(tài)性與 RA 女性對 LEF 治療的反應之間沒有相關性。

帕里克等人 報道了 147 名 RA 患者中 DHODH 19C>A SNP 與 LEF 治療療效之間的關系。 根據(jù)美國風濕病學會 20% 和 50% 緩解標準（ACR20 和 ACR50）進行評估，C 等位基因攜帶者與攜帶等位基因 A 的人相比，發(fā)現(xiàn)臨床改善。

在編碼 CYP1A2、CYP2C19 和 CYP2C9 同工酶的基因中發(fā)現(xiàn)了一些可能與 RA 患者對 LEF 反應相關的遺傳變異，這些同工酶均參與藥物的生物激活。 CYP1A2-164A>C SNP 的 CC 基因型似乎與 LEF 毒性（主要是胃腸道毒性和中性粒細胞減少癥）風險增加顯著相關。
除了 LEF 之外，柳氮磺吡啶是對 MTX 無反應的患者的另一種治療選擇。 它也是一種前藥，可通過大腸菌酶、偶氮還原酶將其活性形式轉化為磺胺吡啶和 5-氨基水楊酸 (5-ASA)。 作用機制尚不清楚，但似乎柳氮磺吡啶及其代謝物通過抑制DHFR和硫代嘌呤甲基轉移酶來干擾葉酸和嘌呤代謝。 分別參與藥物代謝和消除的 N-乙酰轉移酶 2 (NAT2) 和 ABCG2 編碼基因的多態(tài)性可能影響對柳氮磺吡啶的反應及其相關毒性。 維澤等人 分析了接受包括柳氮磺胺吡啶在內(nèi)的 DMARD 方案治療的 RA 患者的這些多態(tài)性。 140 名攜帶 ABCG2 421C>A SNP 功能喪失等位基因 A 的患者中，共有 26 名患者在治療 12 個月后顯示出有益效果（OR = 3.34，95% CI = 1.18–9.50，p = 0.024）。 相反，毒性特征似乎與 NAT2 基因型相關（風險比 = 1.74，95% CI = 1.01–3.21，p = 0.044）。 事實上，NAT2 341T>C 和 NAT2 282C>T 功能喪失 (LoF) 等位基因的攜帶者（因此被歸類為中間或慢速乙?；瘎┰谥委?12 個月內(nèi)比快速乙酰化劑產(chǎn)生更多的毒性。

bDMARD 的藥物遺傳學

現(xiàn)在，生物 DMARD 經(jīng)常作為替代治療或與 csDMARD 一起用于 RA 患者。 然而，越來越多的證據(jù)表明此類藥物的治療反應也存在差異。 因此，鑒于目前可用的 bDMARD 種類繁多且成本高昂，識別治療前反應預測因子正成為當務之急。

據(jù)報道，25-30% 的 RA 患者對 TNFα 抑制劑沒有充分反應。

抗 TNFα PGx 尚未用于日常臨床實踐。 事實上，結果令人鼓舞，但尚未得出結論。

多項研究表明，編碼 TNFα 和 TNF 受體 (TNFR) 的基因中存在的多態(tài)性可能會影響對治療的反應。 其中，三項研究獨立評估了 TNFα 308A>G (rs1800629) SNP 與英夫利昔單抗、依那西普 和阿達木單抗 臨床反應之間的關聯(lián)。 所有這些研究均表明，具有 TNFα-308 G/G 基因型的 RA 患者對生物藥物的反應優(yōu)于具有 -308 A/G 或 -A/A 基因型的患者，這表明 TNFα-308A>G 基因分型可能是一個有用的工具 用于預測對抗 TNF 藥物的反應。 Zeng等人的薈萃分析也得到了類似的結果。 包括總共 2127 名 RA 患者的 15 項研究表明，TNFα-308G 等位基因在指導抗 TNFα 治療的反應中發(fā)揮著重要作用（OR = 1.87，95% CI = 1.26–2.79）。

麥克斯韋等人在接受抗 TNF 藥物治療的 RA 患者隊列中（455 例接受依那西普治療，450 例接受英夫利昔單抗治療）表明，與 TNFα-308GG 治療的患者相比，TNFα-308AA 基因型與顯著較差的反應相關 但對于那些使用英夫利昔單抗的患者則不然。 此外，康等人 提出 TNFα 基因的另一種多態(tài)性（即 TNFα-857C/T SNP，rs1799724）作為依那西普反應的生物標志物。 這些作者分析了 70 名 RA 患者，發(fā)現(xiàn)攜帶 TNFα-857T 等位基因的患者比 TNFα-857CC 純合子的反應更好。

米塞利-理查德等人強調(diào)同時考慮多種遺傳變異的重要性。 這些作者進行了一項包括 388 名白人 RA 患者在內(nèi)的大型藥物遺傳學研究，提供了證據(jù)表明，單一 TNF 位點單倍型 (-238G/-308G/-857C) 純合的患者對阿達木單抗的反應較低，主要是當聯(lián)合使用這種藥物時 與 MTX。

