【佳學(xué)基因解碼】激素受體陽性乳腺癌患者的基因檢測與診斷治療方案

基因解碼導(dǎo)讀：在乳腺癌患者通過影像確診后，首先需要做的診斷就是需要明確腫瘤組織是否表達(dá)雌激素、孕激素受體以的人表皮生長因子2受體。腫瘤細(xì)胞受體上是否表達(dá)激素受體，從一個方面決定患者的治療和用藥方案。盡管，對于腫瘤患者，佳學(xué)基因推薦一個相對全面的腫瘤致病基因分析方案。明確腫瘤細(xì)胞類型，也可以選擇和使用更為經(jīng)濟(jì)適用的基因檢測，使得診斷和治療更為經(jīng)濟(jì)高效。
 

化療和內(nèi)分泌治療是雌激素受體和（或）孕激素受體陽性乳腺癌治療的主要手段。腫瘤 負(fù)荷因素、多基因標(biāo)記物檢測、腫瘤分子分型可用于指導(dǎo)乳腺癌患者是否需要化療。不同內(nèi)分泌治療策 略各有自身價值，不能相互取代。臨床實踐中應(yīng)對 ＬｕｍｉｎａｌＡ型和 ＬｕｍｉｎａｌＢ型兩種不同類型乳腺癌提供個體化治療。
 

所謂激素受體陽性是指雌激素受體（Estrogen Receptor,ER）和（或）孕激素受體（Progesterone Receptor)陽性，而ER陽性患者又可分為LuminalA、B兩個亞型。激素受體陽性患者都有接受輔助內(nèi)分泌治療的條件，可以從內(nèi)分泌治療中獲益。2007年St Gallen共識上有關(guān)內(nèi)分泌治療敏感的明確釋義是指ER和PR高表達(dá)、人表皮生長因子受體２（HER-2）低表達(dá)、尿激酶纖溶酶原激活劑(uPA)低表 達(dá)［１］ 。如今，乳腺癌患者最佳治療手段的選擇依然面臨很大的挑戰(zhàn)。

１　激素受體陽性乳腺癌化療時機(jī)的選擇

化療適應(yīng)證與內(nèi)分泌治療敏感反相關(guān)，即腫瘤對內(nèi)分泌治療越不敏感，越有化療的必要。對于激素受體陽性的低危乳腺癌患者是否需要化療一直存在爭議。而腫瘤負(fù)荷因素、多基因標(biāo)記物檢測、腫瘤分子分型等可用于指導(dǎo)乳腺癌患者是否需要化療。

1.1 腫瘤負(fù)荷因素

腫瘤的生物學(xué)特性、腫瘤大小及淋巴結(jié)狀況等對于指導(dǎo)激素受體陽性乳腺癌患者的化療很有幫助。 高腫瘤負(fù)荷因素包括腫瘤直徑大于5cm、廣泛的癌旁組織或血管浸潤、有４個以上陽性淋巴結(jié)［２］ 。 ATAC試驗清晰地顯示腫瘤負(fù)荷的重要作用，該試驗用于評估接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移反復(fù)風(fēng)險情況。結(jié)果顯示有３個及以下陽性淋巴結(jié)的激素受體陽性的低反復(fù)風(fēng)險的患者預(yù)后較好，而有４個及以上陽性淋巴結(jié)的激素受體陽性的低反復(fù)風(fēng)險的患者預(yù)后差，二組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見腫瘤負(fù)荷對于指導(dǎo)激素受體陽性乳腺癌患者的化療具有重要作用［３］ 。一個有關(guān)早期乳腺癌基因表達(dá)譜的大樣本Meta分析研究納入腫瘤負(fù)荷這一變量，認(rèn)為腫瘤大小與淋巴結(jié)分期是高效的預(yù)后因子［４-５］ 。

1.２　多基因標(biāo)記檢測

２００９年St.Gallen會議專家組推薦對于那些已經(jīng)考慮到腫瘤負(fù)荷因素，仍然不能決定是否化療的個體患者應(yīng)檢測多基因標(biāo)記［２］ 。多基因標(biāo)記預(yù)測價值來自于兩個很重要的臨床試驗：TAILORx試驗和 MINDACT試驗。TALORx試驗主要觀察化療對于具有中等反復(fù)風(fēng)險的腫瘤患者的作用，MINDACT試驗主要顯示 ７０-基因標(biāo)記檢測的安全性。研究發(fā)現(xiàn)那些具有擴(kuò)增特性的基因有很強(qiáng)的預(yù)后指導(dǎo)價值，這些預(yù)后標(biāo)志物大多限于ER陽性的低反復(fù)風(fēng)險的患者［６］ 。SWOG將ER陽性、淋巴結(jié)陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分為化療組和未化療組，觀察三苯氧胺聯(lián)合CAF（環(huán)磷酰胺、 阿霉素和 ５-氟尿嘧啶）方案化療后患者的獲益狀況，并對適合檢測腫瘤亞型的人群進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果顯示21-基因反復(fù)風(fēng)險評分是較有力的預(yù)后因子，單獨(dú)行三苯氧胺治療的患者10年無瘤生存率為６０％，提示這些ER陽性的低反復(fù)風(fēng)險患者沒有從化療中獲益［７］ 。

