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【佳學(xué)基因檢測】家族遺傳乳腺癌臨床診療專家共識——行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

【佳學(xué)基因】家族遺傳乳腺癌臨床診療專家共識 中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會 共識專家組 名譽(yù)組長 季加孚(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院) 組長 解云濤(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院) 副組長 吳鳴(

佳學(xué)基因檢測】家族遺傳乳腺癌臨床診療專家共識

 

 

 前 言


 

  新近研究表明中國每年新發(fā)腫瘤患者約 457萬例,其中家族遺傳性腫瘤約 5%~10%。家族遺傳性腫瘤具有發(fā)病早、多原發(fā)病灶、家族聚集等特點(diǎn),其發(fā)病機(jī)制、臨床表型、診療策略及家系管理不同于散發(fā)性腫瘤。目前國內(nèi)尚缺乏關(guān)于家族遺傳性腫瘤臨床診療的共識及指南?;诖耍袊拱﹨f(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會組織國內(nèi)臨床一線專家共同制定了《中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識》,主要涵蓋家族遺傳性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌七個部分,連載刊出。專業(yè)委員會前期也推出了 “中國家族遺傳性腫瘤基因突變數(shù)據(jù)庫( CFCSG-database,http://cfcsg-database.org.cn/)”。該數(shù)據(jù)庫主要儲存和分析中國家族遺傳性腫瘤相關(guān)易感基因胚系突變數(shù)據(jù),尤其是中國人群特有或新發(fā)現(xiàn)的突變。本共識及相關(guān)數(shù)據(jù)庫將為中國家族遺傳性腫瘤遺傳咨詢、風(fēng)險評估、預(yù)防干預(yù)及臨床治療提供參考。

 乳腺癌發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤的第 1位,據(jù)賊新的研究報道,中國乳腺癌年發(fā)病人數(shù)為 42萬例 [1],業(yè)已證實(shí)其中約 10%的乳腺癌患者由已知的乳腺癌易感基因致病性胚系突變所致,稱為遺傳性乳腺癌。遺傳性乳腺癌常呈現(xiàn)家族聚集發(fā)生,即家系一級至三級親屬中常有多個(如 2例或 2例以上)原發(fā)性乳腺癌和(或)卵巢癌患者,因此稱之為家族遺傳性乳腺癌。盡管不是所有的遺傳性乳腺癌均有乳腺癌家族史,但乳腺癌家族史對遺傳性乳腺癌的風(fēng)險評估、預(yù)防干預(yù)以及臨床處理起著重要的作用。

 家族遺傳性乳腺癌具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制及臨床病理學(xué)特征,與散發(fā)性乳腺癌相比,家族遺傳性乳腺癌常有家族多個成員發(fā)病、發(fā)病年齡早、對側(cè)(或雙側(cè))乳腺癌發(fā)病率高等臨床特點(diǎn),個人或家族成員罹患其他相關(guān)腫瘤風(fēng)險也可能升高。因此家族遺傳性乳腺癌的預(yù)防干預(yù)、早診和治療策略不同于散發(fā)性乳腺癌。

 迄今業(yè)已證實(shí),約 10多個易感基因的致病性胚系突變與乳腺癌遺傳易感相關(guān) [2]。結(jié)合國外研究及中國的人群數(shù)據(jù),目前認(rèn)為 BRCA1、BRCA2、TP53和 PALB2是高度外顯率的乳腺癌易感基因,攜帶上述基因的突變,增加至少 5倍以上的乳腺癌風(fēng)險;且攜帶上述基因致病性突變的患者和健康個體,臨床上可以采用治療和干預(yù)措施。而其他的一些中度外顯率的乳腺癌易感基因,如 CHEK2、ATM等,約增加 2~4倍乳腺癌發(fā)病風(fēng)險,目前尚無足夠證據(jù)表明攜帶上述中度外顯率的乳腺癌易感基因突變對臨床治療決策產(chǎn)生影響。因此,本共識將重點(diǎn)討論高外顯率的乳腺癌易感基因 BRCA1、BRCA2、TP53和 PALB2,尤其是高突變頻率的 BRCA1和 BRCA2基因。

 