與之前提到的所有研究不同，Ongaro 等人沒有發(fā)現(xiàn)TNFα-308G>A多態(tài)性與臨床反應之間存在顯著關聯(lián)。 相反，這些作者報告說，另一種 SNP，TNF 受體 II (TNFRII) 676TG，可能與抗 TNF 結果相關。

特別是，他們分析了總共 105 名 RA 患者（55 名接受依那西普治療，40 名接受英夫利昔單抗治療，10 名接受阿達木單抗治療），發(fā)現(xiàn)與 -676TT 基因型相比，TNFRII-676TG 基因型與較低的 ACR 反應顯著相關，3 和 12 治療開始后幾個月。

除了 Ongaro 等人已經(jīng)提到的研究之外。，其他研究人員研究了 TNF 受體（TNFR）基因內(nèi)的多態(tài)性與 TNFα 阻滯劑的反應之間可能的關聯(lián)。 其中，Swierkot 等人分析了TNFα和TNFR基因中的5個SNP（TNFα-G308A、-G238A和-C857T；TNFR1A-G36A和TNFR1B-T676G），發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個月的治療后，具有TNFR1A-36AA基因型的RA患者 顯示出比 TNFR1A-36GG 純合子更好的反應。 此外，根據(jù) Kang 等人的研究結果。，攜帶 TNFα-857TT 基因型的患者比 TNFα-857CC 純合子患者對抗 TNF 治療的反應更好。 在一項多中心研究中，在 596 名未接受過抗 TNF 治療的 RA 患者中研究了編碼 TNFR 超家族成員 1B (TNFRSF1B) 的基因中的 SNP 與治療反應之間的關聯(lián)。 結果顯示，TNFRSF1B-676GG 基因型攜帶者對 TNF 阻滯劑反應較差的風險增加。 然而，這種關聯(lián)僅達到了邊際統(tǒng)計顯著性，并且沒有通過薈萃分析得到證實.

Chen 等人進行了一項薈萃分析，研究 TNFRSF1B 多態(tài)性對抗 TNF 治療的影響。。 這些作者研究了 TNFRS1B-T676G 和 TNFRSF1A-A36G SNP 與自身免疫性疾?。≧A、牛皮癬和克羅恩?。┛?TNF 治療反應之間的關聯(lián)。 發(fā)現(xiàn) TNFRSF1B (rs1061622) 等位基因與 RA 中 TNF 抑制劑無反應者之間存在關聯(lián)（T/G OR = 0.69，95% CI = 0.48–0.99，p < 0.05）。 TNFRSF1B-T 等位基因攜帶者的反應比其他患者更好。 值得注意的是，這些結果與 Ongaro 等人獲得的結果一致。，雖然它們與 Swierkot 等人報道的結果相反。

除了 TNF 和 TNFR 基因的多態(tài)性外，對抗 TNF 藥物的反應還可以通過其他遺傳變異來調(diào)節(jié)。

崔等人 對 2706 名 RA 患者并接受依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗治療的近 200 萬個變異進行了 GWAS 薈萃分析。 主要終點是根據(jù)DAS28在治療開始后3-12個月內(nèi)評估的疾病活動評分的變化。 當作者試圖分析所有患者而不區(qū)分所用藥物時，沒有發(fā)現(xiàn)與治療反應的顯著關聯(lián)。 然后，當他們分離所使用的特定抗 TNF 的數(shù)據(jù)時，考慮到它們不同的藥效和生化特征，染色體 1q23 上的一個位點對于接受依那西普治療的患者實現(xiàn)了非常高的統(tǒng)計顯著性，但對于接受英夫利昔單抗或阿達木單抗治療的患者則沒有。 依那西普中賊高的 SNP 是 CD84 rs6427528 (p = 8 × 10−8)，但在英夫利昔單抗或阿達木單抗子集中則不然 (p > 0.05)，能夠通過破壞其 3 中的轉錄因子位點基序來影響免疫相關基因 CD84。 '-非翻譯區(qū)（UTR）。 有趣的是，在接受依那西普治療的患者（僅限歐洲血統(tǒng)的患者）中，CD84 的表達蛋白水平與疾病活動性（通過 DAS28 評估）呈正相關。 這項研究的結果強調(diào)了研究對特定藥物治療的反應的重要性，并且與對一種 TNF 抑制劑沒有充分反應的 RA 患者仍然可能從另一種 TNF 抑制劑中受益這一事實相一致。 普蘭特等人 分析了 Wellcome Trust 病例控制聯(lián)盟對 566 名接受抗 TNF 治療的 RA 患者進行的 GWAS 數(shù)據(jù)。 他們發(fā)現(xiàn) SNP (rs173011249) 與改善的反應顯著相關（系數(shù) -0.27，p = 5.67 × 10−5）。 這涉及位于基因 EYA4（眼睛缺失同源物 4）中的內(nèi)含子變體，該變體可能誘導干擾素 β (IFN-β) 的表達，干擾素 β (IFN-β) 的高水平與英夫利昔單抗的不良臨床反應相關。 另一個預測抗 TNF 反應的候選基因是 FCGR2A，它編碼免疫球蛋白 γ Fc 區(qū)受體 II-a，主要在樹突狀細胞和巨噬細胞中表達。 TNFα抑制劑具有與FCGR具有結合親和力的IgG1 Fc部分； 因此，F(xiàn)c 區(qū)的變化可能影響治療反應也就不足為奇了。 FCGR2A rs1801274 SNP 與 RA 患者對抗 TNF 治療的不同反應相關。 賊近的研究表明 FCGR2A 遺傳變異可以預測對 TNF 抑制劑治療的反應，但這取決于所施用藥物的類型。 事實上，更令人信服的結果涉及接受英夫利昔單抗治療的患者，但未發(fā)現(xiàn)與依那西普的反應相關。 Avila-Pedretti 等人在 348 名 RA 患者的隊列中觀察到 FCGR2A 與阿達木單抗臨床反應之間存在統(tǒng)計學顯著關聯(lián)。 此外，F(xiàn)CGR2A 與英夫利昔單抗的反應顯著相關，但僅限于抗 CCP 陽性的患者，并且證實了 FCGR2A 與依那西普之間缺乏關聯(lián)。 貝克等人 通過薈萃分析進行系統(tǒng)評價，以評估抗 TNF PGx 的狀態(tài)。 他們考慮了 47 項研究，評估了候選基因和 GWA 研究中的 19 種多態(tài)性，以及薈萃分析中的其他 6 種遺傳變異。 總共發(fā)現(xiàn) 25 個單核苷酸多態(tài)性與抗 TNF 治療的臨床反應相關。 此類遺傳變異位于涉及 T 細胞功能、活化 B 細胞核因子 kappa 輕鏈增強子 (NFκB) 和 TNF 信號通路的基因中，包括 CTCN5、TEC、PTPRC、FCGR2A、NFKBIB、IRAK3 和 FCGR2A。