1.3　分子分型

不同分子亞型的乳腺癌患者化療獲益程度不同。 根據(jù)不同分子亞型和基因表達(dá)擴(kuò)增指數(shù)，HER-2(+)和三陰乳腺癌［ER(-)，PR(-)，HER-2(-)］屬于高擴(kuò)增腫瘤，具有高反復(fù)風(fēng)險評分。ＥＲ（＋）乳腺癌 基因分型包括Luminal A、B型，Luminal A型標(biāo)志物表達(dá)特點(diǎn)是ER(+)或PR(+)，HER-2（-），Ki-67 低表達(dá)。Luminal B型標(biāo)志物表達(dá)特點(diǎn)為：ER(+)和（或）PR(+)，HER-2（+），Ki-67高表達(dá)。Luminal A型擴(kuò)增基因簇低表達(dá)，對內(nèi)分泌激素治療敏感，對化療不敏感，化療獲益少，可不化療；Luinal B型擴(kuò)增基因簇高表達(dá)，化療可以獲益。這一分型在臨床實踐和科研中具有重要作用。目前已有用Ki-67與腫瘤分級用來區(qū)分兩種類型疾病，但仍需進(jìn)一步研究。 更好的標(biāo)志物如替代組織學(xué)分級的多基因標(biāo)記物基因組分級指數(shù)是未來研究的方向［８］ 。Loi等［９］發(fā)現(xiàn)基因組分級指數(shù)可清晰地區(qū)分Luminal A型（低基因組分級指數(shù)）和 B型（高基因組分級指數(shù)）腫瘤。

２　有效的內(nèi)分泌治療策略的選擇

目前有４種不同的治療策略：三苯氧胺與芳香化酶抑制劑（Aromatase Inhibitor，AI）比較策略；三苯氧胺轉(zhuǎn)換到AI策略（2-3年后）；三苯氧胺轉(zhuǎn)換到AI策略（５年后）；AI轉(zhuǎn)換到三苯氧胺策略。從ATAC和 BIG1-98試驗數(shù)據(jù)聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，AI治療組與三苯氧胺組比較有較低的乳腺癌相關(guān)事件發(fā)生，但死亡率無差別［１０］ 。另一個聯(lián)合分析來自藥物轉(zhuǎn)換試驗， 包括IES（組間伊西美坦研究）、奧地利乳腺結(jié)腸癌Ⅷ 研究組試驗、意大利三苯氧胺-阿那曲唑試驗。通過分析發(fā)現(xiàn)AI治療組乳腺癌相關(guān)事件發(fā)生率和死亡率明顯降低［１０］ 。BIG1-９８研究用創(chuàng)新、復(fù)雜的設(shè)計比較了三苯氧胺與來曲唑治療上的差異，其新穎之處在于服用三苯氧胺患者一旦Ⅰ期試驗出現(xiàn)結(jié)果即改服來曲唑［１１］ 。AI序貫其他藥物治療策略中，通過比較來曲唑與三苯氧胺序貫來曲唑分析發(fā)現(xiàn)來曲唑治療組有優(yōu)勢。但比較來曲唑與來曲唑序貫三苯氧胺未發(fā)現(xiàn)兩組有差別。通過觀察乳腺癌反復(fù)曲線可以發(fā)現(xiàn)在淋巴結(jié)陽性治療組，兩種不同內(nèi)分泌治療方案之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示對于具有高腫瘤負(fù)荷的患者應(yīng)用AI進(jìn)行內(nèi)分泌治療是安全的策略［１１］ 。但以上研究數(shù)據(jù)來自于相對小樣本，患者隨訪時限６年， 需繼續(xù)隨訪跟蹤。
TEAM試驗比較了伊西美坦與三苯氧胺序貫伊西美坦之間治療上的差異，研究未發(fā)現(xiàn)二組之間的差異。但研究基于患者的無瘤生存率，未考慮乳腺癌相關(guān)事件，其敏感性稍顯不足［１２］ 。最近開展的IES試驗要求患者開始服用三苯氧胺治療２～３年后隨機(jī)分組，繼續(xù)應(yīng)用三苯氧胺或換藥改服伊西美坦，在隨訪7.5年后發(fā)現(xiàn)換藥組更有優(yōu)勢。加拿大國家癌癥研究所臨床試驗組MA17試驗研究了絕經(jīng)前服用三苯 氧胺的治療亞組共889例年輕女性患者，結(jié)果顯示絕經(jīng)前換藥比絕經(jīng)后換藥獲益明顯［１３］ 。提示年輕乳腺癌女性可以從換藥策略中獲益。另外服用來曲唑２年后換藥為三苯氧胺的換藥方案隨訪６年未發(fā)現(xiàn)對患者有害。綜上所述，目前有效的內(nèi)分泌治療策略雖然對于淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者尚不清楚，但對于淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者開始應(yīng)用AI較安全。