1        BRCA1/2突變的家族遺傳性乳腺癌
 

1.1  乳腺癌中 BRCA1/2突變頻率及臨床病理學(xué)特征
 

國內(nèi)多個研究小組的數(shù)據(jù)表明, BRCA1/2在不加選擇的中國乳腺癌大樣本中的突變頻率約 5%~6%[3-5]。在一項(xiàng)連續(xù)不加選擇的 8 085例中國乳腺癌大樣本中, BRCA1/2致病性胚系突變率為 5.3%;其中在家族性乳腺癌患者中為 18%,在三陰性乳腺癌中為 11%,在早發(fā)性乳腺癌(年齡 ≤40歲且無家族史)中為 6%。中國乳腺癌 BRCA1/2整體突變頻率與歐美人群相似,但突變譜存在較大差異。歐美人群中 BRCA1突變頻率高于 BRCA2;而中國乳腺癌患者中, BRCA2突變頻率高于 BRCA1,是 BRCA1的 1.8倍左右。此外中國人群中約 30%~40%的 BRCA1/2突變位點(diǎn)未在歐美人群中發(fā)現(xiàn),可能是中國人群特異的位點(diǎn)。

 

BRCA1突變?nèi)橄侔┲屑s 60%表現(xiàn)為三陰性乳腺癌,遠(yuǎn)高于散發(fā)性乳腺癌中 15%~20%的比例。 BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊咂毡槌尸F(xiàn)發(fā)病年齡更早的特點(diǎn),平均發(fā)病年齡較散發(fā)性乳腺癌患者早 5~8年。其中 BRCA1/2突變的乳腺癌約 30%表現(xiàn)為早發(fā)性乳腺癌(發(fā)病年齡 ≤40歲)。而無 BRCA1/2突變的乳腺癌,僅 17%左右為早發(fā)性乳腺癌。

 

1.2  BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑膶?cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險
 

9 401例連續(xù)中國人群樣本研究顯示,攜帶 BRCA1和 BRCA2突變的乳腺患者的 10年對側(cè)乳腺癌累積風(fēng)險分別為 15.5%和 17.5%,是非突變攜帶者的 4~5倍[6]。家族史可顯著增加對側(cè)乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險,中國的數(shù)據(jù)表明,有乳腺癌家族史的 BRCA1/2突變?nèi)橄倩颊叩?10年對側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險約 27%。

 

1.3 攜帶 BRCA1/2突變健康女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險

 

歐美的一項(xiàng)前瞻性研究表明,攜帶 BRCA1和 BRCA2突變的歐美健康女性年齡 80歲累積乳腺癌發(fā)病風(fēng)險分別為 72%和 69%,且家系中有 2例及以上乳腺癌患者的健康攜帶者其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險是無家族史攜帶者的 2倍左右 [7]。來自中國的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),攜帶 BRCA1和 BRCA2突變的中國健康女性年齡 70歲累積乳腺癌發(fā)病風(fēng)險分別為 37.9%和 36.5%,是普通中國健康女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險( 3.6%)的 10倍左右[8]。

 

1.4 BRCA1/2基因檢測

 

1.4.1 BRCA1/2適檢人群

 

1) 有乳腺癌病史的個體且具備下列任意條件:

①發(fā)病年齡 ≤50歲*(*中國人群數(shù)據(jù)提示 [3],該年齡段的乳腺癌患者 BRCA1/2基因突變頻率>5%)。

②三陰性乳腺癌。

男性乳腺癌。

④發(fā)病年齡 >50歲,且家系中另有 ≥1例乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

⑤高反復(fù)風(fēng)險的 HER-2陰性的可手術(shù)的原發(fā)性乳腺癌患者 *,無論是否有乳腺癌或其他腫瘤家族史(*相關(guān)定義參考 OlympiA臨床試驗(yàn))。

⑥     HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

2) 不考慮是否有乳腺癌病史的個體且具備下列任意條件:

①家系中直系親屬攜帶已知的 BRCA1/2基因致病性或可能致病性突變。

②家系中有男性乳腺癌患者。

③健康個體若家系中具備以下條件可進(jìn)行基因檢測 *:家系中有 ≥2例乳腺癌;或 ≥2種包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的腫瘤類型且其中至少有 1例乳腺癌( *但仍建議家系中已患癌的個體優(yōu)先進(jìn)行檢測,尤其是發(fā)病年齡早、多原發(fā)腫瘤的個體;只有患者不可及,才考慮檢測家系中健康個體)。
 

