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【佳學基因檢測】做Burn-McKeown綜合癥基因解碼、基因檢測方便嗎?

【佳學基因檢測】做Burn-McKeown綜合癥基因解碼、基因檢測方便嗎?遺傳病、罕見病基因檢測導讀: Burn-McKeown綜合癥是英文Burn-McKeown syndrome的中文翻譯,簡稱為BMKS。該病是一種基因病、遺傳病。

佳學基因檢測】做Burn-McKeown綜合癥基因解碼、基因檢測方便嗎?



遺傳病、罕見病基因檢測導讀:


Burn-McKeown綜合癥是英文Burn-McKeown syndrome的中文翻譯,簡稱為BMKS。該病是一種基因病、遺傳病。Burn-McKeown綜合征(BMKS)是一種發(fā)育障礙,其特征包括鼻咽閉鎖和特定的顱面特征。BMKS由前信使RNA剪接因子TXNL4A的雙等位基因變異引起。大多數(shù)患者在與34個堿基對(bp)缺失(類型1 Δ34)相互作用的轉錄啟動子區(qū)域具有一個功能喪失變異體。在致病基因鑒定基因解碼過程中,佳學基因鑒定了兩個BMKS患者。一個個體具有TXNL4A c.93_94delCC,p.His32Argfs * 21變異體,同時與類型1 Δ34啟動子缺失結合。另一個患者具有內含子TXNL4A剪接位點變異體(c.258-3C>G)和類型1 Δ34啟動子缺失?;驒z測科學依據(jù)積累通過微基因剪接試驗顯示,c.258-3C>G變異體和先前報道的c.258-2A>G變異體導致TXNL4A的賊后外顯子跳躍。此外,人類基因檢測數(shù)據(jù)庫構建到在受到類型1和類型2 Δ34影響的TXNL4A啟動子的56個堿基對中鑒定出潛在的轉錄因子結合位點,并使用雙熒光素酶報告基因試驗在該啟動子區(qū)域中鑒定出一個22個堿基對的重復模體,對TXNL4A的表達至關重要。佳學基因認為,在這個啟動子區(qū)域中影響關鍵轉錄因子結合核苷酸的其他變異體可能與BMKS的發(fā)病機制相關?;蚪獯a的數(shù)據(jù)強調了在疑似致病編碼變異體在臨床表現(xiàn)與常染色體隱性遺傳疾病一致的個體中分析非編碼序列的必要性。佳學基因通過基因解碼找到了導致這一疾病發(fā)生的基因??梢酝ㄟ^基因檢測阻止Burn-McKeown綜合癥在后代或者二胎中的出現(xiàn)。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》,該病屬于骨骼、五官相關疾病,并影響到個體的智力發(fā)育,有可能參與癌癥腫瘤的發(fā)生。
 

什么樣的人應當做Burn-McKeown綜合癥基因解碼、基因檢測


根據(jù)《無影畫像基因檢測實例說明》,Burn-McKeown綜合征(BMKS,MIM 608572)是一種常染色體隱性遺傳的發(fā)育性顱面畸形疾病,佳學基因檢測數(shù)據(jù)庫中收錄了20多個病例。盡管在臨床上與其他顱面畸形疾?。òㄌ乩飶?科林斯綜合征)有重疊的表現(xiàn),但BMKS的隱性遺傳方式和特征組合與其他顱面畸形疾病有所區(qū)別?;颊弑憩F(xiàn)為鼻咽閉鎖/狹窄、眼裂短小、下眼瞼缺損、鼻梁突出、唇裂和/或腭裂以及耳廓突出。至今已收集的所有患者病例都出現(xiàn)了鼻咽閉鎖/狹窄。還在一些患者中觀察到傳導性和感音神經(jīng)性聽力損失、先天性心臟缺陷、腹股溝疝和身材矮小等額外的顱外表型。有一例BMKS患者伴有智力障礙和發(fā)育遲緩。 出于查找病因阻斷遺傳、優(yōu)化生育的基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)TXNL4A的雙等位基因變異是BMKS的致病原因。大多數(shù)患者在TXNL4A啟動子的一個等位基因上攜帶了一個34個堿基對(bp)的缺失(chr18:g.77748581_77,748614del [GRCh37,hg19],稱為類型1 Δ34),而在另一個等位基因上具有功能喪失的變異體。功能喪失的變異體包括微缺失、剪接位點、無義和移碼變異。另外,一些患者對于TXNL4A啟動子中的另一個34個堿基對的刪除(chr18:g.77748604_77,748 637 [GRCh37,hg19],稱為類型2 Δ34)是純合子。基因解碼分析揭示,降低的TXNL4A表達引起了BMKS,有效喪失功能可能在胚胎期致命。這也成為反復流產(chǎn)、生育低下的一個檢測基因。