３　內(nèi)分泌治療方案調(diào)整的可能性

目前有TransATAC、TEAM,和BIG1-98三項大型 試驗正在進(jìn)行乳腺癌生物標(biāo)志物的分析，研究內(nèi)分泌治療調(diào)整的可能性。這些研究納入風(fēng)險評分，借以在選擇AI或三苯氧胺時提供幫助。但其用于指導(dǎo)臨床工作還需要時間。Viale等［１４］ 通過分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)Ki-67表達(dá)增加時，三苯氧胺與來曲唑治療效果存在差異。
乳腺癌患者藥物基因組學(xué)有可能對于內(nèi)分泌治療方案調(diào)整有重要作用。內(nèi)分泌藥物領(lǐng)域有關(guān)藥物基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究數(shù)據(jù)首先來自于三苯氧胺。三苯氧胺通過細(xì)胞色素CYP2D6等一系列酶調(diào)節(jié)代謝，根據(jù)不同代謝時間將研究人群分為快代謝型、慢代謝型和中間代謝型［１５］ 。研究已經(jīng)證實不同CYP2D6等位基因與酶活性的關(guān)聯(lián)性。目前發(fā)現(xiàn)抑 制CYP2D6的藥物主要為抗抑郁劑［１６］ ，但尚不清楚其中哪些藥物對抑制三苯氧胺代謝敏感。2009年在美國臨床腫瘤學(xué)大會上提出了二項大型的有關(guān)CYPD2D6抑制劑的藥物研究，通過檢測乳腺癌住院患者發(fā)現(xiàn)CYP2D6抑制劑與不良后果之間存在關(guān)聯(lián)［１７］ 。但一項相關(guān)的歐洲研究沒有顯示出二者之間的關(guān)聯(lián)性［１８］ 。研究者一致認(rèn)為當(dāng)患者接受三苯氧胺治療時應(yīng)當(dāng)避免CYP2D6抑制劑的應(yīng)用，但對于CYP2D6的基因型價值意見尚不統(tǒng)一。

４　有關(guān)HER-2(+)乳腺癌新藥物的發(fā)明

目前正在用新方法研究檢測HER-2(+)乳腺癌患者對于內(nèi)分泌治療的反應(yīng)。Dowsett等［１９］檢測已行２周內(nèi)分泌治療的患者血清中Ki-67表達(dá)，結(jié)果顯示治療２周后Ki-67低表達(dá)與無反復(fù)生存時間顯著相 關(guān)。這一研究結(jié)果被英國一項前瞻性大型隨機(jī)試驗 （術(shù)前內(nèi)分泌治療個體化關(guān)懷研究）所證實。研究者們期待利用這一研究結(jié)果發(fā)明專門針對HER(+)患者的有效藥物。同時發(fā)現(xiàn)基因組分級指數(shù)較 Ｋｉ-６７能更正確有效地識別對 AI治療敏感的患者。另外研究發(fā)現(xiàn)生長因子受體信號變化如胰島素樣生長因子-1信號變化與治療反應(yīng)有關(guān)，但這一情況多見于Luminal B型患者。

５　結(jié)語

Luminal A型與 Luminal B型腫瘤是兩類不同的疾病，在研究中應(yīng)當(dāng)區(qū)分兩種不同分子亞型。在臨床實踐中對二類患者應(yīng)予不同治療。對于Luminal B型腫瘤應(yīng)該去探索針對生長因子受體信號的新藥物， 而對于Lumial A型腫瘤仍需要深入研究以全面了解其生物學(xué)特性。