1.4.2 BRCA1/2基因檢測方法
 

盡管長期以來 San­ger測序結(jié)合多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)( multiplex lig­ation-dependent probe amplification,MLPA)是檢測 BRCA1/2基因突變的金標(biāo)準(zhǔn)。近十年來,隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展和成熟,二代測序技術(shù)因其便捷高效,逐漸取代了 Sanger測序,成為目前檢測 BRCA1/2基因突變的常規(guī)方法。 BRCA1/2基因突變常規(guī)采用 BRCA1/2的 panel或包含 BRCA1/2在內(nèi)的乳腺癌易感基因( 10~20個基因)的 panel檢測。 BRCA1/2基因大片段重排在中國家族遺傳性乳腺癌中突變頻率為 2.4%,在三陰性乳腺癌中為 1.1%[9]。常規(guī)的 panel測序檢測有可能漏檢大片段重排的突變。

專家組意見:建議 BRCA1/2基因突變采用 BRCA1/2或包含 BRCA1/2基因 panel的二代測序方法檢測。 Sanger測序可用于二代測序的補(bǔ)充,如二代測序結(jié)果的驗(yàn)證或家系中已知突變的定點(diǎn)檢測。在二代測序結(jié)果陰性但仍高度懷疑存在乳腺癌遺傳易感突變的情況下增加進(jìn)行 MLPA檢測 BRCA1/2大片段重排突變。

 

1.5 BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊叩闹委煵呗?

 

1.5.1 BRCA1/2突變?nèi)橄侔┦中g(shù)治療

 

1)BRCA1/2突變?nèi)橄侔┍H橹委煟簩τ?BRCA1/2是否能進(jìn)行保留乳房治療有兩個核心問題:① BRCA1/2突變的乳腺癌患者如進(jìn)行保乳手術(shù)是否增加局部反復(fù)風(fēng)險;② BRCA1/2突變?nèi)橄侔┍H橄鄬θ惺欠裼绊懟颊哳A(yù)后。

一項(xiàng)多中心回顧性隊列研究表明, BRCA1/2突變患者接受保乳治療相比較于非突變患者接受保乳治療,增加約 2倍的局部反復(fù)風(fēng)險( HR=1.99)[10]。國內(nèi)的一項(xiàng)單中心回顧性研究納入了 1 947例乳腺癌保乳患者,其中 BRCA1/2突變的乳腺癌患者 103例,中位隨訪 6.7年。盡管同側(cè)局部反復(fù)在突變患者和非突變患者上無顯著性差異( 3.9% vs. 2.0%,P=0.16),但 BRCA1/2突變患者的同側(cè)新發(fā)原發(fā)癌的概率顯著高于非突變患者 [11]?,F(xiàn)有的回顧性研究提示,攜帶 BRCA1/2突變患者的保乳相對非突變患者增加約 2倍的局部反復(fù)風(fēng)險,尤其是同側(cè)新發(fā)原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險。

 

BRCA1/2突變的患者接受保乳手術(shù)和全切手術(shù)的生存比較。來自于荷蘭的研究納入了 6 081例樣本, BRCA1/2突變 261例,中位隨訪 14.8年。多因素分析顯示,與全切手術(shù)相比, BRCA1/2突變患者保乳手術(shù)和全切手術(shù)的生存無顯著性差異 [12]。一項(xiàng)來自國內(nèi)的單中心乳腺癌大樣本( 8 396例)探索 BRCA1/2保乳手術(shù)和全切手術(shù)生存的回顧性隊列研究,納入 BRCA1/2突變患者 491例( BRCA1 187例, BRCA2 304例),中位隨訪 7.5年,多因素生存分析顯示, BRCA1/2突變患者進(jìn)行保乳手術(shù)與進(jìn)行全切手術(shù)的生存無顯著性差異[13]。

專家組意見:保留乳房手術(shù)可以作為 BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊叩倪x項(xiàng)。若 BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊卟∽冞m合保乳手術(shù),且患者有保乳意愿,在告知同側(cè)乳腺癌反復(fù) /新發(fā)原發(fā)癌風(fēng)險和對側(cè)乳腺癌風(fēng)險的前提下,可以慎重選擇保乳手術(shù)。

2)BRCA1/2突變?nèi)橄侔?cè)乳腺預(yù)防性切除手術(shù):國內(nèi)的數(shù)據(jù)表明,攜帶 BRCA1/2突變的乳腺癌有較高的對側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險,尤其是有乳腺癌家族史的患者,其 10年對側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險接近 30%[6]。研究表明,對側(cè)預(yù)防切除能顯著降低對側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險( ≥90%)。盡管 BRCA1/2突變患者的對側(cè)乳腺預(yù)防性切除是否能提高乳腺癌患者的總體生存率尚存在爭論,但現(xiàn)有的回顧性研究表明,臨床分期較早、病變預(yù)后較好且年輕的患者,更能從對側(cè)乳腺預(yù)防性切除中獲益[14]。

