【基因檢測基因解碼案例】囊性纖維化綜合癥——佳學基因
病情描述：
2018年4月，患兒男，10歲，主因'咳嗽、咳痰5年'于2018年4月收住入院?；純?年前開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為黃色黏痰，間伴發(fā)熱，給予廣譜抗生素治療癥狀緩解，但短期內(nèi)再次反復。3年前外院考慮結核感染，口服異煙肼、利福平及吡嗪酰胺治療2年，病情仍反復，并逐漸出現(xiàn)活動后氣促，外院鼻竇CT提示雙側(cè)上頜竇、篩竇炎癥。胸部CT示雙肺廣泛混合型支氣管擴張，肺氣腫及肺動脈高壓?；純鹤云鸩∫詠?，食納可，易腹瀉，大便常見油脂樣物附著，尤以進食油膩食物后明顯。既往1歲時有鉛中毒及腸道手術病史，自幼汗多，汗?jié)n明顯，生長發(fā)育落后于同齡兒，智力發(fā)育正常。父母體健，有1兄，體健。
常規(guī)臨床檢查發(fā)現(xiàn)病情
體格檢查：體溫36.5 ℃，心率100次/min，呼吸27次/min，血壓96/64 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，體重18 kg。身材矮小，營養(yǎng)不良，意識清楚。無皮疹，頸部觸及數(shù)個黃豆大小可活動淋巴結，質(zhì)中。咽(－)，雙肺呼吸音粗，可聞及少許粗濕啰音。心(－)。腹平坦，腹壁靜脈曲張顯露，右下腹可見兩個手術瘢痕，無壓痛、反跳痛。肝肋下4 cm，質(zhì)中，邊銳，無觸痛，脾肋下1 cm，質(zhì)軟，邊銳，無觸痛。腸鳴音正常，雙側(cè)睪丸未有效降入陰囊。脊柱四肢活動自如，無畸形，可見杵狀指(趾)，下肢無浮腫。四肢肌力、肌張力無異常，克、布氏征陰性，雙側(cè)巴氏征(－)。
進一步檢查：血常規(guī)、C反應蛋白及ESR正常；大便常規(guī)見脂肪顆粒；肝功能不同程度升高：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶71.8 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶118.0 U/L，總膽汁酸205.5 μmol/L，堿性磷酸酶394 U/L，r－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶169 U/L，其余未見異常；血脂降低：膽固醇2.3 mmol/L，高密度脂蛋白0.44 mmol/L，低密度脂蛋白1.21 mmol/L；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE未見異常，類風濕因子(－)，T/B細胞亞群未見異常，抗核抗體、抗雙鏈DNA、抗Sm抗體均陰性、血糖、微量元素及凝血功能未見異常，乙型及丙性肝炎抗體(－)，梅毒及HIV檢測(－)；多次痰及肺泡灌洗液培養(yǎng)為銅綠假單胞菌，余病原學檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，心臟彩超正常，腹部B超示肝臟彌漫性纖維化。進一步腹部增強CT提示懷疑肝間質(zhì)纖維化，肝硬化、脾大、門脈高壓、側(cè)支形成；門靜脈肝內(nèi)分支變細；胰腺顯示欠佳。住院期間多次行支氣管鏡檢見鼻咽部大量黃白色膿性分泌物，鼻竇口可吸出大量黃白色黏性分泌物，氣管、左右主支氣管及各葉段支氣管管腔內(nèi)均可見大量黃白色膿性分泌物。完善囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因檢測，發(fā)現(xiàn)患兒CFTR基因c.648G存在純合突變(圖12)，并檢測患兒父母CFTR基因，均為c.648G>A的雜合子(圖13)?？紤]患兒診斷為囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)。
基因檢測未查出病因
在某基因檢測公司囊性纖維化全套基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)基因變化。經(jīng)醫(yī)生推薦選擇佳學基因致病基因鑒定基因解碼。
基因解碼找致病基因