【佳學基因檢測】做Burn-McKeown綜合癥基因解碼、基因檢測?


佳學基因Burn-McKeown syndrome基因解碼、基因檢測大數(shù)據(jù)分析



 

Burn-McKeown syndrome致病鑒定基因解碼


TXNL4A/DIM1是剪接體U5小核糖核蛋白粒子(snRNP)的組成成分,負責所有前體mRNA(pre-mRNA)的剪接。人體五官及智力低下的致病基因分析表明,TXNL4A表達降低會減少三核糖核蛋白粒子的組裝,從而破壞對顱面發(fā)育所需的特定一部分pre-mRNA的剪接。與顱面發(fā)育相關的pre-mRNA的錯誤剪接將導致BMKS患者的組織特異性和受限表型。

診斷BMKS的一個困難是從全外顯子或者是全基因測序數(shù)據(jù)中識別出TXNL4A啟動子的34個堿基對的刪除。整外顯子組學測序(WES)可能無法識別啟動子刪除,而針對全基因組測序(WGS)的生物信息學流程通常不包括覆蓋啟動子和深部內含子區(qū)域的非編碼序列。而采用致病基因鑒定基因解碼技術,佳學基因發(fā)現(xiàn)了兩個未報道的BMKS患者,并發(fā)現(xiàn)了新的TXNL4A基因型。通過查基因、阻斷疾病遺傳的深度基因分析技術展示了一個患者中新的TXNL4A c.258-3C>G剪接受體變異體以及先前報道的影響相鄰核苷酸的c.258-2A>G變異體導致TXNL4A賊后一個外顯子的剪接跳躍。此外,基因檢測病案集在TXNL4A類型1和類型2 Δ34啟動子刪除中鑒定了潛在的轉錄因子結合位點,并使用雙熒光素酶報告基因試驗鑒定出一個22個堿基對的重復模體,對于TXNL4A啟動子活性至關重要。這些發(fā)現(xiàn)擴展了導致BMKS的TXNL4A變異的遺傳譜系,并解釋了為什么TXNL4A Δ34啟動子刪除會影響TXNL4A的表達。

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確認來自進行全基因組測序的BMKS患者的TXNL4A雙等位基因變異。(A)i.家系1患者的異質性類型1 34個堿基對刪除,ii.家系1患者的TXNL4A c.93_94delCC異質性變異體。紅線表示2個堿基的刪除位置,雙重測序示蹤表示異質性移碼。 (B)i.家系2患者的異質性類型1 34個堿基對刪除,ii.家系2患者的TXNL4A c.258-3C>G異質性變異體。紅色框表示單核苷酸變異,雙峰表示變異異質性。

利用致病基因鑒定基因檢測項目,采用WGS數(shù)據(jù)尋找未被診斷的BMKS患者。使用標準變異過濾流程中可用的序列變異數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)了兩名表型與BMKS一致的個體中TXNL4A的單等位功能喪失變異體。序列變異過濾僅鑒定到了TXNL4A的單等位編碼變異體,這意味著對BMKS的潛在診斷尚未進行。然后,佳學基因使用WGS數(shù)據(jù)的手動生物信息學分析來篩查受影響個體中的TXNL4A啟動子刪除。兩名患者均被發(fā)現(xiàn)具有異質性的類型1 Δ34啟動子刪除,并通過Sanger測序予以確認。