專家組意見: BRCA1/2突變的乳腺癌患者手術(shù)時需充分告知其對側(cè)乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險,尤其是有乳腺癌家族史的患者。對于乳腺癌預(yù)后較好且預(yù)期壽命至少 10年以上的患者,若患者選擇患側(cè)進(jìn)行全切手術(shù),更應(yīng)與其討論對側(cè)乳腺預(yù)防性切除和(或)Ⅰ期雙側(cè)重建。
 

1.5.2 新輔助化療和解救治療
 

臨床前實(shí)驗(yàn)提示, BRCA突變的乳腺癌細(xì)胞系對導(dǎo)致 DNA損傷的蒽環(huán)類藥物和引起 DNA交聯(lián)的鉑類藥物敏感,而對紫杉類不敏感。在新輔助化療研究方面,一項(xiàng)國內(nèi)研究顯示 BRCA1突變的三陰性乳腺癌相比較于無突變患者對含蒽環(huán)類的新輔助化療更敏感 [15]。來自于德國的 GeparSixto Ⅱ期新輔助化療研究顯示,在三陰性乳腺癌亞組中( 291例),無 BRCA1/2突變患者治療時含卡鉑組的病理有效緩解率( pathologic complete response, pCR)為 67%,不含卡鉑組的 pCR率為 36%,加入卡鉑能顯著提高非突變患者的生存率; BRCA1/2突變患者含卡鉑組的 pCR率為 65%,不含卡鉑組的 pCR率為 50%,但含卡鉑組和不含卡鉑組生存無差異。國內(nèi)的一項(xiàng)納入 1 585例新輔助化療乳腺癌患者的回顧性隊列研究,患者接受蒽環(huán)序貫紫杉或蒽環(huán)序貫紫杉加卡鉑兩組隊列,在三陰性乳腺癌亞組中, BRCA1/2突變患者接受蒽環(huán)序貫紫杉加卡鉑治療,生存顯著優(yōu)于接受蒽環(huán)序貫紫杉治療的患者 [16]。針對 BRCA1/2突變的晚期三陰性乳腺癌的解救治療,Ⅲ期臨床 TNT試驗(yàn)表明,卡鉑相比多西他賽能夠顯著提高客觀見效率及無進(jìn)展生存期,而在無突變組兩者無顯著性差異。

 

專家組意見:針對 BRCA1/2突變的三陰性乳腺癌患者是否在新輔助化療方案中加入卡鉑尚存在爭議,綜合現(xiàn)有的研究,卡鉑可以作為一個選項(xiàng)或鼓勵納入臨床試驗(yàn)。針對 BRCA1/2突變的晚期三陰性乳腺癌患者,建議使用卡鉑。

 

1.5.3 BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑陌邢蛑委?1)早期乳腺癌的靶向治療: PARP(poly ADP-ribose polymerase)抑制劑是治療攜帶 BRCA致病性突變腫瘤的有效靶向藥物,其作用是通過合成致死效應(yīng),特異的導(dǎo)致有 BRCA1/2突變的腫瘤細(xì)胞死亡 [17]。2021年公布的 Ol­ympiA臨床研究證實(shí)了 PARP抑制劑在早期乳腺癌輔助治療中的作用 [18]。該研究中位隨訪 2.5年的中期分析結(jié)果顯示, 1 836例 BRCA1/2胚系突變的 HER-2陰性高風(fēng)險早期乳腺癌患者(其中 82%是三陰性乳腺癌),在完成局部治療和(新)輔助化療后,口服 1年奧拉帕利與安慰劑相比,無浸潤病變生存和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變生存均得到顯著改善,其中主要研究終點(diǎn) 3年無浸潤病變生存提高了 8.8%(85.9% vs. 77.1%,P<0.001)。

專家組意見:建議針對 HER-2陰性的原發(fā)性乳腺癌患者進(jìn)行 BRCA1/2胚系突變檢測,尤其是三陰性乳腺癌或 HER-2陰性 &激素受體陽性的高風(fēng)險乳腺癌。若上述攜帶 BRCA1/2基因胚系突變的患者在完成新輔助化療后仍有殘留病灶,或完成輔助化療后,建議術(shù)后給予 1年的奧拉帕利靶向治療。