佳學基因取患兒3ml抗凝靜脈血，采用致病基因鑒定基因解碼技術發(fā)現(xiàn)患兒CFTR基因c.648G存在純合突變，并檢測患兒父母CFTR基因，均為c.648G>A的雜合子。該突變在千人數(shù)據(jù)庫、dbSNP數(shù)據(jù)庫、ESP6500基因數(shù)據(jù)庫均未記載。
二胎健康寶貝基因解碼
患兒所含有的兩個突變基因，一個來自母親，一個來自父親。因此，患兒父母繼續(xù)采用自然受孕生育二胎，可能再次孕育病孩。需采用健康寶貝基因解碼生育二胎。
為什么基因檢測未查出病因？
導致該患者罹患疾病的基因突變位點不存在于任何國際、國內(nèi)數(shù)據(jù)庫中，包括千人數(shù)據(jù)庫、dbSNP數(shù)據(jù)庫、ESP6500基因數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫均不包含此位點。根據(jù)國際數(shù)據(jù)庫設計的基因檢測和采用數(shù)據(jù)庫比對方法所進行的基因解讀分析無法找到并明確患者的致病基因。需要采用致病基因鑒定基因解碼的方法解讀獨特基因序列的病理影響才能找到致病基因。
囊性纖維化延伸介紹
囊性纖維化是常染色體隱形遺傳病，發(fā)病率達1/2 000，致病基因攜帶率達1/22。國內(nèi)報道的囊性纖維化病例多數(shù)具有典型的呼吸道癥狀，本例病例除具有典型呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)外，同時消化系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)也比較明顯。本病多因CFTR基因突變引起，CFTR基因編碼的蛋白在氯化物和水分子跨上皮細胞轉(zhuǎn)運過程中具有重要作用。CFTR功能異常時，氯離子不能正常排出，繼而鈉離子和水分子的輸出受到影響，導致細胞外缺少水分，黏液堆積，在一些器官的腔道中形成栓塞。臨床以慢性肺部病變、胰腺外分泌功能不全和汗液電解質(zhì)增多為特征。由于CFTR蛋白通道廣泛存在于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)中，因此囊性纖維化是一種累及全身的系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，呼吸系統(tǒng)受累時，出現(xiàn)咳嗽咳痰及鼻竇炎等癥狀。呼吸功能受損是囊性纖維化患者最主要的致殘和致死原因。黏稠分泌物堵塞支氣管繼發(fā)感染，反復細菌感染及異常免疫應答導致肺功能破壞，進一步加重了感染，形成惡性循環(huán)。囊性纖維化肺部感染早期最常見的細菌是金黃色葡萄球菌，后期則以銅綠假單胞菌為主。銅綠假單胞菌能夠產(chǎn)生生物被膜，增加了其在囊性纖維化中的致病性。慢性假銅綠單胞菌定植和肺功能惡化之間有強烈的關聯(lián)性，尤其是幼年確診的患者中。在本例報道中患兒多次痰培養(yǎng)及肺泡灌洗液培養(yǎng)結果均為銅綠假單胞菌，即使在使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素破膜及強有力的抗生素治療后，培養(yǎng)仍為陽性。
基因解碼指導正確治療
先后給予頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南及環(huán)丙沙星抗感染，紅霉素抗炎及破生物膜，氨溴索稀釋痰液，補充維生素A、D、E、K，7%高滲鹽水霧化稀釋痰液及妥布霉素霧化治療等，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。出院后一直給予高滲鹽水及妥布霉素霧化治療，口服阿奇霉素抗炎，繼續(xù)補充脂溶性維生素，出院2個月后隨訪，患兒一般情況明顯好轉(zhuǎn)，幾乎無咳嗽咳痰，無發(fā)熱，無明顯咳嗽咳痰，體重略有增加，復查纖維支氣管鏡仍可見大量膿性分泌物。
致病基因鑒定可分析的疾病種類
佳學基因致病基因鑒定基因解碼可以分析發(fā)現(xiàn)三萬多種疾病發(fā)生的基因原因。聯(lián)系電話4001601189。佳學基因官網(wǎng)：http://floridacomunitycollege.com。以下為佳學基因檢測分析的疾病種類的少量舉例：
基因檢測
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