Burn-McKeown syndrome基因解碼如何幫助婚戀和二胎生育


五官異常及智力低下基因檢測的一下病例來自北京海淀,中國北京的一個核心城區(qū)?;颊叩耐ㄟ^親緣關系鑒定基因檢測,沒有血緣關系?;颊呤歉改傅莫毶优?,成年時在遺傳診所出現(xiàn),表現(xiàn)為混合傳導性感音神經(jīng)性聽力損失和頜關節(jié)強直。她曾接受雙側鼻咽閉鎖的治療,并表現(xiàn)出畸形的顱面特征,包括下眼瞼缺損、顴骨扁平、高腭和下頜小、右側小耳和突出的耳朵(圖2B,附表S1)。測序結果顯示,存在雜合性的chr18:77748298TGG>T(GRCh37)、TXNL4A c.93_94delCC(NM_006701)、p.His32Argfs*21(NP_006692)變異體,并伴有雜合性的類型1 Δ34啟動子缺失(附表S1)。這種移碼變異在gnomAD等國際數(shù)據(jù)庫中都沒有記錄。并且先前未與BMKS相關聯(lián)。采用基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測得出的結果是未發(fā)現(xiàn)致病基因突變。父母的基因分型顯示,類型1 Δ34啟動子由母親遺傳,而c.93_94delCC由父親遺傳。母親沒有記錄到與帝釋天病相關的疾病表征。父親因食管癌去世,享年44歲。他可能患有鼻咽閉鎖,因為在11-12歲時,因為他的鼻腔沒有有效發(fā)育而做了一次手術,開通了他的一側鼻腔。他可能還有顴骨扁平的表型。根據(jù)所報道的表型,父親可能在臨床上有輕微受影響。對父親的整個TXNL4A編碼和啟動子序列進行Sanger測序,并未發(fā)現(xiàn)能解釋他的顱面特征的其他變異體。由于父親已故,因此未被納入到致病基因鑒定基因解碼的全部測序分析中,因為無法進行WGS。食管癌與他的TXNL4A基因型相關的可能性很小,因為在其他TNXL4A變異體攜帶者中尚未發(fā)現(xiàn)這種關聯(lián)。雖然一些核心剪接體組分的體細胞突變與癌癥有關,但迄今為止尚未有關于腫瘤中TXNL4A突變的報告。

第二個病例來自河南,患者父母通過佳學基因親緣關系鑒定技術證明不存在親緣關系?;颊呤沁@一對夫妻的獨生子,疾病表型特征包括鼻咽閉鎖、傳導性聽力損失、上唇裂以及下斜的眼裂、顴骨扁平和發(fā)育異常的耳朵等骨面特征。左耳為閉鎖性外耳道(小耳)。測序結果顯示,存在雜合性的chr18:77733859G>C(GRCh37)、TXNL4A c.258-3C>G(NM_006701)剪接受體變異體和雜合性的類型1 Δ34啟動子缺失。該剪接受體變異體在基因檢測數(shù)據(jù)庫中沒有記錄,因此曾進行過多次基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測,檢測結果為未發(fā)現(xiàn)致病基因。然而,通過致病基因鑒定基因解碼在相鄰核苷酸中發(fā)現(xiàn)了一個變異體,TXNL4A c.258-2A>G(NM_006701),在一個BMKS患者中已經(jīng)被報道。通過體外預測變異致病性,兩個剪接位點變異體都會通過破壞剪接受體位點來引起疾病。基因解碼進行了c.258-2A>G和c.258-3C>G變異體的微基因剪接試驗;兩者均導致TXNL4A賊后一個外顯子的有效跳躍。在與類型1 Δ34相互作用的情況下,已經(jīng)報道了另一例BMKS患者中TXNL4A外顯子3的缺失。c.258-3C>G剪接受體變異體由母親遺傳,而類型1 Δ34由父親遺傳。

 

Burn-McKeown綜合癥的數(shù)據(jù)庫代碼


根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》,Burn-McKeown綜合癥的數(shù)據(jù)庫代碼如下:

Disease Ontology DOID:0080695
OMIM® 608572
MESH via Orphanet C537411
ICD10 via Orphanet  Q87.8
UMLS via Orphanet C1837822
Orphanet ORPHA1200
MedGen C1837822
UMLS C1835913 C1837822

 

做Burn-McKeown綜合癥基因解碼、基因檢測方便嗎?


非常方便,撥打4001601189,即可得到清晰明確的指引。訪問jiaxuejiyin.com也可以立即得到如何做的方式和方法。

(責任編輯:佳學基因)
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