2)反復(fù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的靶向治療:多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了 PARP抑制劑在 BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效。 2017年 ASCO公布的 OlympiAD研究納入 302例 BRCA1/2胚系突變的 HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,結(jié)果顯示單藥奧拉帕利組與標(biāo)準(zhǔn)單藥化療組相比,中位無進(jìn)展生存期顯著延長 2.8個月(P<0.001),且客觀見效率高于化療組 2倍。另一項(xiàng)開放、隨機(jī)、全球Ⅲ期研究 EMBRACA同樣證實(shí)了另一種 PARP抑制劑 talazoparib在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的作用。基于上述兩項(xiàng)研究結(jié)果,相關(guān)國際指南均建議用奧拉帕利和 talazoparib治療 BRCA1/2胚系突變的 HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

專家組意見:基于上述兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果,建議對所有 HER-2陰性反復(fù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行 BRCA1/2胚系突變檢測,對于 BRCA1/2胚系突變患者,建議選擇 PARP抑制劑治療。

 

1.6 攜帶 BRCA1/2突變的健康人群的風(fēng)險管理

 

1.6.1 攜帶 BRCA1/2突變的健康女性的乳腺癌風(fēng)險管理

 

1) 嚴(yán)密監(jiān)測和早診:攜帶 BRCA1/2突變的健康女性從 18歲開始乳房自檢; 25歲開始每半年或 1年進(jìn)行 1次乳腺臨床檢查; 25~30歲期間每年 1次乳腺 MRI篩查(優(yōu)先)或者乳腺 X線攝影篩查; 30~75歲期間每年 1次乳腺 X線攝影和 MRI篩查。相比于歐美女性,中國女性(尤其是年輕女性)乳腺致密度較高,有研究提示乳腺 X線攝影對致密乳腺篩查靈敏度降低 [19]。研究提示乳腺超聲在中國女性乳腺癌的早診方面起著非常重要的作用,聯(lián)合乳腺 X線攝影能提高篩查靈敏度[20],因此乳腺超聲可作為中國 BRCA1/2突變女性健康攜帶者乳腺癌篩查的有效補(bǔ)充。

專家組意見:推薦中國攜帶 BRCA1/2突變的健康女性從 25歲開始每年 1次乳腺 MRI檢查聯(lián)合每半年 1次乳腺超聲檢查,從 30歲開始在此基礎(chǔ)上增加每年 1次乳腺 X線攝影的檢查。若不具備 MRI條件,建議從 25歲開始每年 1次乳腺 X線攝影聯(lián)合每半年 1次乳腺超聲檢查。

 

2) BRCA1/2突變的健康女性的藥物預(yù)防:關(guān)于藥物預(yù)防,目前僅有小樣本回顧性研究表明他莫昔芬能降低 BRCA2突變健康攜帶者 62%的乳腺癌風(fēng)險( 288例, 11例BRCA2),對 BRCA1突變健康攜帶者是否有預(yù)防作用尚不明確[21]。

專家組意見:基于目前的證據(jù),他莫昔芬尚不足以作為 BRCA1/2突變健康攜帶者的常規(guī)預(yù)防用藥,但可以納入臨床研究。

 

3) BRCA1/2突變的健康女性的預(yù)防性切除手術(shù):多項(xiàng)前瞻性研究表明預(yù)防性雙乳切除術(shù)(bilateral risk-reducing mastectomy,BRRM)可以降低 BRCA1/2突變健康攜帶者 90%以上的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險,但 BRRM是否能為健康攜帶者帶來生存獲益目前尚有爭議 [22]。保留乳頭 -乳暈皮下腺體切除術(shù)( nipple-sparing mastectomy,NSM)聯(lián)合乳房重建能很大程度上保留乳房外形和女性特征,且回顧性研究表明 BRCA1/2突變攜帶者 NSM術(shù)后殘留乳頭導(dǎo)管組織發(fā)生乳腺癌的概率非常低 [23]。國內(nèi)已開展了 BRCA1/2突變健康女性的雙側(cè)乳腺預(yù)防性切除及Ⅰ期重建的臨床實(shí)踐 [24],對 3例有明確乳腺癌家族史,年齡 34~36歲的 BRCA1/2突變的健康女性進(jìn)行了預(yù)防性 NSM手術(shù)和Ⅰ期假體重建術(shù),中位隨訪時間 18個月后無乳腺癌發(fā)生,且心理狀態(tài)良好。

