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【佳學(xué)基因檢測】小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)靶向藥物治療基因檢測

【佳學(xué)基因】小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)靶向藥物治療基因檢測。 小淋巴細胞淋巴瘤的靶向藥物選擇 臨床前研究表明,伊布替尼是先進類BTK抑制劑,可阻斷BCR信號,并有效抑制惡性B細胞增殖、遷

佳學(xué)基因檢測】小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)靶向藥物治療基因檢測


小淋巴細胞淋巴瘤的靶向藥物選擇

臨床前研究表明,伊布替尼是先進類BTK抑制劑,可阻斷BCR信號,并有效抑制惡性B細胞增殖、遷移和存活。隨后的臨床研究表明,在一系列B細胞惡性腫瘤中具有高活性。然而,與伊布替尼相關(guān)的不良事件導(dǎo)致了更具選擇性的BTK抑制劑的設(shè)計和開發(fā),包括阿卡拉布替尼和扎努布替尼,其中一些被認為是由其他含半胱氨酸激酶的靶外抑制引起的。這些第二代BTK抑制劑具有與伊布替尼相似的BTK抑制多效性效應(yīng)。然而,與伊布替尼相比,阿卡拉布替尼和扎努布替尼對TEC、EGFR和Src家族激酶的抑制作用賊小。其他高選擇性、不可逆共價BTK抑制劑的例子包括替拉布替尼和奧瑞拉布替尼。目前批準的共價BTK抑制劑的代謝主要涉及CYP3A酶,并且BTK抑制劑和CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑之間存在潛在的具有臨床意義的藥物相互作用。此外,胃酸還原劑已被證明可以減少阿卡拉布魯替尼的暴露,應(yīng)避免與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合服用。

目前在B細胞惡性腫瘤臨床開發(fā)中的非共價可逆BTK抑制劑包括吡妥布汀和奈他布汀。吡妥布魯替尼具有藥代動力學(xué)特性,旨在實現(xiàn)高BTK抑制,而不考慮BTK周轉(zhuǎn)。與第二代共價BTK抑制劑類似,吡妥布魯替尼具有高度選擇性,降低了產(chǎn)生脫靶效應(yīng)的可能性。奈姆他布替尼是按照不同的方法研發(fā)的。nemtabrutinib的開發(fā)不是以高選擇性為目標,而是基于這樣一種假設(shè),即通過將其他激酶(包括Src家族激酶和與ERK信號相關(guān)的激酶)與BTK一起靶向,可以通過更全面的抑制來實現(xiàn)更穩(wěn)健的反應(yīng)。

已批準的BTK抑制劑和后期臨床開發(fā)的BTK抑制劑的描述和藥理特性

藥物作用基因解碼 共價,不可逆 共價,不可逆 共價,不可逆 共價,不可逆 共價,不可逆 非共價結(jié)合,可逆 非共價結(jié)合,可逆
BTK結(jié)合位點 Cys-481 Cys-481 Cys-481 Cys-481 Cys-481 ATP-binding sitea ATP-binding sitea
選擇性 Moderate High High High High High Moderate
IC50              
 BTK 0.5 nM 3.0–5.1 nM 0.3 nM 6.8 nM 1.6 nM 3.15 nM 0.85 nM
 BMX 0.8 nM 46 nM   6 nM     5.2 nM
 EGFR 5.3 nM > 1000 nM 21 nM > 1000 nM      
 HER2 9.4 nM > 1000 nM 661 nM > 1000 nM      
 HER4   16 nM   770 nM      
 ITK 4.9 nM > 1000 nM 50 nM > 1000 nM     >10,000 nM
 JAK3 32 nM > 1000 nM > 1000 nM > 1000 nM      
 TEC 10 nM 126 nM 44 nM 77 nM     5.8 nM
Absolute bioavailability < 10% 25% 45–50%b 89%b ~20–80% 70–74%b  
Half-life 4–13 h 1–2 h 2–4 h 4–7 h 1.5–4 h ~20 h 20–30 h
Target occupancy in PBMCs > 90% 97–99% > 95% > 90% > 99% >96%  
Metabolism Predominantly via CYP3A Predominantly via CYP3A Predominantly via CYP3A Predominantly via CYP3A Predominantly via CYP3A    
Excretion Faeces, 80%; urine, < 10% Faeces, 84%; urine, 12% Faeces, 87%; urine, 8% Faeces, 52%; urine, 42% Faeces, 49%; urine, 34%    
Parameter Ibrutinib Acalabrutinib Zanubrutinib Tirabrutinib Orelabrutinib Pirtobrutinib Nemtabrutinib

BMX bone marrow kinase on chromosome X, BTK Bruton tyrosine kinase, EGFR epidermal growth factor receptor, HER2 human EGFR 2, HER4 human EGFR 4, ITK interleukin-2-inducible T-cell kinase, JAK3 Janus kinase 3, TEC transient erythroblastopenia of childhood kinase, PBMCs peripheral blood mononuclear cells

aWithout requiring binding at Cys-481

bBased on animal data


非共價結(jié)合,可逆

非共價結(jié)合,可逆

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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