FCGR2A 在其他 bDMARD（例如托珠單抗和利妥昔單抗）治療的背景下也被認為是藥物基因。 莫拉萊斯等人 研究人員研究了編碼表面受體 FCGR2A 和 FCGR3A 的基因的多態(tài)性在影響 142 名既往接受過 csDMARD 治療的 RA 患者對托珠單抗和利妥昔單抗反應中的作用。 這些遺傳變異改變了 FCR 與 bDMARDS 恒定區(qū) (Fc) 的親和力。 攜帶較低親和力基因型（即 FCGR3A rs396991-TT）的患者可能會降低托珠單抗的血漿清除率，因此對該藥物表現(xiàn)出較高的反應。 相反，對利妥昔單抗的賊佳反應出現(xiàn)在攜帶 FCGR3A rs396991-G 等位基因的患者中，該等位基因與 FCR 對 Fc 區(qū)的高親和力相關，可能是通過增加細胞免疫反應來實現(xiàn)的。 此外，根據(jù)之前的文獻數(shù)據(jù)，除了 FCGR3A rs396991 多態(tài)性之外，本研究中測試的兩種 bDMARD 的反應還取決于較高的基線 DAS28、較少的既往生物藥物治療次數(shù)以及血清抗 CCP 和 RF 值的存在。

如何更好地通過基因檢測等個性化治療類風濕關節(jié)炎

RA 是一種非常復雜的疾病，其特征是遺傳因素和環(huán)境因素之間存在多種相互作用。

近年來，人們提出了幾種生物標志物來實現(xiàn)個性化治療。 不幸的是，靈丹妙藥并不存在，因為一些患者的特征（例如性別、藥物藥代動力學、既往藥物治療、合并癥和多重用藥）是緊密相連的。 例如，RF、ACPA 和 ADA 自身抗體也可以在指導治療選擇方面發(fā)揮作用。 盡管目前的指南不建議對其進行常規(guī)監(jiān)測，但不斷積累的證據(jù)證實了其預測潛力。

藥物遺傳學測試可能有助于識別治療失敗高風險的患者，并選擇預計成功概率賊高的治療方法。 然而，DMARD 藥物遺傳學尚未在日常臨床實踐中實施，因為沒有單一多態(tài)性達到令人滿意的證據(jù)水平。 迄今為止探索的基因變異雖然有希望成為預測因素，但并不能有效解釋對該疾病的易感性，也不能有效解釋患者是否以及如何對特定治療產(chǎn)生反應。 同樣，個人對治療的敏感性取決于許多因素。 因此，單個基因的影響通常非常有限。 這使得有必要同時評估各種多態(tài)性和單倍型的存在，并且更一般地，考慮到圍繞先天背景起作用的所有可測量變量來制定補充策略。

在這種情況下，需要整合人口統(tǒng)計、臨床、生化和遺傳數(shù)據(jù)的模型來增強單獨考慮的特定因素的預測能力。

這種預測模型將允許根據(jù)多學科患者管理，對目前用于 RA 和其他慢性疾病患者的藥物和非藥物治療采取個性化方法。