專家組意見:針對 BRCA1/2突變健康攜帶者開展預(yù)防性雙乳切除,建議患者優(yōu)先選擇雙乳切除及Ⅰ期乳房重建術(shù)。相關(guān)手術(shù)需要慎重對待,嚴(yán)格選擇患者。結(jié)合中國的國情和文化,應(yīng)綜合考慮下列因素: 1)患者有強(qiáng)烈的預(yù)防切除的愿望,且獲得家庭成員的支持; 2)患者必須是攜帶 BRCA1/2致病性突變,突變經(jīng)過兩個獨(dú)立檢測機(jī)構(gòu)驗(yàn)證; 3)患者有明確的乳腺癌家族史; 4)應(yīng)與患者及家庭成員進(jìn)行多輪討論,充分告知手術(shù)的獲益、潛在的局限性和風(fēng)險,給予患者充分的考慮時間; 5)選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時機(jī),結(jié)合家族中賊早發(fā)生乳腺癌患者的年齡,盡量選擇 30歲以后; 6)若患者選擇Ⅰ期重建,可以采用保留乳頭 -乳暈皮下腺體切除術(shù)及Ⅰ期重建。

 

1.6.2 BRCA1/2突變攜帶者的卵巢癌風(fēng)險管理
 

BRCA1/2突變攜帶者有較高的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險,其中中國香港人群數(shù)據(jù)顯示 BRCA1突變攜帶者 70歲累積卵巢癌發(fā)病風(fēng)險為 21.5%,BRCA2的風(fēng)險為 7.3%,BRCA1的風(fēng)險較 BRCA2高[25]。

降低卵巢癌風(fēng)險賊有效的方法是預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)( risk-reducing salpingo-oophorectomy,RRSO)。基于國際指南和國內(nèi)數(shù)據(jù),對于愿意接受預(yù)防性手術(shù)的人群,推薦攜帶 BRCA1突變的健康女性在 40歲進(jìn)行 RRSO手術(shù)。 BRCA2突變攜帶者卵巢癌發(fā)病年齡顯著晚于 BRCA1攜帶者,因此攜帶 BRCA2突變的健康女性進(jìn)行 RRSO手術(shù)的年齡可推遲至 45歲。對于不愿意采用手術(shù)方式干預(yù)的人群,可以采用每半年進(jìn)行 1次經(jīng)陰道超聲( transvaginal ultrasound,TVUS)聯(lián)合血清 CA-125進(jìn)行監(jiān)測。

 

1.6.3 攜帶 BRCA1/2突變男性乳腺癌風(fēng)險管理

 

歐美 BRCA1和 BRCA2突變男性攜帶者乳腺癌 70歲累積發(fā)病風(fēng)險分別為 1.2%和 6.8%~7.1%,遠(yuǎn)高于一般男性的乳腺癌風(fēng)險( 0.1%)[26]。但相比于女性攜帶者,男性攜帶者發(fā)生乳腺癌的先進(jìn)風(fēng)險值較低,并且容易通過體檢及時檢出。因此對男性攜帶者而言,乳腺癌早篩方式主要是乳腺自查和臨床體檢。 2021年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)( NCCN)指南推薦男性攜帶者從 35歲開始每月 1次乳腺自查,每年進(jìn)行 1次乳腺臨床檢查。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會( ESMO)遺傳性乳腺癌篩查指南推薦男性攜帶者從 30歲開始每年 1次乳腺臨床檢查。

 

1.7 BRCA1/2突變攜帶者的優(yōu)生優(yōu)育
 

對于 BRCA1/2胚系突變的健康育齡期攜帶者(無論男性、女性),若有優(yōu)生優(yōu)育的意愿,不愿將致病性突變遺傳給下一代,可借助胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)技術(shù),生產(chǎn)無 BRCA突變的下一代。 PGD技術(shù)是將攜帶者夫婦體外受精后篩選的無 BRCA1/2致病性突變的胚胎植入子宮。 2021年美國 NCCN指南及 2016年 ESMO遺傳性乳腺癌篩查指南均建議 BRCA1/2突變健康攜帶者在生育前考慮 PGD。

專家組意見:在遺傳咨詢中,針對健康的 BRCA1/2突變攜帶者,若其有愿望生產(chǎn)無 BRCA 1/2致病性突變的下一代,應(yīng)充分告知 PGD相關(guān)知識及相關(guān)的獲益及風(fēng)險,讓其決策是否采取上述措施。
 

2      TP53基因突變?nèi)橄侔?/span>


TP53致病性胚系突變可導(dǎo)致罕見的 Li-Fraum­eni綜合征( Li-Fraumeni syndrome,LFS)。 LFS的臨床特征是各種早發(fā)性腫瘤,包括軟組織肉瘤、骨肉瘤、早發(fā)性乳腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌和腦瘤等。國內(nèi)單中心不加選擇大樣本的數(shù)據(jù)( 10 053例)顯示 TP53在所有乳腺癌中的突變率約 0.5%,但是在早發(fā)性乳腺癌(首診年齡 ≤30歲)中的突變率可達(dá) 3.8%[27]。上述突變患者中僅有少數(shù)屬于 LFS,絕大多無 LFS。攜帶 TP53突變的乳腺癌相比較無突變患者,具有發(fā)病早、雙側(cè)乳腺癌比例高、預(yù)后更差的特點(diǎn)。

TP53突變攜帶者乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險高,且 TP53突變的乳腺癌發(fā)病年齡非常早( ≤30歲),應(yīng)該更早開始篩查。建議女性 TP53攜帶者從 18歲開始每月 1次乳腺自查;從 20歲開始每年 1次乳腺 MRI檢查和每半年 1次乳腺超聲; 30歲開始每年 1次乳腺 MRI、乳腺 X線攝影和每半年 1次乳腺超聲檢查。若家族中賊早的乳腺癌患者發(fā)病年齡 <20歲,則攜帶者應(yīng)酌情提前開始臨床體檢及影像學(xué)檢查。有明確乳腺癌家族史且預(yù)期壽命較長的女性健康攜帶者可考慮預(yù)防性雙乳切除術(shù)。

專家組意見:建議對發(fā)病年齡 ≤30歲的乳腺癌患者或來自 LFS家系的女性需要進(jìn)行 TP53基因檢測。不推薦攜帶 TP53突變的乳腺癌患者進(jìn)行保乳手術(shù),對于預(yù)期壽命比較長的女性,可考慮對側(cè)預(yù)防性切除和Ⅰ期重建。 TP53健康攜帶者可以考慮進(jìn)行雙側(cè)乳腺預(yù)防性切除和Ⅰ期重建。對于不愿意手術(shù)干預(yù)的健康攜帶者,從 20歲開始乳腺癌的早診篩查。
 

3      PALB2基因突變?nèi)橄侔?/span>


研究表明 PALB2基因是乳腺癌高外顯率的易感基因。 PALB2基因胚系突變攜帶者的乳腺癌終生發(fā)病風(fēng)險為 35%[28]。來自國內(nèi)兩個中心的獨(dú)立大樣本研究表明,中國健康人群中 PALB2致病性胚系突變頻率為 0.19%[29-30]。中國 PALB2胚系突變女性攜帶者乳腺癌發(fā)病風(fēng)險為一般女性的 5倍[30],其他腫瘤的風(fēng)險鮮見報道。

健康 PALB2突變攜帶者的乳腺癌早診篩查可以從 30歲開始每年 1次乳腺 X線攝影和每半年 1次乳腺超聲檢測,可考慮增加乳腺 MRI檢測。

專家組意見:建議早發(fā)性、三陰性乳腺癌和有乳腺癌家族史的乳腺癌患者進(jìn)行 PALB2基因檢測。目前的證據(jù)提示保乳術(shù)不是 PALB2突變?nèi)橄侔┗颊叩慕勺C。針對 PALB2的健康攜帶者,建議進(jìn)行早診篩查。
 

 

專家共識委員會


 

名譽(yù)組長

季加孚  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組組長

解云濤  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組副組長

吳 鳴  北京協(xié)和醫(yī)院

丁培榮  中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

賈淑芹  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

家族遺傳性乳腺癌執(zhí)筆專家

解云濤  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組成員(按姓名拼音排序)

步召德  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

蔡得勝  北京大學(xué)先進(jìn)醫(yī)院

蔡紅兵  武漢大學(xué)中南醫(yī)院

曹文明  浙江省腫瘤醫(yī)院

陳益定  浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

程 勇  重慶醫(yī)科大學(xué)先進(jìn)附屬醫(yī)院

丁培榮  中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

高 陽  武漢大學(xué)中南醫(yī)院

高雨農(nóng)  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

龔 侃  北京大學(xué)先進(jìn)醫(yī)院

關(guān)海霞  廣東省人民醫(yī)院

郭永軍  河南省腫瘤醫(yī)院

胡 震  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

季加孚  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

賈淑芹  北京市腫瘤防治研究所

賈永寧  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

姜 武  中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

解云濤  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

鞠海星  浙江省腫瘤醫(yī)院

康 山  河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

冷家驊  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

李 雷  北京協(xié)和醫(yī)院

李 寧  中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

李 藝  北京大學(xué)人民醫(yī)院

李文亮  昆明醫(yī)科大學(xué)先進(jìn)附屬醫(yī)院

李文濤  河南省人民醫(yī)院

李子禹  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

劉方奇  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

劉雅萍  北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院

婁 閣  哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

陸勁松  上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

羅定遠(yuǎn)  中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

呂 青  四川大學(xué)華西醫(yī)院

馬 飛  中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

輦偉奇  重慶市腫瘤醫(yī)院

歐陽能太 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

齊曉偉  陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

曲芃芃  天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

蘇麗婭  內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

孫 輝  吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院

孫圣榮  武漢大學(xué)人民醫(yī)院

陶厚權(quán)  浙江省人民醫(yī)院

田小飛  陜西省腫瘤醫(yī)院

王 冬  重慶市腫瘤醫(yī)院

王 靜  湖南省腫瘤醫(yī)院

王 珂  天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王 權(quán)  吉林大學(xué)白求恩先進(jìn)醫(yī)院

王 昕  中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

王朝陽  內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

王丹波  遼寧省腫瘤醫(yī)院

王晰程  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王曉彬  遼寧省腫瘤醫(yī)院

韋 煜  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

魏 璽  天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

吳 鳴  北京協(xié)和醫(yī)院

吳 畏  中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

武愛文  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

謝 菲  北京大學(xué)人民醫(yī)院

邢加迪  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

邢曉芳  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

徐 棟  浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

徐 燁  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

徐 曄  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

楊 升  福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

楊雪松  北京大學(xué)第三醫(yī)院

姚 璐  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

葉定偉  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

尹如鐵  四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

于津浦  天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

袁 瑛  浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

張 彬  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張 春  北京大學(xué)國際醫(yī)院

張 娟  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張 凱  中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

張 晟  天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張 毅  陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

張海梁  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

張京偉  武漢大學(xué)中南醫(yī)院

張連海  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張學(xué)斌  北京協(xié)和醫(yī)院

張元珍  武漢大學(xué)中南醫(yī)院

趙 任  上海瑞金醫(yī)院

趙敬柱  天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

趙衛(wèi)東  安徽省腫瘤醫(yī)院

鄭 虹  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

鄭 鴻  四川大學(xué)華西醫(yī)院

鄭向前  天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

周靖程  北京大學(xué)先進(jìn)醫(yī)院

周曉燕  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

朱 耀  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

秘書組

組長 徐 曄 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

秘書 孫 潔 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院   

馮 懿 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院
 

 

參考文獻(xiàn)


 

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(2021-10-15收稿)(編輯:邢穎 校對:張艷輝)

 

 

 

致謝審稿專家

 

《中國腫瘤臨床》秉承“引導(dǎo)創(chuàng)新、關(guān)注前沿、突出臨床、講求實(shí)用”的辦刊宗旨,以為讀者提供高質(zhì)量的學(xué)術(shù)內(nèi)容為己任,邀請腫瘤學(xué)學(xué)科帶頭人及出色學(xué)者作為審稿專家對每篇稿件進(jìn)行把關(guān)與指導(dǎo)。在此,《中國腫瘤臨床》編輯部全體人員對承擔(dān) 2021年第 48卷第 23期文章審稿工作的專家致以誠摯感謝,其公平、客觀、正確、詳實(shí)的審稿意見使文章質(zhì)量得到了有效提高。專家名單列示如下(按姓氏筆畫順序):

王東旭 主任醫(yī)師  中國人民解放軍第九八三醫(yī)院  
付 強(qiáng) 副主任醫(yī)師 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院  
李小毅 教授     中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院  
余科達(dá) 主任醫(yī)師  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院  
岳東升 副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院  
賈 凱 副教授   山西醫(yī)科大學(xué)先進(jìn)醫(yī)院  
徐 農(nóng) 主任醫(yī)師  浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬先進(jìn)醫(yī)院  
徐國良 教授    中山大學(xué)腫瘤防治中心  
盛立軍 主任醫(yī)師  山東先進(jìn)醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院

 

 

 

 

 

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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